Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr.: f. 69-80. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2004. / Thèse présentée en cotutelle à la faculté de médecine de l'Université Laval et Université de la Méditerranée, Aix-Marseille, Marseille, France. Bibliogr.: f. 216-233. Publié aussi en version électronique.

Un substitut fiable est nécessaire après résection circonférentielle étendue de la trachée. La transplantation trachéale (TT) s’est heurtée à l’impossibilité d’une revascularisation directe et au rejet. Ayant démontré chez l’animal la faisabilité du remplacement trachéal (RT) par allogreffe aortique (AA) sans immunosuppression, nous avons conduit une étude clinique à partir de 2005. Six patients atteints de cancer étaient inclus (27% des cas de la littérature) ; actuellement 3 sont en vie et en rémission (suivi moyen 81 mois). Cependant, contrairement à l’animal, nous n’avons pas observé chez l’homme de régénération trachéale des greffons, probable conséquence de leur ischémie initiale. Pour résoudre ce problème, nous avons conduit 5 séries d’investigations sur modèle lagomorphe : Etude de l’efficacité de l’enveloppement fascial (EF) sur la néo angiogenèse de l’AA. EF appliqué à un greffon composite (AA entourée d’anneaux cartilagineux allogéniques). RT avec ce greffon.Quarante neuf lapins étaient donneurs et 74 étaient receveurs de sexe opposé. Il n’y avait pas d’immunosuppression. Lors des EF, les greffons étaient enveloppés dans un lambeau de fascia latéro-thoracique, puis implantés sous la peau. Lors des RT et TT en 2 temps, la résection de la trachée du receveur était suivie d’une rotation au cou du greffon enveloppé, qui était suturé à la trachée native. Lors des RT en 1 temps, le greffon était directement interposé après résection de la trachée du receveur. Les lapins ont été suivis jusqu’au décès ou sacrifiés. Les études microscopiques, la détection des chromosomes X et Y (FISH) et des cellules en apoptose (APOSTAIN) ont permis d’étudier la revascularisation, la viabilité et le rejet des greffons.L’EF de l’AA (n=19) a permis de construire un nouvel organe tubulé et revascularisé. La FISH a démontré la migration de cellules de l’hôte au sein de l’AA, et la persistance de cellules du donneur, témoignant d’une ischémie minimale après EF. Mais ce greffon n’avait pas la rigidité requise pour un RT.• L’EF du greffon composite (n=9) a permis de construire un substitut trachéal rigide, à la structure cartilagineuse préservée. • Après RT avec greffon composite (n=10) les lapins sont décédés d’obstruction de la voie aérienne. Sept greffons sur 10 avaient une rigidité satisfaisante par calcification des cartilages, mais tous présentaient des lésions ischémiques (résultats insuffisants pour une application clinique).• Après EF, les segments d’ATDC (n=13) étaient viables. L’infiltration inflammatoire était minime, sans lymphocyte. L’apoptose observée évoquait une réaction de rejet à minima.• Après TT par longs segments d’ATDC (n=7), 6 lapins sont décédés de sténose par prolifération endoluminale fibroblastique de J3 à J48. Après TT par segments courts (n=7), 3 lapins sont décédés et 4, sacrifiés de J33 à J220, présentaient une perméabilité et une morphologie normale du greffon. Tous les greffons, présentaient des signes de néo angiogenèse. L’infiltration inflammatoire était variable, sans lymphocyte. Les cartilages se calcifiaient, de 90% à 100% après 30 jours. Enfin, la régénération épithéliale était observée dès J20. [...] / After extended circumferential resection of the trachea, a reliable substitute is needed. Tracheal transplantation (TT) failed because of impossibility for direct revascularization, and rejection. On the other hand, our animal studies have demonstrated the feasibility of tracheal replacement (TR) with aortic allografts (AA). Since 2005, we performed this procedure in 6 cancer patients (accounting for 27% of cases in the available literature), and 3 are alive with no evidence of disease (mean follow-up: 81 months). The graft of patients did not display, however, cartilage regeneration as shown in animal models, possibly due to critical ischemia prior to neoangiogenesis. To solve this issue, investigations were conducted in rabbit models: • Study of the efficacy of the lateral thoracic fascial flap wrap (FW) for neoangiogenesis of AA. FW applied to a composite graft (AA with external cartilage-ring support). Staged