Malgré de très nombreuses études expérimentales et cliniques dans le domaine de l'arrêt circulatoire, seulement 2% à 12% des patients quittent l'hôpital avec une bonne récupération neurologique. Il est donc nécessaire de proposer de nouvelles thérapeutiques pour tenter d'augmenter la survie après un arrêt circulatoire. Pour atteindre ce but il semble indispensable d'améliorer la qualité du massage cardiaque durant la réanimation et de protéger le myocarde et le cerveau contre les phénomènes d'ischémie-reperfusion. Dans la première partie de ce travail, nous avons évalués dans une étude pré hospitalière l'utilisation d'un dispositif innovant de massage cardiaque interne par minithoracotomie et montré une amélioration de l'hémodynamique en comparaison avec le massage cardiaque standard. Dans la deuxième partie, nous avons testés les possibles effets protecteurs de l'EPO (érythropoïétine) dans deux types d'arrêt circulatoire. Dans un modèle d'arrêt cardiaque expérimental chez le rat nous avons démontré que lorsque l'EPO était injectée avant l'arrêt cardiaque, la réanimation initiale était améliorée et la survie des animaux augmentée ce qui pouvaient suggérer un effet cardio et/ou neuroprotecteur de l'EPO contre les effets délétères de l'ischémie reperfusion. Dans une étude clinique en chirurgie cardiaque sous circulation extra corporelle, nous n'avons pas pu démontré d'effet bénéfique de l'EPO ni sur l'ischémie myocardique, ni sur l'ischémie cérébrale ni sur les paramètres de l'inflammation. Sur la base de ces deux études, il est donc difficile de conclure sur le potentiel rôle bénéfique de l'EPO dans l'arrêt circulatoire. Néanmoins, sur la seule base des résultats expérimentaux, l'EPO pourrait faire partie de l'arsenal thérapeutique pour mieux protéger le myocarde et le cerveau contre les effets délétères de l'ischémie reperfusion après un arrêt cardiaque. / Despite extensive experimental and clinical research on cardiac arrest, only 2-12% of resuscitated patients are discharged from hospital in good neurological conditions. There is, therefore, a dear need for new therapies that improve survival after cardiac arrest. It ‘s necessary to improve the quality of cardiac massage and to protect against cardiac and cerebral ischemia occurring during cardiac arrest. In a first part, we evaluated the prehospital feasibility of performing a new method of minimally invasive direct cardiac massage (MID-CM®) and we suggested that better haemodynamic results can be obtained than with standard cardiopulmonary resuscitation. In a second part, we tested erythropoietin (EPO) against placebo in two model of cardiac arrest. In an experimental model of cardiac arrest, we demonstrated that EPO, when administrated before cardiac arrest, improved initial resuscitation and increased the duration of post-resuscitation survival. In a second model of circulatory arrest during cardiac surgery with cardiopulmonary bypass, EPO administration did not protect against cerebral ischemia and inflammatory response occurring during cardiac surgery with CPB. It is difficult to make definitive conclusion on the potential role of EPO in myocardial and cerebral protection after circulatory arrest. We can hope that EPO administration will represent pharmacological approach in upcoming years to additional myocardial salvage of the reperfused myocardium after cardiac arrest.

L’objectif de mon travail de thèse était d’évaluer si des autogreffes de cellules souches olfactives ecto-mésenchymateuses (CSO-EMs) restauraient les capacités d’apprentissage et de mémorisation dans un modèle d’amnésie chez le rat, consécutive à une ischémie cérébrale globale (ICG). Cette dernière pouvant avoir lieu suite à un arrêt cardiaque (AC) et conduire à des conséquences neurologiques délétères telles que des atteintes cognitives et/ou sensorimotrices.C’est dans ce contexte scientifique que se sont inscrits mes travaux de recherche dont le premier objectif était de valider un modèle fiable et reproductible d’amnésie chez le rat. Nous avons sélectionné un modèle d’AC induisant une ICG caractérisé par des pertes neuronales ciblées au niveau de la zone CA1 des hippocampes dorsaux associées à des déficits d’apprentissage et de mémorisation.Enfin, la dernière étape de mon projet a consisté à évaluer l'effet des autogreffes de CSO-EMs sur la restauration des fonctions cognitives chez des rats ayant subi une ICG. Tout d’abord, j’ai dû élaborer un protocole permettant le suivi du devenir des CSO-EMs à la suite d’autogreffes, sans en altérer leurs propriétés endogènes. Puis j’ai démontré que ces autogreffes de CSO-EMs GFP+ : i) restauraient les capacités d’apprentissage et de mémorisation, ii) stimulaient la neurogénèse et iii) amélioraient la PLT chez des rats ayant subis une ICG.L’ensemble des données recueillies au cours de ma thèse accordent d’avantage de crédibilité à l’utilisation des CSO-EMs dans le cadre de thérapies menées contre les atteintes du SNC. / The main goal of my thesis was to evaluate whether autografts of ecto-mesenchymal olfactory stem cell (EM-OSCs) restored learning and memory abilities in a rats model of amnesia following global cerebral ischemia (GCI). The latter can occur following cardiac arrest (CA) and lead to deleterious neurological consequences such as cognitive and / or sensorimotor injuries.Finally, the final step in my project was to evaluate the effect of EM-OSCs autografts on restoration of cognitive functions in ischemic rats. First of all, I had to develop a protocol to monitor the fate of EM-OSCs following autografts, without altering their endogenous properties. Then, I demonstrated that these GFP+ EM-OSCs autografts: i) restored learning and memory abilities, ii) stimulated neurogenesis, and iii) improved PLT in ischemic rats. All the data gathered during my thesis give credibility to the use of EM-OSCs in the framework of therapies against the CNS damages.

