L’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA) est associé à des taux élevés de morbidité et de mortalité. A l’heure actuelle, le seul traitement curatif de l’AAA est chirurgical, aucune approche pharmacologique n’ayant démontré une efficacité suffisante. Une meilleure compréhension des mécanismes aboutissant au développement de l’AAA permettrait d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Bien qu’utiles dans cette démarche, les modèles animaux expérimentaux actuels ne reproduisent pas parfaitement la physiopathologie humaine. Les objectifs de ce travail étaient de : 1/ Créer et caractériser un nouveau modèle murin d’AAA associant application topique d’élastase et neutralisation du TGFβ. 2/ Etudier le rôle de l’IL1β dans ce modèle. La neutralisation du TGFβ chez des souris C57Bl6j aggravait la dilatation anévrismale induite par l’application d’élastase et favorisait la rupture aortique. Ceci était associé à une dégradation accrue de la matrice-extra-cellulaire, une infiltration de cellules inflammatoires au sein de la paroi aortique, la formation d’un thrombus intra-luminal ainsi qu’une augmentation de la néo-angiogénèse. L’utilisation de la technique d’imagerie par synchrotron a permis de montrer une destruction de la paroi aortique en l’absence de formation de dissection aboutissant à une rupture aortique transmurale fatale. L’expression génique de différentes cytokines, dont l’IL1β était augmentée dans la paroi aortique. Afin d’étudier le rôle de l’IL1β, 2 modèles d’invalidation ont été utilisé : l’induction d’AAA chez des souris déficientes en IL1β et l’injection systémique d’anticorps anti-IL1β. Les souris IL1β-/- étaient protégées du développement anévrismal et de la rupture après application d’élastase et neutralisation du TGFβ. En revanche, la neutralisation de l’IL1β par injection d’anticorps à un temps plus tardif ne limitait pas la progression de l’AAA et aboutissait à la rupture anévrismale. Cette étude a permis de créer un nouveau modèle murin d’AAA dont les caractéristiques sont proches de la physiopathologie humaine. L’invalidation génétique de l’IL1β, et non la neutralisation systémique à un temps tardif, limitait la croissance et prévenait la rupture anévrismale suggérant le rôle de cette cytokine au cours des stades précoces du développement de l’AAA. / Abdominal aortic aneurysm (AAA) is associated with extremely high morbidity and mortality rates. The only curative treatment relies on surgery as no drug has proven yet its efficacy to cure the disease. A better understanding of pathophysiological mechanisms involved in AAA development would help to identify new therapeutic targets. Even though current experimental animal models are useful to address this question, none of them perfectly mimics human disease. The aim of this study was: 1/ Create and characterize a new murine model of AAA based on topic application of elastase associated with systemic TGFβ neutralization. 2/ Study the effect of IL-1β in this model. We report that TGFβ neutralization in C57Bl6j male mice increased aneurysmal aortic dilatation induced by elastase and favored aortic rupture. This was associated with major vascular remodeling including the degradation of extracellular matrix, the infiltration of inflammatory cells in the aortic wall, the formation of an intraluminal thrombus and the increase of neoangiogenesis. Synchrotron-based ultrahigh ex-vivo resolution imaging revealed a wall disruption with no medial dissection culminating in fatal transmural aortic wall rupture. The gene expression of several cytokine including IL-1β was increased in the aortic wall. The effect of IL-1β was investigated using IL-1β-/- mice or using systemic injection of monoclonal anti-IL-1β antibody. IL-1β-/- mice were protected against aortic dilatation and aortic rupture after application of elastase associated with TGFβ neutralization. However, the injection of anti-IL-1β antibody did not limit the aortic dilatation and neither prevented the aortic rupture. In this study, we created a new murine model of AAA which reproduces the main pathophysiological human features. The genetic invalidation of IL-1β, but not its blockade after disease initiation prevented AAA dilatation and rupture, suggesting the role of this cytokine in the early stages of AAA development.

Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertension artérielle et l’hypertrophie du ventricule gauche en constituent deux facteurs de risque souvent asymptomatiques. Dans ce contexte, la pression aortique s’impose comme un indicateur de la santé cardiovasculaire reflétant non seulement les propriétés biomécaniques des artères centrales mais aussi la post-charge ventriculaire. La mesure de ce paramètre hémodynamique est donc cruciale pour le diagnostic et la prise en charge thérapeutique. L’objectif de ce travail est d’estimer non-invasivement la pression aortique en couplant l’Imagerie par Résonance Magnétique Cardiovasculaire (IRM-CV) à la modélisation de l’écoulement sanguin. Nous avons ainsi opté pour un modèle biomécanique unidimensionnel (1D) réduit, prenant en compte l’interaction du sang avec la paroi élastique de l’aorte. Ce segment 1D est couplé en sortie à un modèle Windkessel, dit 0D, modélisant l’ensemble du réseau vasculaire en aval de l’aorte. Les paramètres locaux du modèle 1D ainsi que ses conditions aux limites (conditions d'entrée et paramètres du modèle 0D) sont déterminés à partir des données acquises non-invasivement par IRM-CV. Cela permettrait des prédictions 1D spécifiques à chaque sujet/patient. Nous avons évalué la validité du modèle sur des fantômes d’aorte saine et pathologique. Un banc expérimental compatible avec l’IRM a été mis en œuvre; il reproduit au mieux l’écoulement aortique in vivo. Des mesures de pression invasives ont été confrontées à celles prédites par le modèle 1D. Nous avons également évalué la sensibilité du modèle 1D aux paramètres d’entrée. / Cardiovascular (CV) diseases remain the most common cause of death worldwide. Hypertension and left ventricle hypertrophy are two major risk factors associated to such diseases. In this context, aortic blood pressure is considered as a biomarker of increased CV risk and, more generally, a CV health indicator. In fact, it encodes information about biomechanical properties of central elastic arteries and represents left ventricle afterload. Assessment of this hemodynamic parameter is thus crucial for CV disease diagnosis and for evaluating therapeutic benefits. The aim of this work is to non-invasively assess the aortic blood pressure by coupling CV Magnetic Resonance Imaging (CV-MRI) to blood flow modeling. We thus developed a reduced one-dimensional (1D) flow model taking into account the fluid-structure interaction. A Windkessel (or zero-dimensional (0D)) model describing the arterial tree downstream of the aorta was coupled to the 1D segment. Both 1D model parameters and boundary conditions (inlet condition and 0D model parameters) were non-invasively determined using CV-MRI data. This gives the opportunity of deriving subject- or patient-specific blood flow models. To validate our approach, we applied our model to both healthy and pathologic aorta phantoms. Each phantom was mounted in an experimental setup reproducing as well as possible in vivo aortic flow and compatible with the MRI environment. Invasive pressure recording was compared to predicted pressure waves. We also performed a sensitivity analysis of our reduced 1D model.

La bicuspidie valvulaire aortique (BAV) est l’anomalie congénitale cardiaque la plus fréquente. Les patients qui en sont atteints sont plus à risque de développer de multiples complications cardiovasculaires au cours de leur vie. Celles-ci peuvent toucher la valve aortique en elle-même, avec le développement de valvulopathies telles que la sténose aortique (SA), mais elles peuvent également toucher l’aorte, avec le développement d’une aortopathie, et/ou le ventricule gauche (VG), avec le développement d’une dysfonction ventriculaire. La SA est la complication cardiovasculaire la plus fréquemment retrouvée chez les patients avec BAV. Elle se caractérise par un épaississement et un remodelage fibro-calcique des feuillets valvulaires qui conduisent à un rétrécissement progressif de l’ouverture de la valve. Comparativement aux patients avec une valve aortique de morphologie normale (valve aortique tricuspide [TAV]), la SA se développe plus précocement chez les patients avec une BAV (10 à 20 ans plus tôt). Ainsi, les patients avec une BAV peuvent développer des complications cardiovasculaires qui se situent sur un large spectre. Certains patients peuvent développer de manière isolée une maladie valvulaire sténosante tandis que d’autres peuvent développer de manière concomitante une aortopathie et/ou une dysfonction ventriculaire gauche. Cependant, une fois ces dysfonctions initiées et établies, les données et les évidences concernant leur progression restent encore peu nombreuses chez les patients avec une BAV. On assume généralement que ces patients se comportent de la même manière que les patients avec une valve aortique de morphologie normale (TAV) pour un même type d’atteinte, mais ceci n’est peut-être pas vrai. Étant donné qu’il y a encore relativement peu d’études et de données faisant la distinction et comparant de manière systématique la progression des maladies valvulaires, ventriculaires et/ou aortiques entre les patients avec BAV et ceux avec TAV, il est légitime de se demander si les recommandations actuelles sans distinction pour la morphologie de la valve aortique sont valides et suffisantes. En outre, il est aussi légitime de se demander si ces recommandations qui sont principalement établies à partir de données obtenues majoritairement chez des patients