TR using the composite graft.FW applied to segments of tracheal allograft, epithelium-denuded and cryopreserved to reduce immunologic reaction. Staged, and then direct TT using these tracheal segments.Forty-nine rabbits were used as donors and 74 sex-mismatched as recipients. No immunosuppressive therapy was given. During FW, grafts were wrapped using a lateral thoracic fascial flap, and then implanted under the skin of the chest wall. During staged TR or TT, tracheal resection was followed by rotation of the flap-wrapped graft to the neck, and anastomosis to the native trachea. During direct TT, the allograft segment was interposed between the stumps of the resected trachea.Rabbits were followed-up to death or sacrifice. Microscopic examination, FISH analysis for detection of both X and Y chromosomes, and detecting apoptotic cells (APOSTAIN), were used to study the morphology, revascularization, viability, and determine rejection. The FW applied to AA (n=19) ensured the construction of a novel well-vascularized tube-shaped organ. FISH analysis showed migration of recipient cells into the AA, and persistence of normal cells from the donor suggestive of minimal ischemia. This construct, however, did not show stiffness sufficient to ensure TR. • The 9 animals in which FW was applied to composite graft showed a rigid tracheal substitute with preserved histological structure of cartilages.• The 10 rabbits undergoing TR with this composite graft died of central airway obstruction. Despite severe ischemic lesions, satisfactory graft stiffness was shown in 7 out of 10 animals, due to cartilage calcifications. The results did not allow, however, the use of the construct in the clinical setting.• The 13 animals in which FW was applied to epithelium-denuded-cryopreserved tracheal segments maintained viability. The inflammatory reaction was minimal, with no lymphocytes. Apoptosis events were suggestive of minimal immunological response.• The results of TT using long segments of epithelium-denuded-cryopreserved allografts were disappointing, since 6 rabbits sustained a graft stenosis because of intraluminal fibroblastic proliferation. Of 7 rabbits undergoing TT with short segments, 4 were euthanized between 33 and 220 days. They showed patency and satisfactory strain abilities of their graft due to cartilage calcification deposits; and microscopically, neoangiogenesis, non-specific inflammatory infiltrate with no lymphocytes and satisfactory epithelial cell ingrowths from day 20 [...]

L’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA) représente un problème majeur de santé publique et est associé à des taux extrêmement élevés de mortalité en cas de rupture aortique. Il est classiquement associé à l’athérosclérose et aux facteurs de risque cardiovasculaires, à l’exception du diabète qui jouerait un rôle protecteur dans la maladie. Bien que certaines études aient montré une infiltration de macrophages et une modification de l’expression des micro-ARNs dans la paroi anévrismale, leurs rôles respectifs dans le développement de l’AAA ne sont pas encore totalement élucidés. Même si les modèles expérimentaux classiques sont utiles pour adresser cette question, ils ne miment pas parfaitement la physiopathologie humaine. Nous avons développé un nouveau modèle d’AAA associant application topique d’élastase et neutralisation systémique du TGFβ permettant de reproduire les principales caractéristiques de l’AAA humain et induisant une rupture aortique. Les objectifs de ce travail étaient de: -1/ Caractériser le phénotype des monocytes/ macrophages dans ce modèle murin d’AAA. -2/ D’étudier l’expression des micro-ARNs dans ce modèle. -3 / Les mécanismes impliqués dans la relation négative entre diabète et AAA étant à ce jour peu connus, le 3ème objectif était de mettre en place une étude clinique afin d’étudier l’expression des micro-ARNs chez des patients diabétiques ayant un AAA.L’application d’élastase associée à la neutralisation du TGFβ chez des souris C57/Bl6j entrainait une augmentation significative de la densité de macrophages infiltrés dans le tissu aortique anévrismal. L’analyse des tissus aortiques a montré des modifications significatives des marqueurs des macrophages pro-inflammatoires dits « M1 » et des marqueurs des macrophages impliqués dans la réparation tissulaire, dits « M2 ». Afin de mieux comprendre le rôle des macrophages dans ce modèle murin, des