Les processus markoviens déterministes par morceaux (PMDM) ont été introduits dans la littérature par M.H.A. Davis en tant que classe générale de modèles stochastiques non-diffusifs. Les PMDM sont des processus hybrides caractérisés par des trajectoires déterministes entrecoupées de sauts aléatoires. Dans cette thèse, nous développons des méthodes numériques adaptées aux PMDM en nous basant sur la quantification d'une chaîne de Markov sous-jacente au PMDM. Nous abordons successivement trois problèmes : l'approximation d'espérances de fonctionnelles d'un PMDM, l'approximation des moments et de la distribution d'un temps de sortie et le problème de l'arrêt optimal partiellement observé. Dans cette dernière partie, nous abordons également la question du filtrage d'un PMDM et établissons l'équation de programmation dynamique du problème d'arrêt optimal. Nous prouvons la convergence de toutes nos méthodes (avec le plus souvent des bornes de la vitesse de convergence) et les illustrons par des exemples numériques. / Piecewise-deterministic Markov processes (PDMP’s) have been introduced by M.H.A. Davis as a general class of non-diffusive stochastic models. PDMP’s are hybrid Markov processes involving deterministic motion punctuated by random jumps. In this thesis, we develop numerical methods that are designed to fit PDMP's structure and that are based on the quantization of an underlying Markov chain. We deal with three issues : the approximation of expectations of functional of a PDMP, the approximation of the moments and of the distribution of an exit time and the partially observed optimal stopping problem. In the latter one, we also tackle the filtering of a PDMP and we establish the dynamic programming equation of the optimal stopping problem. We prove the convergence of all our methods (most of the time, we also obtain a bound for the speed of convergence) and illustrate them with numerical examples.

Introduction : De nombreuses différences liées au sexe ont été décrites en pathologie cardiovasculaire. Cependant, les données concernant les spécificités liées au sexe, dans le domaine de la mort subite, sont rares. Objectifs : Dans ce travail, nous avons souhaité décrire les caractéristiques des morts subites survenant pendant une activité sportive, en fonction du sexe. Ensuite, nous avons décidé d’étudier le pronostic de la mort subite en fonction du sexe en population générale. L’étape suivante a pour objectif de décrire et analyser les interventions coronaires réalisées en fonction du sexe. Enfin, le dernier travail a eu pour objectif d’étudier les caractéristiques selon le sexe des patients ayant présenté une mort subite en population générale. Matériels et méthodes : Pour la première partie du travail, nous avons inclus les patients de l’observatoire des morts subites du sportif (cas de morts subites pendant le sport dans 60 départements français de 2005 à 2010). Nous avons comparé les caractéristiques et l’incidence de ces morts subites, par tranche d’âge et par sexe. Dans la deuxième partie, nous avons réalisé une revue systématique de la littérature avec une méta-analyse des études rapportant le pronostic après une mort subite en fonction du sexe. La méta-analyse a suivi un modèle à effets aléatoires, et nous avons rapporté l’hétérogénéité statistique entre les études suivant la statistique I2. La troisième partie a inclus les patients de la base de données PROCAT (patients admis en réanimation à l’hôpital Cochin après une mort subite réanimée). Parmi ces patients, nous avons étudié la fréquence de réalisation d’une coronarographie et d’une angioplastie en fonction du sexe, et l’association entre intervention coronaire précoce et pronostic en fonction du sexe. Les analyses ont été réalisées suivant une régression logistique uni- puis multivariée ; le critère de jugement était la survie avec un bon résultat neurologique en sortie d’hôpital. Enfin, dans la dernière partie, la population d’étude était composée des patients inclus dans le registre régional du Centre d’Expertise Mort Subite CEMS (morts subites survenues dans Paris et les 4 départements de la petite couronne), de 2011 à 2016. Nous avons étudié les caractéristiques, le pronostic et les étiologies des morts subites en fonction du sexe. Résultats : Pour la première partie du travail, 820 morts subites du sportif ont été colligées (dont 5% de femmes). L’incidence était de 0.51 cas par million de pratiquants chez les femmes contre 10.1 chez les hommes (P<0.001), avec une répartition différente en fonction de l’âge. Les caractéristiques Utstein des patients étaient homogènes entre hommes et femmes dans la mort subite du sportif, et les femmes avaient une survie significativement meilleure à