Les processus markoviens déterministes par morceaux (PMDM) ont été introduits dans la littérature par M.H.A. Davis en tant que classe générale de modèles stochastiques non-diffusifs. Les PMDM sont des processus hybrides caractérisés par des trajectoires déterministes entrecoupées de sauts aléatoires. Dans cette thèse, nous développons des méthodes numériques adaptées aux PMDM en nous basant sur la quantification d'une chaîne de Markov sous-jacente au PMDM. Nous abordons successivement trois problèmes : l'approximation d'espérances de fonctionnelles d'un PMDM, l'approximation des moments et de la distribution d'un temps de sortie et le problème de l'arrêt optimal partiellement observé. Dans cette dernière partie, nous abordons également la question du filtrage d'un PMDM et établissons l'équation de programmation dynamique du problème d'arrêt optimal. Nous prouvons la convergence de toutes nos méthodes (avec le plus souvent des bornes de la vitesse de convergence) et les illustrons par des exemples numériques.

L'objectif de la th'ese est de d'evelopper des mod'eles math'ematiques et leurs analyses qui permettront de d'eterminer le potentiel de vie d'un produit en fonction de l''evolution des param'etres environnementaux (par exemple temp'erature ambiante), des grandeurs physiques trahissant l''etat de sant'e des produits (par exemple temps de mise 'a froid) et de proposer une politique de maintenance adapt'ee. A terme, un produit devra ˆetre capable d'indiquer 'a son utilisateur : - son capital de vie r'esiduel, - la probabilit'e de r'eussir une mission donn'ee compte tenu de son 'etat, - la date optimale de maintenance.

Chaque année, environ 40000 patients subissent un arrêt cardiaque extra-hospitalier en France. Malgré l’amélioration de la prise en charge initiale, ces patients développent fréquemment une dysfonction neurologique, cardiaque et multi-viscérale, à l’origine d’une survie extrêmement faible. L’une des stratégies susceptible d’améliorer la survie chez les patients est l’induction d’une hypothermie thérapeutique modérée à 32-34°C. Cela présente néanmoins un bénéfice très limité chez l’Homme par rapport à celui décrit dans les études expérimentales. L’une des explications pourrait être la vitesse d’induction de l’hypothermie chez l’Homme par rapport à celle réalisée chez l’animal de laboratoire. Dans ce contexte, le laboratoire d’accueil étudie une approche capable de maximiser la vitesse de refroidissement par ventilation liquide totale (VLT). Cette stratégie consiste à ventiler les poumons avec des perfluorocarbones liquides et à utiliser cet organe comme bio-échangeur thermique, tout en assurant des échanges gazeux normaux.L’objectif de mon travail a été de d’étudier expérimentalement les conséquences de l’induction d’une hypothermie ultra-rapide dans différentes situation d’arrêt cardiaque chez le lapin. Cela permettrait à terme de déterminer la situation la plus pertinente pour le transfert clinique de la VLT.Nous avons tout d’abord étudié l’effet d’une hypothermie induite par de grande quantités de fluides froids pendant la réanimation cardio-pulmonaire après un arrêt cardiaque choquable. Cela n’a pas permis d’induire de bénéfice sur les chances de réanimation en l’absence d’administration d’adrénaline. Dans un second temps, nous avons démontré que la VLT était associée à une puissante neuroprotection et cardioprotection à la fois après un arrêt cardiaque choquable avec infarctus du myocarde sous-jacent, ou après un d’arrêt cardiaque non choquable d’origine respiratoire. Ce bénéfice s’exerçait très précocement au décours de l’arrêt cardiaque, par une inhibition de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, de la production d’espèces réactives de l’oxygène, de l’hyperhémie cérébrale et de la réponse inflammatoire.Ces résultats démontrent l’existence d’une fenêtre thérapeutique très précoce, au cours de laquelle la VLT hypothermisante peut procurer une puissante protection neurologique et cardiaque à la suite d’un arrêt cardiaque. Dans la perspective d’un transfert clinique de la VLT, la situation de l’arrêt cardiaque non choquable serait particulièrement pertinente, en raison du pronostic très sombre qui lui est associé. / Cardiac arrest is a major public