avec une TAV peuvent être généralisées aux patients avec une BAV. En effet, à quelques exceptions près, il n’existe actuellement pas de recommandations propres aux patients avec une BAV. Ces derniers suivent généralement les mêmes recommandations que la population générale avec TAV. Les recommandations de prise en charge thérapeutique ne sont donc pas spécifiques, ne sont peut-être pas adaptées et ne tiennent pas compte du fardeau cardiovasculaire global des patients avec une BAV. Or, il est possible que les patients avec une BAV ou un certain sous-groupe de ces patients puissent présenter des atteintes différentes, qui se développent différemment et/ou qui progressent différemment par rapport aux patients avec une TAV. iii L’objectif général de mon projet de doctorat est donc d’étudier la présentation et la progression des différentes atteintes cardiovasculaires pouvant affecter les patients avec une BAV, en particulier la sténose aortique, et d’obtenir des déterminants de progression plus adaptés et spécifiques aux patients atteints de BAV. / Bicuspid aortic valve (BAV) is the most frequent congenital heart disease. Patients with BAV are at higher risk of developing multiple cardiovascular complications during their life. These dysfunctions can affect the aortic valve itself, with the development of valvular heart diseases such as aortic stenosis (AS), but they can also affect the aorta, with the development of an aortopathy, and/or the left ventricle (LV), with the development of ventricular dysfunction. AS is the most frequent cardiovascular complication associated with BAV. It is characterized by a thickening and a fibrocalcific remodeling of the valvular leaflets which lead to a progressive narrowing of the valvular opening. Compared to patients with a morphologically normal aortic valve, i.e. a tricuspid aortic valve (TAV), AS develops earlier in patients with BAV (10 to 20 years earlier). Thus, patients with BAV can develop cardiovascular dysfunctions that are on a large spectrum. Some patients can develop an isolated AS while others can develop concomitant aortopathy and/or LV dysfunction. However, once dysfunctions are initiated and established, data and evidence on their progression are few in patients with BAV. We generally assume that these patients behave in the same way as patients with TAV for the same type of dysfunction, but that may not be true. Given that there are quite few studies and data distinguishing and comparing systematically progression of valvular, ventricular and/or aortic diseases progression between patients with BAV and those with TAV, it is legitimate to wonder if current recommendations that do not distinguish for aortic valve morphology are valid and enough. Moreover, it is also legitimate to wonder if these recommendations that are mainly established from data obtained from patients with TAV can be generalized to patients with BAV. Indeed, with very few exceptions, there is currently no specific recommendations to patients with BAV. The latter generally follows the same recommendations than the general population with TAV. The therapeutic management recommendations are thus non-specific, maybe not adapted and do not take into account the global cardiovascular burden of patients with BAV. Yet, it is possible that patients with BAV or a subgroup of these patients can present with different dysfunctions, that develop or progress differently compared to patients with TAV. The general objective of my PhD project is thus to study the presentation and progression of different cardiovascular dysfunctions that can affect patients with BAV, especially AS, and obtain determinants of progression that are more adapted and specific to patients with BAV.

À ce jour, la sténose aortique (SA) est classée en troisième position des maladies cardiovasculaires touchant les populations des pays développés. Cette maladie insidieuse progresse pendant plusieurs années avant de devenir symptomatique et entraîner une surcharge importante de travail pour le myocarde. Le remplacement valvulaire aortique (RVA) est la seule issue thérapeutique lorsque la SA entraîne des perturbations hémodynamiques. La communauté scientifique commence à peine à comprendre tous les mécanismes impliqués dans le développement de cette maladie. Elle a longtemps été perçue comme un état de dégradation passif et progressif de la valve aortique. Cependant, il a été prouvé, qu'au contraire, la SA fait intervenir des processus actifs qui sont souvent comparés à ceux retrouvés dans l'athérosclérose. D'ailleurs, ceux-ci sont influencés par plusieurs facteurs de risques tels l'âge, le sexe, le diabète, le tabagisme, l'obésité et l'hypertension. Silencieuse, l'hypertension est énormément répandue à travers le monde et rend d'autant plus important son diagnostic dans le but de prévenir des complications associées à cette maladie, dont la SA. Une nouvelle catégorie de pression artérielle a été introduite pour la première fois en 2003 dans le rapport du 7th Joint National Commitee on High Blood Pressure. La préhypertension, fortement retrouvée chez les obèses, augmente non seulement la probabilité de devenir hypertendu, mais également le risque cardiovasculaire. De surcroît, l'épidémie d'obésité qui sévit de par le monde, est elle aussi impliquée dans le développement accéléré de la SA. L'objectif des travaux rapportés dans le présent ouvrage était d'évaluer l'effet d'une synergie entre la SA et l'état préhypertendu (préHT) sur le stress oxydatif, la variation de certains marqueurs inflammatoires ainsi que le comportement du système rénine-angiotensine (SRA), connu comme étant un régulateur de la pression artérielle. Il a été démontré dans cette étude que chez les patients préHT, le tour de taille, le niveau plasmatique des LDL-oxydés (LDL-ox) et les globules blancs sont significativement plus élevés que dans la population normotendue (NT) de SA. Les LDL-ox et l'adiponectine sont des marqueurs indépendants de la pression artérielle dans la population étudiée. À leur tour, les LDL-ox sont corrélés avec le marqueur inflammatoire interleukine-6 (IL-6). En ce qui a trait au SRA, l'angiotensine II (Ang II) est associée au TNF-a et à 1T1-6, démontrant ainsi une relation entre le stress oxydatif, l'inflammation et le SRA. En somme, ces travaux suggèrent qu'une augmentation du stress oxydatif et un état d'activation du SRA chez les patients préHT peut contribuer à l'augmentation de l'inflammation dans la SA.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et le récepteur B₁. (RBO des kinines jouent des rôles essentiels dans la régulation de la pression artérielle et l'inflammation. Bien que les mécanismes par lesquels ils exercent leurs effets soient bien connus, leurs modes de régulation et d'expression au niveau cellulaire restent encore mal compris. La première partie de notre étude visait particulièrement à élucider l'ensemble des voies de signalisation responsables de la modulation de l'ECA. Dans la seconde partie, nous avons tenté de caractériser le RB₁ en identifiant les facteurs et les mécanismes intracellulaires essentiels à son expression. Les cellules vasculaires endothéliales et musculaires lisses, ainsi que des essais de contractilité d'aortes de lapin isolées étaient exploités pour répondre à nos objectifs. Les cytokines pro-inflammatoires régulent négativement l'expression de l'ECA tandis que le PMA augmente plutôt sa densité membranaire. L'effet des cytokines semble tributaire de l'activation du facteur de transcription NF-KB ainsi que de la MAP kinase p38. Le PMA, en activant les protéines kinase C (PKC), conduit à la mobilisation des voies de signalisation impliquant MEK1, ERK 1/2 et accessoirement, l'activation de la protéine c-Fos. Les PKC classiques, à l'exclusion de l'isoforme β joueraient un rôle essentiel dans cette expression. Dans la deuxième partie de nos travaux, nous avons montré que l'isolation de l'aorte de lapin activait la signalisation du récepteur EGF (R-EGF) et que cette signalisation serait responsable de la sensibilisation spontanée de cet organe en réponse aux agonistes du RBi, . L'EGF induirait la sécrétion de l'interleukine 1 qui, de façon autocrine, augmenterait le RBi. Au niveau des cellules vasculaires humaines, l'interféron-γ potentialise l'effet d'autres cytokines telles que le TNF-α et cause une augmentation considérable de l'expression membranaire du RB₁. L'interféron-y semble agir au niveau transcriptionnel en augmentant l'ARN messager codant pour ce récepteur. Cet effet serait la conséquence de la mobilisation, par cette cytokine, d'une voie de signalisation atypique impliquant l'interaction de Tyk2 et STAT1 dans les cellules vasculaires. Ainsi, notre étude nous à permis de mieux comprendre les mécanismes responsables de la modulation de l'ECA et du RB₁ au niveau vasculaire. Nous espérons que ces résultats permettront de mieux comprendre leur régulation en physiopathologie cardiovasculaire et inflammatoire.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Ce ne sont pas moins de 98% de notre ADN qui constituent la partie non-codante du génome. D'abord qualifiée d'ADN « camelote », il a plus tard été identifié que cette portion de notre patrimoine génétique est caractérisée par une structure particulière de la chromatine associée aux fonctions régulatrices à l'origine de l'expression des programmes génétiques nécessaires à l'établissement de la myriade des types cellulaires composant notre organisme. Ce code régulateur constitue l'épigénome qui est une composante indispensable à l'expression organisée de l'exome qui représente la portion codante de notre ADN; il a par exemple été identifié certaines régions régulatrices appelées « enhancers » qui possèdent la capacité d'amplifier l'expression de gènes codants localisés à distance via une courbure de la chromatine permettant le rapprochement géographique de régions éloignées du génome. De cette façon si chaque cellule qui nous compose présente au sein de leur noyau une séquence d'ADN rigoureusement identique, c'est la manière dont le génome s'organise qui définit l'identité et le destin cellulaire. Cette organisation obéit à une hiérarchie à l'origine de la régulation fine de l'expression des gènes et pour laquelle une quelconque perturbation peut avoir des conséquences néfastes sur l'homéostasie cellulaire ou tissulaire. Ces dernières années la réduction drastique des couts de séquençage du génome humain a permis de développer de nombreuses techniques nous offrant l'opportunité de déchiffrer les impacts des variations génétiques non-codantes sur les phénotypes : de cette façon l'investigation des polymorphismes d'un seul nucléotide comme source de variation (SNPs), la capture de l'organisation tridimensionnelle du génome, ou encore la mesure de l'expression de gènes codants ou non-codants à l'échelle tissulaire ou de la cellule unique sont autant d'outils qui permettent potentiellement de décrypter le langage