injections de clodronate ont été réalisées pour dépléter ces cellules. L’injection de clodronate diminuait de façon significative la dilatation anévrismale et prévenait la rupture. Ceci était associé à une préservation de la matrice extracellulaire et une modification de l’expression de certains marqueurs des macrophages, dont l’arginase-1 (ARG1), molécule impliquée dans la réparation tissulaire. La proportion de macrophages exprimant l’ARG1 augmentait en fonction de la sévérité de l’AAA. Enfin, la neutralisation du TGFβ induisait une diminution significative d’un type particulier de monocytes dits « Sat-Mono», impliqués dans la fibrose. Cette étude a ainsi montré le rôle des macrophages dans le développement et la rupture anévrismale avec une modification de leur phénotype. 752 micro-ARNs ont ensuite été analysés dans le tissu aortique, ce qui a permis d’identifier les micro-ARNs dont l’expression était modifiée dans ce modèle par rapport au groupe contrôle. Enfin, l’expression des micro-ARNs a été recherché chez l’homme en mettant en place une étude clinique. Bien que l’AAA chez l’homme soit classiquement associé à l’athérosclérose et aux facteurs de risque cardiovasculaire, il est paradoxalement négativement associé au diabète. Les mécanismes en cause sont encore peu connus. Nous avons comparé l’expression des micro-ARNs entre des patients diabétiques et non-diabétiques présentant un AAA. Cette étude pilote a permis d’identifier des cibles potentielles impliquées dans l’association négative entre diabète et AAA. / Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a major public health concern and is associated with extremely high rates of mortality in case of aortic rupture. AAA is most often associated with atherosclerosis and cardiovascular risk factors, except diabetes that may rather play a protective role in the disease. Even though several studies have highlighted an infiltration of macrophages and changes of the expression of micro-RNAs in the aneurysmal wall, their role in AAA is still not fully understood. While experimental animal models are very useful to address this question, none of them perfectly mimics human pathophysiology. We recently created a new murine model of AAA based on topic application of elastase on the aorta associated with systemic TGFβ neutralization which reproduces the main human features of AAA and leads to fatal aortic rupture. The aims of this study were: -1/ Characterize the phenotype of monocytes/ macrophages in this murine model of AAA. -2/ Study the expression of micro-RNAs in this model. -3/ As the mechanisms involved in the negative association between diabetes and AAA are still poorly known, the third goal was to mount a clinical study to compare the expression of micro-RNAs between diabetic and non-diabetic patients with AAA. Topic application of elastase associated with systemic TGFβ neutralization in C57/Bl6j male mice led to a significant increase of macrophage infiltration in the aneurysmal tissue. This was associated with changes of the gene expression of the markers of the pro-inflammatory macrophages, called “M1” and of the macrophages involved in wound healing, called “M2”. To investigate the role of macrophages in this model, we used liposomes containing clodronate injections to deplete these cells. This led to significant decrease of the aortic dilatation and prevented rupture. This was associated with a better preservation of the extracellular matrix and significant changes in the gene expression of the markers of macrophages including arginase-1 (ARG1), a molecule involved in would healing. The proportion of macrophages expressing ARG1 increased with the severity of the AAA. At last, TGFβ neutralization led to a significant decrease of a population of macrophages involved in fibrosis, called “Sat-Mono”. This study highlighted the role and the phenotypic changes of macrophages during AAA development. We then analyzed the expression of 752 micro-RNAs in the aneurysmal aortic tissue which allowed identifying the micro-RNAs whose expression varied in the murine model. At last, the expression of micro-RNAs was investigated in patients with AAA. We compared the expression of micro-RNAs between diabetic and non-diabetic patients with AAA. This pilot study led to the identification of micro-RNAs that could potentially represent new targets involved in the negative association between diabetes and AAA.