health issue, concerning 40000 patients every year in France. Among the successfully resuscitated patients, most of them develop severe neurological, cardiac and multivisceral dysfunctions, leading to an aggravation of the prognosis. One of the strategies that could improve this prognosis is mild therapeutic hypothermia at 32-34 degres°C during 24 hours. However, recent clinical studies demonstrated limited benefits in patients, as compared to experimental studies. One of the explanations could be the relatively prolonged delay for hypothermia achievement in humans as compared to laboratory animals. In order to induce similar cooling rate in humans than animals, the laboratory is investigating a strategy for ultra-fast cooling through total liquid ventilation (TLV). This strategy consists in lungs ventilation with cold perfluorocarbons, which could use the lungs as a heat-exchanger while maintaining normal gas exchanges.The general goal of the present study was to experimentally investigate the consequences of ultra-fast cooling in different situations of cardiac arrest in rabbits. This could lead to determine the most relevant clinical setting for a further clinical translation of TLV in patients.Accordingly, we initially studied the effect of conventional hypothermia through fluid administration during cardiac massage in a rabbit model of shockable cardiac arrest. Such conventional hypothermia did not provide any benefit. Then, we investigated the effect of cooling induced by TLV in rabbits submitted to cardiac arrest from different causes. After ischemic cardiac arrest from shockable rhythm, TLV was associated with potent neuro- and cardioprotective effects, along with strong survival improvement and multivisceral dysfunction limitations. After cardiac arrest from respiratory and non-shockable cause, TLV provided potent neurological benefit. This was exerted very early after resuscitation through the reduction of the blood-brain barrier permeability, reactive oxygen species production, acute cerebral hyperhaemia or inflammatory response.In conclusion, TLV-induced cooling provides potent neurological and systemic benefits after experimental cardiac arrest from different causes in rabbits. These works describe the existence of a therapeutic window for hypothermia, very early after cardiac arrest. This strengthens the relevance of TLV for cooling induction. For a further clinical translation, non-shockable cardiac arrest could be a relevant clinical situation, considering the very poor prognosis.

Le pronostic des victimes d’arrêts cardiaques traumatiques (ACT) est considéré comme très péjoratif et la « futilité » d’une réanimation est souvent évoquée chez ces patients. Les recommandations internationales concernant leur prise en charge font l’objet d’un réel débat. L’objectif de cette thèse est de fournir des données épidémiologiques à grande échelle de ces patients, de leur prise en charge et de leur survie afin d’orienter les recommandations.Matériel et Méthode : Etude nationale multicentrique basée sur les données du Registre national français des arrêts cardiaques (RéAC). Tous les ACT survenus entre le 01/07/2011 et le 01/01/2016 dont les données étaient disponibles dans la base RéAC étaient inclus. La première étape consistait en la description de la population. La seconde partie consistait en la comparaison de la population d’ACT à une population d’AC médicaux (ACM) avant et après appariement sur score de propension.Résultats : Sur la période choisie, 3303 patients ont été inclus. Trois quarts des victimes d’ACT étaient des hommes et l’âge médian était de 45 ans. L’ACT survenait hors domicile dans 75,9% des cas. Un témoin était présent lors de l’AC dans 54,3% des cas mais ils n’initiaient une réanimation cardiopulmonaire (RCP) que chez 31,8% des victimes. A l’arrivée du SMUR, 86,9% des patients étaient en asystolie, 5,9% présentaient un rythme sans pouls, 1,4% un rythme choquable et 5,8% une activité efficace. Une RCP spécialisée avait été initiée chez 71,3% des patients, au décours ou à l’issue de laquelle 16,5% avaient eu une reprise d’activité cardiaque spontanée. A l’admission, 14,5% étaient en vie. A J+30, 1,5% (n=51) avaient survécu dont 67,4% avec un bon pronostic