l’arrivée à l’hôpital (47% vs 30%, P=0.02). Dans la 2e partie, concernant la mort subite en population générale, la revue systématique a inclus 13 études sur le sujet, et la méta-analyse a retrouvé une survie meilleure chez les femmes (OR ajusté=1.1, IC95% 1.03-1.20, P=0.006). Dans la troisième partie, nous avons mis en évidence que les femmes ont moins souvent une coronarographie que les hommes à l’admission (OR ajusté de coronarographie=0.57, IC95% 0.41-0.79, P=0.001) mais que les taux d’angioplastie après une coronarographie étaient similaires, et l’association au pronostic ne différait pas en fonction du sexe. Enfin, dans la 4e partie, nous avons démontré que le meilleur pronostic retrouvé chez les femmes était essentiellement lié à un meilleur taux de survie préhospitalier (OR=1.3, IC95% 1.2-1.5, P<0.001). De plus, les hommes avaient plus souvent une cause ischémique que les femmes (51% vs 28%), et les femmes davantage de causes hypoxiques ou d’embolies pulmonaires. (...) / Introduction: Several gender-specificities have been described in cardiovascular diseases. By contrast, data regarding gender-specificities in the field of sudden cardiac death remain sparse. Objectives: Our first aim was to describe the characteristics of sports-related sudden death, according to gender. Secondly, we assessed the prognosis after sudden death according to gender. The third step aimed at describing and analyzing gender differences in early invasive strategy after cardiac arrest. In the last part, we wanted to assess the respective characteristics of sudden death in men and women in general population. Material and Methods: In the first part, we included cases of sports-related sudden death observatory (sudden deaths that occurred during sport activity in 60 french districts between 2005 and 2010). We compared characteristics and incidence of sudden death, according to age and sex. In the second part, we performed a systematic review and meta-analysis to assess the association between gender and survival after sudden cardiac death. We used a random-effects model, and reported statistical heterogeneity across the studies using I2 statistic. The third part included patients from PROCAT database (cohort of patients admitted alive in intensive care unit in Cochin hospital after a resuscitated sudden death). Among these patients, we studied gender differences regarding early coronary angiogram and percutaneous intervention after sudden death. We also reported the association between coronary intervention and prognosis, according to gender. Analyses were performed with uni and multivariate logistic regression; primary outcome was favorable neurologic outcome at hospital discharge). In the last part, population was drawn from Sudden Death Expertise Center registry (including sudden death in Paris and 4 districts around), from 2011 to 2016. We described characteristics, prognosis and etiologies of sudden death according to gender. Results: In the first part, 820 sport-related sudden deaths were included (including 5% women). Incidence was 0.51 cases per million among women, compared with 10.1 in men (P<0.001), with different distribution among age categories. Utstein characteristics of patients were homogeneous between men and women in sport-related sudden deaths, and women had significantly higher survival at hospital admission (47% vs 30%, P=0.02). In the second part, systematic review included 13 studies, and meta-analysis found a significant association between female gender and survival after sudden death (adjusted OR=1.1, 95% CI 1.03-1.20, P=0.006). In the third part, we found that women had less coronary angiography than men (adjusted OR for coronary angiography=0.57, 95% CI 0.41-0.79, P=0.001) but the rates of percutaneous interventions after coronary angiography were similar. Association between coronary intervention and prognosis did not differ according to sex. Finally, in the fourth part, we reported that the better prognosis reported among women was mainly related to a better survival rate before hospital admission (OR=1.3, 95% CI 1.2-1.5, P <0.001). In addition, men had more often ischemic cause than women (51% vs 28%), who presented more hypoxic causes or pulmonary embolism. Conclusion: In this work, we used several sources (a national observatory, a systematic review of the literature, an hospital database and a regional registry) to clarify the specificities of sudden death in women. We highlighted several specificities associated with female gender in sudden death, regarding characteristics, management and prognosis. Assessing the medical history prior to the event, and examining the long-term prognosis according to gender are the next steps to explore.