L'avènement du remplacement de la valve aortique par cathéter (TAVI) a entraîné un changement de pratique dans le traitement de la sténose aortique. Le TAVI est devenu le traitement de choix pour les patients à risque chirurgical moyen à élevé et son expansion vers le traitement des patients à faible risque est déjà à l'étude. Au cours des dernières années, les améliorations successives apportées aux systèmes de valvules cardiaques par cathéter ont permis de réduire progressivement le nombre de complications péri-procédurales et de décès. Cependant, certains problèmes restent à résoudre. Les troubles de la conduction tels que le bloc de branche gauche nouvellement apparu ou le bloc auriculo-ventriculaire de haut degré nécessitant une implantation permanente de stimulateur cardiaque n'ont pas diminué avec le temps et restent la complication la plus fréquente de la procédure. Alors que les études précédentes se sont concentrées sur l'apparition des troubles de la conduction dans la période péri procédurale, il existe peu de données sur les épisodes tardifs (après la sortie de l'hôpital). D'autre part, la prévalence et l'impact clinique des tachyarythmies chez les patients après un TAVI ont été moins étudiés, en particulier après la sortie de l'hôpital. Différents inconvénients restent non résolus dans ce contexte (par exemple, l'évolution à long terme de l'ECG chez des patients sans troubles de la conduction, la prise en charge des patients avec nouveau bloc de branche gauche, les prédicteurs de la régression des anomalies à l'ECG chez des patients avec bloc de branche gauche). En outre, la surveillance électrocardiographique continue est apparue comme un outil utile pour diagnostiquer les troubles arythmiques (brady- et tachyarythmies) après le départ de l'hôpital, mais les données disponibles dans le cadre du TAVI sont rares. Leur sécurité et leur utilité clinique restent donc à élucider. Les principaux objectifs de ce projet de recherche doctoral sont les suivants: (i) évaluer l'incidence et l'impact clinique des troubles arythmiques tardifs (après le départ de l'hôpital) chez les patients avec TAVI, et (ii) démontrer la sécurité et l'utilité de la surveillance continue non invasive de l'ECG après une procédure TAVI. / The advent of transcatheter aortic valve implantation (TAVI) has meant a paradigm shift in the treatment of aortic stenosis. TAVI has become the preferred treatment for patients at intermediate to high surgical risk and its expansion towards the treatment of low-risk patients is under study. During the last years, the successive improvements in transcatheter heart valve systems have led to a progressive reduction of periprocedural complications and death. However, some issues remain to be resolved. Conduction disturbances (CDs) such as new-onset left bundle branch block (LBBB) or high-degree atrioventricular block requiring permanent pacemaker (PPM) implantation have not decreased over time and remains the most frequent complication of the procedure. Whereas previous studies focused on the occurrence of CDs in the periprocedural period, scarce data exist on late (after discharge) episodes. On the other hand, the prevalence and clinical impact of new-onset tachyarrhythmias in patients following TAVI have been less studied, especially after the hospital discharge. Different drawbacks remain unsolved in this context (e.g. long-term ECG evolution in patients without ECG-CDs, management of new-onset LBBB, predictors of ECG regression in new-onset LBBB patients). Furthermore, continuous electrocardiographic monitoring has emerged as a useful tool to unravel arrhythmic disorders (either brady and tachyarrhythmias) in the early phase post-discharge, but data in the TAVI setting is scarce. Thus, their safety and clinical usefulness remain to be elucidated. The main objectives of this PhD research project are: (i) to assess the incidence and clinical impact of late arrhythmic disorders (post discharge) in TAVI recipients (ii) to demonstrate the safety and usefulness of non-invasive continuous ECG monitoring post-TAVI.