neurologique. Parallèlement, 48 patients (1,4%) avaient fait l’objet d’un prélèvement d’organes: à cœur arrêté (n=8) ou sur patient en état de mort encéphalique (n=40).Sur la même période, 42628 ACM ont été inclus. Cette population était statistiquement plus âgée, plus féminine et l’ACM survenait davantage à domicile. Les patients étaient plus pris en charge par les témoins, les pompiers et le SMUR. A l’admission comme à J+30, les victimes d’ACM survivaient plus (OR des ACT respectivement 0,629[0,570;0,695]; p<10-3 et 0,253[0,191;0,335]; p<10-3). Après appariement, 2449 paires ont été obtenues. Ainsi, sur populations appariées, les victimes d’ACT survivaient statistiquement moins que les victimes d’ACM. Leurs chances de survie étaient 2,4 fois moindres à l’admission (OR : 0,416[0,359;0,482]; p<10-3) et 6 fois moindres à J+30 (OR : 0,168[0,117;0,241]; p<10-3).Discussion : Les caractéristiques des victimes d’ACT incluses sont comparables à une partie du corpus bibliographique, notamment européen. On constate des faiblesses dans la chaîne de survie qui ont été évoquées par ailleurs. Les taux de survie sont faibles, parfois même en comparaison de la littérature. Cependant, on retrouve des survivants, quels que soient le rythme et les caractéristiques lésionnelles, fait contestant, en particulier, la bibliographie américaine ainsi que les recommandations en découlant. Toutefois, dans un contexte quasi-expérimental, les chances de survie des ACT étaient significativement inférieures aux ACM, contredisant certaines des rares études antérieures. Ainsi, les recommandations européennes qui soulevaient ces lacunes peuvent bénéficier de ce nouvel apport. Les ACT ont des taux de survie significativement inférieurs aux ACM toutes choses égales par ailleurs. Néanmoins, ils suggèrent qu'il n'est pas « futile » de proposer une RCP préhospitalière pour ces patients. Les résultats nous permettent de nous positionner davantage dans le sens proposé par les recommandations européennes qu’en celui proposé par les Etats-Unis. Toutefois, ces nouvelles données pourraient permettre de les affiner. Enfin, Il est important de garder à l’esprit que le don d’organe n’est pas anecdotique dans cette jeune population. / Traumatic cardiac arrests (TCA) prognosis is known to be dismal and resuscitation attempts “futility” is often discussed. Hence, resuscitation international guidelines regarding their care are frequently debated. This PhD work objective is to provide large scale epidemiological data on these patients, on their care and survival in order to bring matter for orientating the forthcoming guidelines.Material and Methods: National multicentre study based on the French national cardiac arrest registry (RéAC) data. All TCA which occurred between the 01/07/2011 and 01/01/2016 for which RéAC data were available were included. The first step consisted in a description of the TCA population. The second one consisted in a comparison of TCA to medical CA (MCA) before and after propensity score matching.Results: On the selected time span, 3303 TCA victims were included. Three quarter of them were males and the median age was 45. TCA occurred out of home in 75,9% cases. Bystander(s)’ presence was recorded in 54,3% cases. Yet, only 31,8% provided a basic life support. At mobile medical teams’ arrival, 86,9% of patients were in asystole, 5,9% had a pulseless electrical activity, 1,4% had a shockable rhythm and 5,8% had an effective activity. An advanced life support was attempted in 71,3% of patients and 15,6% sustained a return of spontaneous activity. At hospital admission, 14,5% were alive. At Day 30, 1,5% (n=51) survived among which 67,4% had a good neurological outcome. Besides, 48 patients (1,4%) gave their organs, in non-beating heart framework (n=8) or in encephalic death organ retrieval framework (n=40).On the same period, 42628 MCA were included. This population was significantly older, more feminine and most of them occurred at home. Patients were more often cared by bystanders, firemen and medical teams. At hospital admission and at 30 days, their survival chances were higher than in TCA population (TCA OR respectively 0,629[0,570;0,695]; p<10-3 and 0,253[0,191;0,335]; p<10-3). After adjustment, TCA survival odds