L’arrêt cardiaque (AC) est un problème de santé publique dont la mortalité reste très élevée malgré les progrès de la réanimation. La majorité des décès à distance de la réanimation cardio-pulmonaire (RCP) initiale est la conséquence du syndrome post‑AC provoqué par les lésions cellulaires d'ischémie-reperfusion (I/R) qui touchent principalement le cœur et le cerveau. L’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial (PTP), en lien avec la cyclophiline D (CypD), est un déterminant majeur des lésions d'I/R. L’hypothermie thérapeutique est le seul traitement adjuvant de la RCP qui a démontré un bénéfice sur la survie des patients en limitant le syndrome post-AC. Ses mécanismes d’action complexes ne sont que partiellement compris. Dans ce travail de thèse, nous avons, dans un premier temps, utilisé notre modèle d'AC chez le lapin pour étudier les mécanismes mitochondriaux de l’hypothermie thérapeutique. Notre modèle a d'abord permis de mettre en évidence le rôle important joué par la température dans la gravité du syndrome post‑AC et les effets protecteurs de l’hypothermie sur le cœur et le cerveau. Notre travail montre également que l'hypothermie inhibe l’ouverture du PTP par un mécanisme dépendant de la CypD et agit sur une voie de signalisation cellulaire. Nous avons, dans un second temps, mis au point un nouveau modèle d'AC chez la souris déficiente en CypD montrant que l'inhibition complète du mécanisme dépendant de la CypD d'ouverture du PTP améliore le succès de la RCP ainsi que le pronostic à long terme des animaux traités par hypothermie thérapeutique. Ainsi, nos travaux contribuent à identifier les mécanismes d'action mitochondriaux de l’hypothermie thérapeutique ainsi que des pistes pour améliorer le pronostic des patients après un AC réanimé / Despite advances in resuscitation science, mortality after cardiac arrest (CA) remains very high. A substantial proportion of cardiac arrest deaths occur in patients following successful resuscitation and can be attributed to the development of post-CA syndrome caused by cellular ischemia-reperfusion (I/R) injury that primarily affect heart and brain cells. The opening of the mitochondrial permeability transition pore (PTP), promoted by cyclophilin D (CypD), is a major determinant of I/R injuries. Therapeutic hypothermia is the only adjuvant therapy to cardiopulmonary resuscitation (CPR) known to improve survival by limiting the post-AC syndrome. The mechanisms of action of therapeutic hypothermia are still poorly understood. In this present work, we used our model of CA in rabbit to study the role of the PTP in the mechanisms of action of therapeutic hypothermia. Our model first highlighted the important role played by temperature in the severity of post-AC syndrome and the protective effects of hypothermia on heart and brain injuries. Our work also determined that hypothermia inhibited PTP opening by a CypD-dependent mechanism and acted on a pro-survival signaling pathway. We then developed a new CA model using CypD-deficient mice showing that complete inhibition of the CypD-dependent mechanism of PTP opening improved success of CPR and long-term survival of hypothermia-treated animals. Thus, our work contributes to identifying the mitochondrial mechanisms of action of therapeutic hypothermia and ways to improve the prognosis of patients after CA

A partir de l’hémodialyse, nous étudierons certains problèmes plus généralement liés à la maladie chronique mais aussi la fin de vie pour mettre en tension trois dualités : l’exactitude et la vérité, les morales déontologiques et téléologiques, et la logique d’équivalence et de surabondance. Dans la maladie chronique, nous nous intéresserons aux cas où il existe une contradiction entre le devoir thérapeutique du médecin et la volonté de la personne malade. Nous montrerons que ces refus de soin en dialyse sont sous-tendus par une tension entre l’exactitude technique des traitements proposés et la vérité éthique et existentielle de la personne. Dans la fin de vie, nous nous poserons la question de savoir quand commence l’obstination déraisonnable, comment définir sa limite, et comment limiter ou arrêter la dialyse tout en étant certain de ne pas réaliser un homicide ? Nous montrerons également que les normes, les indicateurs et les protocoles prolifèrent pour participer à une standardisation des pratiques de plus en plus hégémonique, où plusieurs moteurs sont à l’œuvre, comme la rationalité néolibérale et la gestion du risque.  