non-codant associé à l'établissement des phénotypes. En revanche la complexité des données générées par ces types d'approches ainsi que les défis que représente une intégration multidimensionnelle nécessite de développer des algorithmes rigoureux aussi bien analytiques qu'expérimentaux pour extraire les informations clés qui permettront de comprendre les phénotypes. Ce travail de doctorat visait à déchiffrer les conséquences de certaines variations génétiques non-codantes associées à la longévité et au rétrécissement aortique calcifié pour comprendre les mécanismes reliés à ces phénotypes par le développement d'approches holistiques intégrant une dualité expérimentale et analytique. À partir de données d'associations génétiques pour la longévité et d'expression de gènes à l'échelle tissulaire et de la cellule unique et grâce à l'utilisation d'approches évaluant la causalité d'associations par randomisation Mendélienne, il a été ainsi démontré que le tissu sanguin joue un rôle important dans la longévité par le biais de processus reliés à l'immunité innée et adaptative, et également que l'expression de 16 gènes dans le sang est associée à l'établissement de la trajectoire de la longévité directement ainsi que par le biais de certaines maladies. En utilisant la cartographie génétique tridimensionnelle et des informations relatives à la structure de la chromatine, il a d'autre part été possible durant ce doctorat de comprendre la régulation génétique au locus 1p21.2 associé au rétrécissement aortique calcifié et à l'expression de la palmdelphine dans la valve aortique, puis en complément grâce à des expériences *in vitro* dans des cellules de valve aortique issues de patients d'identifier un rôle de la palmdelphine dans la fibrose, un processus important dans la pathogenèse de cette maladie. Enfin, l'exploitation conjointe de données relatives à l'organisation tridimensionnelle du génome, à la structure de la chromatine et à l'expression de gènes codants et non-codants dans la valve aortique a aussi permis d'identifier que l'ARN long non-codant LINC01013 dérive d'un « super-enhancer » et est impliqué dans le développement de fibrose dans le rétrécissement aortique calcifié en contrôlant l'expression de *CCN2*, un gène important pour le maintien de l'homéostasie de la matrice extracellulaire de nombreux tissus. Ce travail de doctorat a donc renforcé l'importance du rôle des régions non-codantes dans le maintien de l'homéostasie et de l'intégrité des phénotypes en déchiffrant les conséquences de variations génétiques non-codantes associées à la longévité et au rétrécissement aortique calcifié. D'autre part, celui-ci a souligné la puissance d'approches holistiques intégrant une dualité expérimentale et analytique par le développement de nouveaux algorithmes qui ont permis d'identifier des mécanismes reliés à l'acquisition de ces phénotypes qui demeuraient jusqu'alors inconnus.

La sténose de la valve aortique (SA) est une maladie chronique progressive dont la prévalence risque de tripler dans les décennies à venir en Amérique du Nord et par conséquent ses impacts en santé et économie. À l'heure actuelle, aucun médicament contre la SA n'est disponible. La nécessité de pharmacothérapies adaptées pousse donc à l'exploration des différentes causes de la progression de la SA chez les patients. Bien qu'il existe déjà certaines sous-catégories de la SA, ces dernières sont difficiles à identifier et par conséquent à cibler par une thérapie. Afin de découvrir et identifier des causes potentielles de la SA, nous formulons la recherche de ces phénogroupes en tant que problème de partitionement. Le partitionnement est un problème issu du domaine d'apprentissage automatique consistant à répartir de multiples observations en groupes nommés clusters selon leurs similarités. Afin d'accompagner ce problème d'apprentissage automatique, nous utilisons l'étude sur le progression des déterminants métaboliques de la SA (étude PROGRESSA). L'étude PROGRESSA comprend trois modalités : clinicopathologique, protéomique et radiomique pour 351 patients avec suivi annuel. La structure de PROGRESSA est complexe : elle est de grande dimension avec des variables de natures différentes. De plus, les différentes modalités ne se recouvrent pas nécessairement. Dans ce contexte, nous formulons le problème de partitionnement à travers un prisme discriminatif, ce qui permet d'intégrer avec facilité des modèles d'apprentissage profond, notamment pour manipuler des données grande dimensions. Ces dernières années ont été marquées par l'arrivée de méthodes de partitionnement profonds, souvent basés sur la maximisation de l'information mutuellee. Cependant, les récents succès de ces méthodes sont souvent spécifique à un type unique de données et ne permettent donc pas d'anticiper leur applicabilité à un problème multi-source. Afin de construire une solution pour le problème de partitionnement multi-source, cette thèse s'orchestre autour du développement d'un ensemble de méthodes de clustering nommé information mutuelle généralisée (GEMINI) à partir du Chapitre 2. Cet ensemble de méthodes permet d'utiliser n'importe quelle architecture de réseau de neurones profonds sur des données de natures variées. Nous montrons également comment cette méthode peut être améliorée pour incorporer des méchanismes de sélections de vaiables afin de faciliter l'interprétation des clusters au Chapitre 3 : Sparse GEMINI. Puis nous complètons le spectre des