L'hypertension artérielle et la sténose aortique (SA) font partie des maladies cardiovasculaires qui sont le plus répandues dans les pays à revenus élevés. La SA affecte 2% des adultes de plus de 65 ans et son incidence augmente avec l'âge. L'hypertension est une comorbidité qui affecte de 30% à 80% des patients atteints de SA. Elle a un impact sur le développement et la progression de la SA. Chez les patients atteints des deux maladies, le ventricule gauche (VG) fait face à une double charge ce qui accélère son remodelage et sa perte de fonction. Ainsi, l'hypertension est associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de SA. Jusqu'à aujourd'hui, il n'y a pas de traitement pharmacologique pour arrêter ou réduire la progression de la SA, la dysfonction systolique du VG et le remodelage ventriculaire conséquents à la maladie. Quelques études ont montré que les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (BRA), qui sont un des traitements principaux de l'hypertension, peuvent avoir un impact bénéfique sur les mécanismes physiopathologiques de la SA et aussi un effet protecteur contre la dysfonction systolique du VG. Peu d'études ont évalué l'impact des BRA sur la progression de la SA et la dysfonction systolique du VG simultanément. De plus, aucun essai clinique n'a étudié les effets des traitements hypertenseurs par les BRA sur la progression de la SA ainsi que sur la dysfonction systolique du VG causée par ces deux maladies. Par conséquent, l'hypothèse principale de ce projet de maîtrise est que les BRA réduisent la dysfonction systolique du VG chez les patients hypertendus atteints de SA. L'objectif principal est de déterminer l'impact des traitements hypertenseurs (BRA) sur la progression de la dysfonction systolique du VG chez les patients hypertendus atteints de SA. / Hypertension and aortic stenosis (AS) are two cardiovascular diseases with elevated prevalence in high-income countries. AS affects 2% of adults over 65 years old and its incidence increases with age. Hypertension is a comorbidity that affects 30% to 80% of patients with AS. It has an impact on the development and the progression of AS. In patients with both diseases, the left ventricle (LV) faces a double load, accelerating its remodeling and function impairment. Thus, hypertension is linked to worse clinical outcomes and prognosis in those patients. To date, there is no pharmacological treatment to stop or reduce the progression of AS, LV systolic dysfunction, or LV remodeling produced by this disease. Some previous studies have shown that angiotensin receptor blockers (ARBs), one of the first-line treatments of hypertension, may have a beneficial impact on the physiopathological mechanism of AS and a protective effect on LV systolic function as well. Few studies have evaluated the impact of ARBs on AS progression and LV systolic dysfunction at the same time. Moreover, no clinical trial has studied the effect of antihypertensive treatment by ARBs on the AS progression and the LV systolic dysfunction caused by both diseases. Therefore, the principal hypothesis of this master project is that the ARBs reduce the LV systolic dysfunction in hypertensive patients with AS. The principal objective of this pilot study is to determine the impact of antihypertensive treatment with ARBs on the progression of LV systolic dysfunction in hypertensive patients with AS.

La sténose valvulaire aortique (SA) est la maladie valvulaire la plus fréquente. Elle est aussi l'atteinte cardiovasculaire la plus fréquente après la maladie coronarienne et l'hypertension artérielle dans les pays développés. À ce jour, il n'existe aucun traitement pharmacologique pour ralentir la progression de cette maladie et le seul traitement efficace est le remplacement valvulaire aortique (RVA). Les études et publications récentes sur le sujet ont démontré que la SA n'est pas une conséquence directe et inévitable du vieillissement, mais plutôt un processus actif présentant certaines similitudes avec l'athérosclérose vasculaire. À cet effet, notre groupe a démontré que les altérations métaboliques associées à l'obésité viscérale, souvent désignée sous le terme de syndrome métabolique (SMet), sont associées avec une progression plus rapide de la sténose valvulaire. L'hypothèse principale à l'origine de ce travail de maîtrise était que le SMet prédispose au développement de l'hypertrophie et la dysfonction ventriculaire gauche chez des patients avec SA. L'objectif principal de cette étude était donc d'examiner la relation entre le SMet et la géométrie et la fonction ventriculaire gauche chez des patients atteints de SA asymptomatique. Pour cette étude, nous avons utilisé les données de l'essai clinique ASTRONOMER. Parmi les 268 patients randomisés dans cet essai clinique, aucun ne présentait d'hypercholestérolémie, de diabète ou de maladie coronarienne. Cependant, 57% des patients avaient de l'hypertension artérielle systémique et 27% avaient le SMet. Les résultats ont montré que le SMet est indépendamment associé avec une hypertrophie ventriculaire gauche concentrique plus prononcée et une altération de la fonction diastolique et systolique du ventricule gauche (VG) chez les patients avec SA. Ces données suggèrent que les altérations métaboliques liées à l'obésité viscérale peuvent non seulement accélérer la progression de la sténose valvulaire mais peuvent aussi prédisposer à une détérioration plus rapide de la géométrie et de la fonction ventriculaire gauche. L'obésité viscérale devrait être considérée comme une nouvelle cible thérapeutique chez les patients avec SA. Avant-propos Qui aurait cru, il y a de cela à peine 10 ans, que l'Abitibienne en moi terminerait sa course d'étudiante avec des études supérieures en