Ceci aboutit à un désenchantement des soignants. Un constat apparait : l’exactitude, la technique, les morales déontologiques rabattues sous forme de protocoles et la logique d’équivalence deviennent envahissantes. A l’inverse la vérité du sujet, l’éthique, la responsabilité de l'autre vulnérable, le don d’hospitalité tendent à être précarisés. La riposte à cette dérive pourrait être la réhabilitation de la singularité du sujet et la création de métaphore vive entre exactitude technique et la vérité éthique. Enfin, nous montrerons comment lorsqu’il existe un dilemme lié à une tension entre technique et éthique, la mise en place d’une réunion d’éthique nous a permis d’apporter la réponse la plus humaine possible et de favoriser le développement d’une culture d’équipe. / From hemodialysis, we will study certain problems more generally related to chronic disease but also to the end of life bring out the tension between three dualities: the accuracy and the truth, déontological and teleological ethics, and the logics of equivalence and superabundance. In chronic illness, we will be interested in cases where there is a contradiction between the medical duty of the physician and the will of the sick person. We will show that these refusals of care in dialysis are underpinned by a tension between the technical accuracy of the proposed treatments and the ethical and existential truth of the person. In the end of life, we will ask ourselves the question of when unreasonable obstinacy begins, how to define its limit, and how to limit or stop dialysis while being sure not to perform a homicide? We will also show that norms, standards, indicators and protocols proliferate to participate in a standardization of increasingly hegemonic practices, where several drivers are at work, such as neoliberal rationality and risk management. This leads to a disenchantment of caregivers. One observation emerges: the accuracy, the technique, the déontological ethics folded in the form of protocols and the logic of equivalence become invasive. Conversely, the truth of the subject, ethics, the responsibility of the other vulnerable, the gift of hospitality tend to be precarious. The response to this drift could be the rehabilitation of the singularity of the subject and the creation of a metaphor between technical accuracy and ethical truth. Finally, we will show how, when there is a dilemma linked to a tension between technique and ethics, the setting up of an ethics meeting allowed us to provide the most humane answer possible and to foster the development of a team culture.

Le suppresseur de tumeur p53 permet à la cellule de se défendre contre différentes formes de stress. Il joue un rôle de barrière s'opposant à la tumorigenèse: en effet la perte de p53 chez la souris prédispose grandement ces animaux à développer des tumeurs; de même le locus p53 est inactivé dans près de 50% des tumeurs humaines. p53 constitue un facteur de transcription qui se lie à des séquences particulières de l'ADN et active l'expression des gènes adjacents. L'expression orchestrée de ces gènes conduit, directement ou indirectement et suivant le contexte cellulaire, soit à la mort de la cellule soit à l'inhibition de la division cellulaire. Les mécanismes moléculaires médiant ces deux activités biologiques essentielles de p53, de même que les mécanismes influençant le choix de la réponse cellulaire, sont encore mal compris. L'importance de p53 dans ce choix reste également à démontrer. Afin de contribuer à la compréhension de ces mécanismes, le modèle murin déficient pour Mdm4, un régulateur négatif de l'activité de p53, a été choisi. L'inactivation de Mdm4 chez la souris conduit en effet à l'activation ectopique de p53 in vivo et l'induction de deux types de réponse: apoptose dans le neuroépithélium et arrêt de la prolifération cellulaire dans les tissus non neuronaux. Le profil d'expression des gènes dans les tissus neuronaux et non neuronaux a donc été comparé entre embryons de souris sauvage et mdm4-/- par la technique d'hybridation de biopuces à ADN. Les résultats obtenus suggèrent que le type de réponse dépend du type cellulaire et non de p53 lui-même. En effet les profils d'expression des gènes dans les tissus neuronaux (conditions d'apoptose) et non neuronaux (conditions d'arrêt de la prolifération cellulaire) chez l'embryon de souris mdm4-/- sont comparables. Nous nous sommes ensuite particulièrement intéressés à deux nouveaux gènes dont l'expression est augmentée dans les embryons mdm4-/-. Dans un premier temps, leur induction transcriptionnelle chez l'embryon de souris mdm4-/- a été confirmée par différentes techniques et il a été vérifié qu'ils constituaient tous deux des cibles directes de p53 induites suite à un stress génotoxique. Le premier gène code Dapk1, une protéine suppresseur de tumeur pro-apoptotique présentant une activité de type sérine/thréonine kinase. Ce travail a permis d'établir que Dapk1 participait à une boucle de rétroaction du contrôle de l'activité de p53. Le deuxième gène identifié code la protéine Ptprv, un récepteur transmembranaire présentant une activité de type tyrosine phosphatase. En vue d'étudier la signification physiologique de l'induction transcriptionnelle de ptprv suite à l'activation de p53, des expériences effectuées à partir de matériel biologique issu de souris déficientes pour Ptprv ont été réalisées. Ces expériences confirment le rôle essentiel de Ptprv comme médiateur de l'arrêt du cycle cellulaire en phase G1 induit par p53 suite à un stress génotoxique, à la fois in vitro et in vivo. Par contre, Ptprv ne semble pas influencer l'apoptose induite suite à l'activation de p53. Ce travail a également permis d'établir le rôle essentiel de Ptprv dans la suppression de tumeurs induites chez la souris par activation constitutive de l'oncogène Ras.