modèles entraînables par GEMINI avec l'introduction d'arbres non supervisés donnant un clustering avec explication intégrée dans le chapitre 4. Enfin, nous terminons cette thèse avec un pipeline intégrant divers variants de GEMINI pour la découverte de phénogroupes de la SA dans l'étude PROGRESSA au Chapitre 5. Certains de ces phénogroupes montrent une mortalité accentuée et sont caractérisés par des marqueurs spécifiques, par exemple liés aux lipoprotéines, au diabète ou à la bicuspidie des valves aortiques. Ces phénogroupes peuvent ainsi être ciblés par des thérapies spécifiques afin de réduire le risque de progression de la maladie. / Aortic valve stenosis (AS) is a chronic progressive disease whose prevalence is likely to triple in the coming decades in North America, with a consequent impact on health and the economy. However, efficient drug therapies for this disease are not available. The need for appropriate medication is therefore driving the exploration of the various causes of AS progression in patients. There exist a few sub-categories of the disease that could be differently targeted by drugs, but they are hard to define and identify. To alleviate the finding of different possible causes of AS, we formulate the search of phenogroup (i.e. disease subtypes) as a clustering problem. Clustering is a family of approaches from machine learning that consists in gathering multiple observations deemed similar in categories called clusters. To support this machine learning problem instance, we employ the metabolic determinants of the progression of AS study (PROGRESSA study). The PROGRESSA dataset comprises 3 modalities: clinicopathological, proteomics and radiomics data for 351 patients with yearly follow-ups. The structure of the PROGRESSA study is challenging for current clustering algorithms: it is high-dimensional with mixed data types. Moreover, the different modalities of the data do not necessarily overlap, making it to a multi-source clustering problem. In this context, we formulate the clustering problem through the lens of discriminative clustering: a point of view that leverages the easy integration of deep learning models for handling and concatenating high-dimensional data. Within this framework, the last decade witnessed the impressive rise of deep clustering methods that often involves the maximisation of mutual information. However, the recent success of deep clustering models are often over-specified for one type of data and therefore hardly account for multi-modal data. To pave the way for a multi-source discriminative clustering algorithm, we developed a set of discriminative clustering methods called generalised mutual information (GEMINI) in Chapter 2. Thanks to its discriminative construction, this set of methods can be used with any deep neural network architecture on data of various types. We also show how this method can be improved to incorporate variable selection mechanisms to facilitate the interpretation of clusters in Chapter 3: Sparse GEMINI. Then, we complete the spectrum of models trainable by GEMINI in Chapter 4 with the introduction of unsupervised trees giving a clustering with integrated explanation. Finally, we conclude this thesis in Chapter 5 with a pipeline integrating various GEMINI variants for the discovery of AS phenogroups in the PROGRESSA study. Some of these phenogroups show increased mortality and are characterised by specific markers, for example linked to lipoproteins, diabetes or bicuspid aortic valves. These phenogroups can therefore be targeted by specific therapies to reduce the risk of disease progression.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016-2017 / La sténose aortique est la cardiopathie valvulaire la plus fréquente retrouvée chez les patients agés. Suite à l’apparition des symptômes, la survie des patients diminue de façon drastique en l’absence d’un remplacement valvulaire aortique. Cependant, une proportion considérable de ces patients n’est pas opérée en raison d'un risque chirurgical élevé, l'âge étant l'une des principales raisons de refus d’un remplacement valvulaire aortique chirurgical. Ce défaut dans la prise en charge des ces patients a favorisé le développement du remplacement valvulaire aortique par cathéter où implantation valvulaire aortique par cathèter (TAVR ou TAVI), qui a représenté une révolution dans le traitement de la sténose aortique. Cette intervention est actuellement un traitement de routine chez les patients à haut risque chirurgical atteints d’une sténose aortique, même si la chirurgie cardiaque n’est pas contre-indiquée. Ces dernières années ont vu un changement de profil des candidats potentiels vers une population à plus faible risque. Cependant, plusieurs préoccupations demeurent. L’une des plus importantes est la survenue des arythmies et de troubles de conduction, notamment le bloc de branche gauche et le bloc auriculo-ventriculaire, qui sont des complications fréquemment associées au TAVR. Malgré l’évolution de la technologie et le développement de nouveaux dispositifs réduisant le taux global de complications, aucune amélioration n’a pas été intégrée pour prévenir l’apparition de telles complications. De plus, l'utilisation de certains dispositifs de nouvelle génération semble être associée à un risque accru de troubles de conduction, et par conséquent, l'incidence de ces complications pourrait augmenter dans le futur. Cependant, L'impact et l'évolution de ces complications sont