médecine? Ayant toujours été curieuse de nature, mon cheminement scolaire particulier m'a amené à toujours vouloir en savoir plus et me fixer des buts tous plus élevés les uns que les autres. Ce désir de performer s'est développé et amplifié dès mes premières années de CEGEP où j'ai eu la chance de côtoyer des professeurs extraordinaires, disponibles et impliqués, qui se sont investis avec moi et ont partagé mes réussites. Attirée par les sciences, j'ai dû quitter les êtres qui m'étaient le plus chers et la plus belle région éloignée du Québec pour venir parfaire mes connaissances à l'Université Laval. Après trois années d'études universitaires intensives, j'ai terminé avec fierté mon baccalauréat en biochimie. Ce tremplin m'a permis de nourrir de plus belle ma curiosité grandissante et mon désir de pouvoir expliquer les phénomènes de la vie au niveau cellulaire et moléculaire. Les expériences que j'avais pu vivre grâce à mon parcours étaient gratifiantes et non moins satisfaisantes, mais pas complètes. J'ai donc envisagé les études de deuxième cycle avec un but précis : faire de la recherche clinique! Ayant déjà expérimenté le travail de terrain dans le domaine de l'environnement et le travail de scientifique en laboratoire, le côté humain en milieu de santé m'attirait particulièrement. Mes recherches m'ont guidé vers le Dr Philippe Pibarot, DVM, PhD, FAHA, FACC qui est sans aucun doute, selon moi, le plus grand chercheur que j'ai eu la chance de rencontrer. Avec des centaines de publications à son actif et tout autant de participations à des congrès prestigieux partout à travers le monde, le Dr Pibarot n'en demeure pas moins un homme simple, humble et compréhensif. Toujours disponible malgré son horaire chargé à bloc, il a su être un mentor hors pair dans ma formation et chacune de nos rencontres n'auraient pu être plus formatrices qu'elles ne l'ont été de par ses milliers de choses à partager. L'équipe de travail multidisciplinaire du laboratoire en valvulopathies de l'Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ) a aussi contribué grandement au succès de ma maîtrise.

La sténose aortique calcifiante est la plus commune des maladies cardiovasculaires dans les pays occidentaux après la maladie des artères coronaires et l’hypertension artérielle systémique. À ce jour on ne dispose d’aucun traitement capable d’arrêter ou ralentir la progression de la sténose aortique. Les seuls traitements dont on dispose, sont le remplacement valvulaire aortique ou l’implantation de valves par transcathéter dans les cas de sténose sévère symptomatique. Dans ce contexte, il est indispensable de pouvoir développer une solution pharmaceutique efficace permettant de ralentir la progression de la sténose et ainsi éviter une intervention invasive. Par le passé, la sténose aortique était considérée comme une simple atteinte dégénérative de la valve aortique, en lien avec le vieillissement. Néanmoins, de par les avancées effectuées durant les deux dernières décennies, on sait désormais que la sténose aortique est une maladie hautement complexe et activement régulée, impliquant notamment des processus pathologiques semblables à l’athérosclérose ou encore l’artériosclérose. De surcroît, identifier les facteurs impliqués dans la progression de la maladie s’avère indispensable pour la compréhension de la pathogénèse de la sténose aortique. À cet égard, l’hypertension artérielle est une comorbidité fréquemment associée à la sténose aortique et de précédentes observations suggèrent qu’elle pourrait avoir un impact à la fois sur le développement et la progression de la sténose aortique. L’hypothèse principale à l’origine de ce projet de maîtrise était que l’hypertension artérielle systolique, la forme la plus prévalente d’hypertension chez les patients atteints de sténose aortique, conduit à une progression plus rapide de la calcification de la valve aortique. L’objectif principal de cette étude était donc d’évaluer l’impact de l’hypertension artérielle systolique sur la progression de la calcification valvulaire aortique mesurée par tomodensitométrie chez les patients atteints de sténose aortique. / Calcific aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in Western countries after coronary artery disease and hypertension. So far, there is no effective medical therapy able to stop or slow the progression of aortic stenosis. The only available treatments are surgical or transcatheter aortic valve replacement for patients with severe symptomatic aortic stenosis. In this context, it is crucial to develop efficient pharmaceutical therapy able to slow the stenosis progression and thus prevent such invasive intervention. In the past, aortic stenosis was thought to be a simple degenerative process of the aortic valve linked to aging. However, the advances performed during the last two decades showed that aortic stenosis is a highly complex and actively regulated disease, especially involving pathological processes close to atherosclerosis or arteriosclerosis. Furthermore, identified the key factors involved in the disease progression is essential to understand the pathogenesis of aortic stenosis. In this regard, hypertension is a common comorbidity of aortic stenosis and previous findings suggest that it may have an impact both on the development and progression of aortic stenosis. The primary hypothesis of this MSc project was that systolic hypertension, the most prevalent form of hypertension in patients with aortic stenosis, leads to faster progression of aortic valve calcification. Thus the main objective of this study was to assess the impact of systolic hypertension on the progression of aortic valve calcification assessed by multidetector computed tomography in patients with aortic stenosis.