Le « ministère public » est aussi appelé parquet, expression par la quelle on désigne l'ensemble des magistrats qui dans une juridiction sont chargés a la fois de poursuivre les infractions pour défendre les intérêts de la société, et de protéger l'individu. Les magistrats debouts sont toujours une partie essentielle en matière pénale, parfois en matière civile. D'après les jurisprudences constitutionnelles française et taïwanaise, ils relèvent de l'autorité judiciaire.Mais le péché originel réside dans le principe de la subordination hiérarchique parce qu'il s'oppose au principe de l'indépendance. Ce paradoxe a émergé de l'arrêt de la CEDH, l'arrêt Medvedyev, qui affirmé que les procureurs français ne sont pas une autorité judiciaire. Cet arrêt a entraîné une polémique sur le statut et l'évolution du ministère public français.L'étude de l'institution du ministère public en droit comparé met en relief deux aspects fondamentaux :Le premier est l'aspect organique du ministère public et la deuxième est celui de son évolution.Quelle est à l'heure actuelle la structure du ministère public ? Est-ce que le procureurs vont garder le statut de magistrat ou est-ce qu'il vont évoluer vers un statut administratif après l'arrêt Medvedyev ? Est-ce que le procureurs français et taïwanais appartiendront dans le futur à l'autorité judiciaire ou devront-ils être indépendants ? Quel est l'avenir des ministère public français et taïwanais ? / The «prosecution »is also called parquet expression by any means all judges in a jurisdiction which are loaded both prosecute offenses to defend the interests of the society, and protect the individual. Judges are standing still an essential part in criminal matters, sometimes in civil matters. In constitutional jurisprudence after French and Taiwanese, they belong to the judicial authority. But original sin lies in the principle of hierarchical subordination because he opposes the principle of independence. This paradox has emerged from the judgment of the R, judgment Medvedyev, who said the French prosecutors are not judicial. This decision led to a controversy over the status and evolution of ministrère French public.The study of the institution of the prosecution in comparative law highlights two fundamental aspects:The first is the organic aspect of the prosecution and the second is its evolution.What is the current structure of the public ministry?Is that the prosecutors will keep the status of magistrate or is it going to change the administrative status after the case of Medvedyev?Is that the French and Taiwanese prosecutors in the future belong to the judiciary or will they be independent? What is the future of French and Taiwanese prosecutors?

L'acétylation des lysines est une modification post-traductionnelle des protéines dont l’ajout et l’élimination sont catalysés respectivement par les histones acétyltransférases (HAT) et les désacétylases d'histones (HDAC). Cette modification joue un rôle majeur dans la régulation de processus cellulaires tels que l'expression génique, la mobilité cellulaire et le métabolisme. Il est maintenant bien établi qu'une altération de l'activité des désacétylases, entrainant ainsi une dérégulation de l'acétylome, est associée au développement tumoral. Par conséquent, les HDAC sont considérées comme des cibles prometteuses en thérapie anti-cancéreuse ce qui a conduit au développement de nombreux inhibiteurs de HDAC. Cependant, la recherche de nouvelles molécules avec un potentiel anti-cancéreux accru et moins d’effets secondaires est indispensable. Nous avons identifié cinq acides 4-hydroxybenzoïques comme nouveaux inhibiteurs de HDAC, trois inhibiteurs qui ciblent plusieurs HDAC et deux inhibiteurs spécifiques de HDAC6. Les inhibiteurs qui ciblent plusieurs HDAC induisent l'acétylation de certaines lysines des histones H3 et H4 dans les cellules de leucémie myéloïde chronique humaine K-562. Le traitement des cellules induit un arrêt de la progression du cycle cellulaire associé à la modulation de l'expression des cyclines et l'activation de la transcription du gène codant p21. Enfin, les trois composés qui inhibent plusieurs HDAC induisent une mort par apoptose qui est confirmée par l'observation du clivage et de l'activation des caspases. Les inhibiteurs spécifiques de HDAC6 induisent une hyperacétylation importante de la tubuline-α corrélée à une condensation des microtubules dans les cellules cancéreuses adhérentes de prostate (cellules PC-3 et LNCaP). Ces composés induisent une mort par apoptose des cellules cancéreuses en suspension K-562 accompagnée du clivage des caspases et de l'activation de la protéine pro-apoptotique BAX. Enfin, les molécules altèrent la fonction de la protéine chaperonne HSP90α observée par une forte diminution de l'expression de ses protéines clientes: Bcr-Abl et le récepteur aux androgènes. Par ailleurs, les cinq composés n'affectent pas la viabilité des cellules saines. L'ensemble de ce travail révèle que les