inconnus. Ce travail de recherche évalue l'incidence et l'évolution des troubles de conduction suite au TAVR et l'impact des blocs de branche gauche de novo et de l'implantation d'un pacemaker sur les résultats cliniques et échocardiographiques. / The aortic stenosis is one of the most frequent valvular heart diseases, which is mostly diagnosed in older patients. With the symptoms onset, the lifespan of such patients dramatically decrease unless an aortic valve replacement is performed. However, a considerable proportion of such patients do not undergo cardiac surgery owing to a perceived high risk, being the advanced age one of main reasons to deny surgical aortic valve replacement. Such deficiency in the care of these patients has favoured the development of transcatheter aortic valve replacement or implantation (TAVR or TAVI), which has revolutionized the treatment of aortic stenosis. This treatment is now a routine therapy in high-risk patients with aortic stenosis, even if cardiac surgery is not contraindicated. Indeed, the last years have witnessed a shift in the use of this technology to lower risk populations. TAVR technology has experienced a dramatic evolution to integrate enhanced iterations which have allowed, along with the improvement of the technology, a reduction in the risk of complications associated with this therapy. However, several concerns remain. One of them is the occurrence of arrhythmias and conductions disturbances, in particular left bundle branch block and atrioventricular block, which are frequent complications of TAVR. Despite the evolution of the technology and development of new devices leading to a reduction in the overall rate of complications, no new iterations have been integrated to prevent the occurrence of such complications. Moreover, the use of new-generation devices seems to be associated with an increased risk of such complications, and therefore, its incidence is expected to increase in the next future. Nonetheless, little is known about the impact and evolution of these disorders. This thesis evaluates the incidence and evolution of new-onset arrhythmias and conduction abnormalities after TAVR and the impact of new-onset left bundle branch block and permanent pacemaker implantation on late clinical and echocardiographic outcomes.

Un substitut fiable est nécessaire après résection circonférentielle étendue de la trachée. La transplantation trachéale (TT) s'est heurtée à l'impossibilité d'une revascularisation directe et au rejet. Ayant démontré chez l'animal la faisabilité du remplacement trachéal (RT) par allogreffe aortique (AA) sans immunosuppression, nous avons conduit une étude clinique à partir de 2005. Six patients atteints de cancer étaient inclus (27% des cas de la littérature) ; actuellement 3 sont en vie et en rémission (suivi moyen 81 mois). Cependant, contrairement à l'animal, nous n'avons pas observé chez l'homme de régénération trachéale des greffons, probable conséquence de leur ischémie initiale. Pour résoudre ce problème, nous avons conduit 5 séries d'investigations sur modèle lagomorphe : Etude de l'efficacité de l'enveloppement fascial (EF) sur la néo angiogenèse de l'AA. EF appliqué à un greffon composite (AA entourée d'anneaux cartilagineux allogéniques). RT avec ce greffon.Quarante neuf lapins étaient donneurs et 74 étaient receveurs de sexe opposé. Il n'y avait pas d'immunosuppression. Lors des EF, les greffons étaient enveloppés dans un lambeau de fascia latéro-thoracique, puis implantés sous la peau. Lors des RT et TT en 2 temps, la résection de la trachée du receveur était suivie d'une rotation au cou du greffon enveloppé, qui était suturé à la trachée native. Lors des RT en 1 temps, le greffon était directement interposé après résection de la trachée du receveur. Les lapins ont été suivis jusqu'au décès ou sacrifiés. Les études microscopiques, la détection des chromosomes X et Y (FISH) et des cellules en apoptose (APOSTAIN) ont permis d'étudier la revascularisation, la viabilité et le rejet des greffons.L'EF de l'AA (n=19) a permis de construire un nouvel organe tubulé et revascularisé. La FISH a démontré la migration de cellules de l'hôte au sein de l'AA, et la persistance de cellules du donneur, témoignant d'une ischémie minimale après EF. Mais ce greffon n'avait pas la rigidité requise pour un RT.* L'EF du greffon composite (n=9) a permis de construire un substitut trachéal rigide, à la structure cartilagineuse préservée. * Après RT avec greffon composite (n=10) les lapins sont décédés d'obstruction de la voie aérienne. Sept greffons sur 10 avaient une rigidité satisfaisante par calcification des cartilages, mais tous présentaient des lésions ischémiques (résultats insuffisants pour une application clinique).* Après EF, les segments d'ATDC (n=13) étaient viables. L'infiltration inflammatoire était minime, sans lymphocyte. L'apoptose observée évoquait une réaction de rejet à minima.* Après TT par longs segments d'ATDC (n=7), 6 lapins sont décédés de sténose par prolifération endoluminale fibroblastique de J3 à J48. Après TT par segments courts (n=7), 3 lapins sont décédés et 4, sacrifiés de J33 à J220, présentaient une perméabilité et une morphologie normale du greffon. Tous les greffons, présentaient des signes de néo angiogenèse. L'infiltration inflammatoire était variable, sans lymphocyte. Les cartilages se calcifiaient, de 90% à 100% après 30 jours. Enfin, la régénération épithéliale était observée dès J20. [...]