L'avènement du remplacement de la valve aortique par cathéter (TAVI) a entraîné un changement de pratique dans le traitement de la sténose aortique. Le TAVI est devenu le traitement de choix pour les patients à risque chirurgical moyen à élevé et son expansion vers le traitement des patients à faible risque est déjà à l'étude. Au cours des dernières années, les améliorations successives apportées aux systèmes de valvules cardiaques par cathéter ont permis de réduire progressivement le nombre de complications péri-procédurales et de décès. Cependant, certains problèmes restent à résoudre. Les troubles de la conduction tels que le bloc de branche gauche nouvellement apparu ou le bloc auriculo-ventriculaire de haut degré nécessitant une implantation permanente de stimulateur cardiaque n'ont pas diminué avec le temps et restent la complication la plus fréquente de la procédure. Alors que les études précédentes se sont concentrées sur l'apparition des troubles de la conduction dans la période péri procédurale, il existe peu de données sur les épisodes tardifs (après la sortie de l'hôpital). D'autre part, la prévalence et l'impact clinique des tachyarythmies chez les patients après un TAVI ont été moins étudiés, en particulier après la sortie de l'hôpital. Différents inconvénients restent non résolus dans ce contexte (par exemple, l'évolution à long terme de l'ECG chez des patients sans troubles de la conduction, la prise en charge des patients avec nouveau bloc de branche gauche, les prédicteurs de la régression des anomalies à l'ECG chez des patients avec bloc de branche gauche). En outre, la surveillance électrocardiographique continue est apparue comme un outil utile pour diagnostiquer les troubles arythmiques (brady- et tachyarythmies) après le départ de l'hôpital, mais les données disponibles dans le cadre du TAVI sont rares. Leur sécurité et leur utilité clinique restent donc à élucider. Les principaux objectifs de ce projet de recherche doctoral sont les suivants: (i) évaluer l'incidence et l'impact clinique des troubles arythmiques tardifs (après le départ de l'hôpital) chez les patients avec TAVI, et (ii) démontrer la sécurité et l'utilité de la surveillance continue non invasive de l'ECG après une procédure TAVI. / The advent of transcatheter aortic valve implantation (TAVI) has meant a paradigm shift in the treatment of aortic stenosis. TAVI has become the preferred treatment for patients at intermediate to high surgical risk and its expansion towards the treatment of low-risk patients is under study. During the last years, the successive improvements in transcatheter heart valve systems have led to a progressive reduction of periprocedural complications and death. However, some issues remain to be resolved. Conduction disturbances (CDs) such as new-onset left bundle branch block (LBBB) or high-degree atrioventricular block requiring permanent pacemaker (PPM) implantation have not decreased over time and remains the most frequent complication of the procedure. Whereas previous studies focused on the occurrence of CDs in the periprocedural period, scarce data exist on late (after discharge) episodes. On the other hand, the prevalence and clinical impact of new-onset tachyarrhythmias in patients following TAVI have been less studied, especially after the hospital discharge. Different drawbacks remain unsolved in this context (e.g. long-term ECG evolution in patients without ECG-CDs, management of new-onset LBBB, predictors of ECG regression in new-onset LBBB patients). Furthermore, continuous electrocardiographic monitoring has emerged as a useful tool to unravel arrhythmic disorders (either brady and tachyarrhythmias) in the early phase post-discharge, but data in the TAVI setting is scarce. Thus, their safety and clinical usefulness remain to be elucidated. The main objectives of this PhD research project are: (i) to assess the incidence and clinical impact of late arrhythmic disorders (post discharge) in TAVI recipients (ii) to demonstrate the safety and usefulness of non-invasive continuous ECG monitoring post-TAVI.