acides 4-hydroxybenzoïques sont des molécules prometteuses pour le développement de nouveaux composés ayant des propriétés anti-tumorales intéressantes / Lysine acetylation is a post-translational modification characterized by addition and removal acetyl group by histone acetyltransferases (HATs) and histone deacetylases (HDACs), respectively. This modification plays a crucial role in multiple cellular processes including gene expression, cell motility and metabolism. It is now well established that disruption of deacetylase activity, leading to a pathological acetylation profile, is associated to cancer development. Consequently, HDACs are considered as promising targets for anticancer therapy, which led to the development of novel HDAC inhibitors. However, discovery and synthesis of new molecules is essential to increase anticancer potential and decrease adverse health effects of already known compounds. We identified five 4-hydroxybenzoic acids as new HDAC inhibitors: three pan-HDAC inhibitors and two HDAC6-specific inhibitors. Pan-HDAC inhibitors induce acetylation of selected lysines within histones H3 and H4 in human chronic myeloid leukemia K-562 cells. Treatment of cells induces cell cycle arrest associated with increased cyclin expression and the transcriptional activation of p21. Finally, these pan-HDAC inhibitors induce apoptotic cell death further confirmed by the cleavage and activation of caspases. HDAC6-specific inhibitors induce hyperacetylation of α-tubulin in correlation with microtubule condensation in adherent prostate cancer cells (PC-3 and LNCaP cells). These compounds induce apoptotic cell death in K-562 cells accompanied by caspase cleavage and the activation of the pro-apoptotic protein BAX. Furthermore, these molecules alter the chaperon function of HSP90α, which is observed through the robust decrease of the expression of its client proteins (i.e. Bcr-Abl and androgen receptor). Noteworthy, the five compounds did not affect healthy cell viability. Taken together these results revealed that 4-hydroxybenzoic acids are attractive molecules for the development of new compounds with promising anticancer properties

L’arrêt cardiaque extra-hospitalier (ACEH) est un problème de santé publique majeur. La réanimation cardio-pulmonaire (RCP) précoce ainsi que la défibrillation par les témoins sont associées à une augmentation du taux de survie. Cependant, malgré d’importants efforts ces dernières années, les taux de survie restent faibles dans la plupart des pays. Ce travail avait pour objectif d’identifier des facteurs ayant un impact sur la défibrillation publique, la RCP précoce et les connaissances du public sur la défibrillation. Nous avons testé différentes stratégies de déploiement des défibrillateurs automatisés externes (DAE). Nous avons également analysé l’effet du niveau socio-économique des quartiers sur la RCP par les témoins. Enfin, nous avons cherché à évaluer les connaissances du public concernant la localisation et les conditions d’utilisation du DAE le plus proche dans des lieux publics très fréquentés. Tous les ACEH survenus à Paris entre 2000 et 2010 ont été enregistrés dans un registre et géocodés. Nous avons comparé une stratégie basée sur les recommandations de placement d’un DAE dans les lieux où plus d’un ACEH survenait tous les cinq ans à deux nouvelles stratégies : une stratégie de maillage régulier du territoire avec des DAE placés à distances régulières et une stratégie de placement dans différents types de lieux publics. Le nombre de DAE nécessaires ainsi que la distance médiane entre les ACEH et le DAE le plus proche étaient calculés pour chaque stratégie. Nous avons également recherché l’association entre le niveau socio-économique des quartiers sur le fait de bénéficier d’une RCP. Enfin, nous avons réalisé une enquête dans des lieux publics très fréquentés (gare, centres commerciaux, jardin public) auprès de toutes les personnes situées dans un rayon de 100 mètres autour d’un DAE pour analyser leur connaissance de la localisation du DAE et leur capacité à l’utiliser. Parmi 4176 ACEH, 1372 (33%) sont survenus dans des lieux publics. La stratégie basée sur les recommandations aurait conduit au placement de 170 DAE avec une distance aux ACEH de 416 (180-614) mètres et une augmentation continue du nombre de DAE. Avec la stratégie de maillage régulier du territoire, le nombre de DAE et la distance aux ACEH auraient changé selon la taille du maillage avec un nombre optimal de DAE évalué entre 200 et 400. Avec la stratégie de placement dans différents types de lieux publics, la distance médiane entre les ACEH et les DAE aurait été de 324 mètres pour les bureaux de poste (195), 239 mètres pour les stations de métro (302), 137 mètres pour les stations Velib’ (957) et 142 mètres pour les pharmacies (1466). Parmi les 4009 ACEH géocodables enregistrés, 777 (19,4%) ont bénéficié d’une RCP par un témoin. Ceux qui en ont bénéficié étaient plus fréquemment dans un lieu