Ce travail de thèse porte sur la simulation du déploiement des prothèses vasculaires de type stent-graft (SG) lors de la réparation endovasculaire (EVAR) des anévrismes de l’aorte abdominale (AAA). Cette étude se présente en trois parties: (i) tests mécaniques en flexion et compression de SG couramment utilisés (corps et jambage de marque Cook) ainsi que la simulation numérique desdits tests, (ii) développement d’un modèle numérique d’anévrisme, (iii) stratégie de simulation du déploiement des SG. La méthode numérique employée est celle des éléments finis. Dans un premier temps, une vérification du modèle éléments finis (MEF) des SG est realisée par comparaison des différents cas de charge avec leur pendant expérimental. Ensuite, le MEF vasculaire (AAA) est lui aussi vérifié lors d’une comparaison des niveaux de contraintes maximales principales dans la paroi avec des valeurs de la littérature. Enfin, le déploiement est abordé tout en intégrant les cathéters. Les tests mécaniques menés sur les SG ont été simulés avec une différence maximale de 5,93%, tout en tenant compte de la pré-charge des stents. Le MEF de la structure vasculaire a montré des contraintes maximales principales éloignées de 4,41% par rapport à un modèle similaire précédemment publié. Quant à la simulation du déploiement, un jeu complet de SG a pu être déployé avec un bon contrôle de la position relative et globale, dans un AAA spécifique pré-déformé, sans toutefois inclure de thrombus intra-luminal (TIL). La paroi du AAA a été modélisée avec une loi de comportement isotropique hyperélastique. Étant donné que la différence maximale tolérée en milieu clinique entre réalité et simulation est de 5%, notre approche semble acceptable et pourrait donner suite à de futurs développements. Cela dit, le petit nombre de SG testés justifie pleinement une vaste campagne de tests mécaniques et simulations supplémentaires à des fins de validation. / This thesis work is concerned with the simulation of the deployment of stent-graft (SG) vascular prostheses in abdominal aortic aneurysms (AAA) during endovascular repair (EVAR). This study is composed of three main parts: (i) mechanical tests in bending and compression of frequently used SG (body and leg from Cook) as well as the numerical simulation of these tests, (ii) development of a numerical AAA model, (iii) strategy of simulation of SG deployment. The finite element method is used. In a first step, a verification of the finite element model (FEM) of SG is performed by comparison of the different load cases with their experimental counterparts. Subsequently, the vascular FEM is also verified in terms of maximal principal constraints in the wall against values available in the literature. Finally, the deployment is investigated while taking the catheters into account. The mechanical tests performed on the SG were simulated with a maximal difference of 5.93%, while accounting for the pre-load in stents. The FEM of the vascular structure showed maximal principal stresses that were 4.41% far from the ones found in the literature for a similar model. Regarding the simulation of SG deployment, a complete set of SG could be deployed with a good control of the relative and global position into a specific and pre-deformed AAA, however, no intra-luminal thrombus (ILT) was included. The AAA wall was modeled with an isotropic hyperelastic constitutive law. In the clinical setting, the maximum tolerated difference between reality and simulation is 5%, therefore, our approach seems acceptable, and could give rise to further developments. However, the small amount of tested SG justifies a wide campaign of additional mechanical tests and simulations for the sake of validation.