Le rétrécissement valvulaire aortique (RVA) est causé par une calcification et une fibrose progressive de la valve aortique. Le risque de développer la maladie augmente avec l’âge. À cause de l'augmentation de l'espérance de vie, le RVA est devenu un problème de santé publique. Le RVA est fatal en absence de traitement médical. Actuellement, la chirurgie est le seul traitement pour le stade sévère de la maladie, mais près de 50% des individus avec RVA n’y sont pas éligibles, principalement due à la présence de comorbidités. Plusieurs processus biologiques ont été associés à la maladie, mais les voies moléculaires spécifiques et les gènes impliqués dans le développement et la progression du RVA ne sont pas connus. Il est donc urgent de découvrir les gènes de susceptibilité pour le RVA afin d’identifier les personnes à risque ainsi que les biomarqueurs et les cibles thérapeutiques pouvant mener au développement de médicaments pour inverser ou limiter la progression de la maladie. L'objectif de cette thèse de doctorat était d'identifier la base moléculaire du RVA. Des approches modernes en génomique, incluant l’étude de gènes candidats et le criblage génomique par association (GWAS), ont été réalisées à l’aide de collections d’ADN provenant d’un grand nombre de patients bien caractérisés pour le RVA. Des études complémentaires en transciptomique ont comparé le profil d’expression global des gènes entre des valves calcifiées et non-calcifiées à l’aide de biopuces à ADN et de séquençage de l'ARN. Une première étude a identifié des variations dans le gène NOTCH1 et suggère pour la première fois la présence d'un polymorphisme commun dans ce gène conférant une susceptibilité au RVA. La deuxième étude a combiné par méta-analyse deux GWAS de patients provenant de la ville de Québec et Paris (France) aux données transcriptomiques. Cette étude de génomique intégrative a confirmé le rôle de RUNX2 dans le RVA et a permis l’identification d’un nouveau gène de susceptibilité, CACNA1C. Les troisième et quatrième études sur l’expression des gènes ont permis de mieux comprendre les bases moléculaires de la calcification des valves aortiques bicuspides et ainsi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le RVA. Les données générées par ce projet sont la base de futures découvertes importantes qui permettront d'améliorer les options de traitement et la qualité de vie des patients atteints du RVA. / Calcific aortic valve disease (CAVD) is a common disease that causes the narrowing of the aortic valve due to fibrosis and calcification of the valve leaflets. The risk of CAVD increases with age. Due to the increase in life expectancy, CAVD is becoming a major public health problem. CAVD is fatal in the absence of medical treatment. Currently, surgery is the only treatment for severe stages of the disease, but nearly 50% of individual with CAVD are not eligible for surgery; mainly because of the presence of comorbidities. Several biological processes have been associated with the disease but the specific cell signaling pathways and genes implicated in CAVD development and progression are yet to be discovered. Thus, it is urgent to discover the susceptibility genes for CAVD, which will help identify individuals at risk as well as biomarkers and therapeutic targets for developing medication to reverse or limit disease progression. The objective of this thesis was to identify the molecular basis of CAVD. Modern genomic approaches including candidate gene and genome-wide association studies (GWAS) were performed with large DNA collections of patients well-characterized for CAVD. Whole-genome gene expression studies were also performed to compare calcified bicuspid and tricuspid valves with normal aortic valves using microarrays and RNA-Sequencing. A GWAS meta-analysis was performed using two cohorts of patients with CAVD from Quebec City and Paris. The integration of different whole-genome approaches revealed a new gene associated with CAVD called CACNA1C. This work also confirmed the potential role of NOTCH1 and RUNX2 in CAVD. In addition, this work identified new genes differentially expressed in calcified compared to normal aortic valves that are implicated in biological processes involved in the disease. These new developments are important to better understand the pathophysiological processes implicated in aortic valve calcification. Several genes differentially expressed in calcified compared to normal valves are targets for existing and emerging drugs. In general, this work has increased the knowledge about the etiology of CAVD in patients with bicuspid and tricuspid aortic valves and has identified new susceptibility genes for the development of this disease. The data generated by this project are the base of future important discoveries that will improve treatment options and the quality of life of patients with CAVD.