public, en présence d’un témoin et dans un quartier de statut socio-économique (SSE) non défavorisé. Dans une analyse multiniveaux la RCP par les témoins était significativement moins fréquente dans les quartiers de SSE défavorisé que dans les quartiers d’autres SSE (OR 0,85 ; 95% IC 0,72-0,99). Notre enquête a été menée auprès de 301 participants. Environ la moitié des participants (49%) avaient bénéficié d’une formation aux premiers secours, dont 70% après 2007 et 37% qui avaient suivi une initiation d’une heure. Le logo universel des DAE était reconnu par 37% des participants et 64% pouvaient reconnaître un DAE en photo. La localisation du DAE le plus proche était connue par 16% des participants avec un impact positif des formations après 2007 et de la reconnaissance du logo ou des photos (p<0,0001). Une majorité de participants (66%) savaient qu’ils avaient le droit d’utiliser un DAE et 59% savaient dans quelles circonstances l’utiliser. Seulement 25% des participants déclaraient savoir comment utiliser un DAE. Notre travail présente une approche originale pour optimiser les stratégies de déploiement des DAE. (...) / Out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) is a major public health concern. Early bystander cardiopulmonary resuscitation (CPR) and defibrillation are associated with higher survival rates for OHCA victims. Unfortunately, despite major efforts over the past decade, survival rates remain low in many communities. This work sought to highlight factors affecting public defibrillation, early CPR and public knowledge on defibrillation. We assessed different strategies for Automated External Defibrillators (AEDs) deployment. We also aimed to focus effect of neighborhood socio-economic status on bystander CPR. Finally, we sought to analyze public awareness of the AED nearest location and knowledge of AED use. All OHCAs attended by EMS in Paris between 2000 and 2010 were prospectively recorded and geocoded. We compared a guidelines-based strategy of placing an AED in locations where more than one OHCA had occurred within the past five years to two novel strategies: a grid-based strategy with a regular distance between AEDs and a landmark-based strategy. The expected number of AEDs necessary and their median (IQR) distance to the nearest OHCA were assessed for each strategy. We also evaluated the relationship between neighbourhood SES characteristics and the fact of receiving bystander CPR. Then, we performed a survey in three kinds of places (train station, city mall and public park) of all individuals within 100 meters from an AED to analyze their knowledge of the closest AED location and their confidence to use it. Of 4,176 OHCAs, 1,372 (33%) occurred in public settings. The guidelines-based strategy would result in the placement of 170 AEDs, with a distance to OHCA of 416 (180-614) meters and a continuous increase in the number of AEDS. In grid-based strategy, the number of AEDs and their distance to the closest OHCA would change with the grid size, with a number of AEDs between 200 and 400 seeming optimal. In landmark-based strategy, median distances between OHCAs and AEDs would be 324 meters if placed at post offices (n=195), 239 at subway stations (n=302), 137 at bike-sharing stations (n=957), and 142 at pharmacies (n=1466). Of the 4,009 OHCA with mappable addresses recorded, 777 (19.4%) received bystander CPR. Those receiving it were more likely to be in public locations, have had a witness to their OHCA, and to have collapsed in a non-low SES neighbourhood. In a multilevel analyses, bystander CPR provision was significantly less frequent in low than in higher SES neighbourhoods (OR 0.85; 95% confidence interval [CI] 0.72-0.99). A total of 301 people responded to the survey. About half respondents (49%) had a Basic Life Support training experience with 70 % of them trained after 2007 and 37% who attempted a one hour training initiation. The universal AED sign was recognized by 37% of all respondents and 64% could recognize an AED on a picture. The closest AED location was known by 16% of the respondents with a positive impact of training after 2007 and knowledge of AED sign and picture (p<0.0001). A majority of respondents (66%), considered they had the right to use an AED and 59% knew in which circumstances it is necessary to use it. Only 25% of the respondents declared to know how to use an AED. Our work presents an original evidence-based approach to strategies of AED deployment to optimize their number and location. This rational approach can estimate the optimal number of AEDs for any city. In Paris, OHCA victims were less likely to receive bystander CPR in low SES neighbourhoods. These first European data are consistent with observations in North America and Asia. Our survey conducted in places known to be at risk of OHCA highlights the need for a better AED visibility in public places and the need to improve public knowledge and confidence in the use of AED. (...)