were even lower than in MCA: 2,4 times lower at admission (OR: 0,416[0,359;0,482]; p<10-3) and 6 times lower at day 30 (OR: 0,168[0,117;0,241]; p<10-3). Included TCA characteristics are coherent with a part of the bibliographical corpus, mostly European. We observe weaknesses in the TCA chain of survival which were also described elsewhere. Survival rate are indeed low, sometimes even regarding some other studies. However, we record survivors regardless of initial recorded rhythm of lesional characteristics. This fact particularly questions American literature and guidelines. However, in a quasi-experimental context, TCA odds of survival were significantly lower than MCA, contradicting the scarce literature dealing with this issue. Therefore, European guidelines that raised these shortcomings can henceforth benefit from this new contributionConclusion: TCA have significantly lower survival rates than MCA all things being equal. Still, prehospital life support initiation does not seem futile in these patients. These results enable us to position ourselves more in favour of European guidelines than in American ones. Yet, this new information could help to refine them. Finally, we can also keep in mind that organ donation is not anecdotical in this young population.

Chez les mammifères, l'empreinte génomique parentale est un mécanisme épigénétique restreignant l'expression d'une centaine de gènes à un seul allèle, déterminé selon son origine parentale. Les gènes affectés et les mécanismes sous-jacents à leur expression mono-allélique sont essentiellement déterminés par une marque épigénétique différentielle portés par les allèles maternel et paternel. D'un point de vue fonctionnel et au niveau physiologique, l'empreinte est actuellement comprise comme un mécanisme contrôlant la quantité de ressources attribuées par la mère à sa progéniture. Les gènes soumis à empreinte s'inscrivent dans un même réseau transcriptionnel (IGN), et plusieurs études indiquent qu'ils contrôleraient l'équilibre entre prolifération et quiescence de cellules souches adultes. A travers cette étude, nous montrons une induction coordonnée de la plupart des gènes soumis à empreinte lors de la sortie du cycle cellulaire, que celle-ci soit réversible (quiescence) ou non (différenciation). De plus, dans un modèle de pré-adipocytes 3T3-L1, la perturbation de la dynamique d'expression de plusieurs de ces gènes semble conforter l'hypothèse d'un contrôle des transitions entre différents états cellulaires (prolifération, quiescence et différenciation) par l'IGN. Outre l'identification d'une fonction cellulaire commune aux gènes soumis à empreinte, nos résultats ouvrent la voie d'une meilleure compréhension des mécanismes de régulation de la quiescence. De plus, nos conclusions permettent de suggérer un nouveau scénario pour la sélection de l'empreinte parentale au cours de l'évolution des mammifères. / Mammalian genomic imprinting is an epigenetic mechanism that restrains the expression of about a hundred genes to a single allele, in a parent-of-origin specific manner. The identity of imprinted genes and the molecular basis of their monoallelic expression mostly rely on a differential epigenetic marking of the parental alleles. Presently, imprinting is understood as a mechanism aimed at controlling the amount of maternal resources allocated to the offspring. Imprinted genes belong to the same transcriptional network (IGN) and, according to different reports, they seem to control the balance between proliferation and quiescence of adult stem cells. In this study, we show that most imprinted genes are induced upon cell cycle exit, whether reversible (quiescence) or not (differentiation). In addition, within the 3T3-L1 preadipocytes cell line, impairing the dynamics of expression of several imprinted genes impairs the transitions between different cellular states, namely proliferation, quiescence and differentiation. Our results highlight the existence of a common cellular function of imprinted genes, and provide a new frame to understand cellular quiescence, at a molecular level. Furthermore, they suggest a new plausible scenario for the implementation of genomic imprinting during mammalian evolution.

Chaque année, l’arrêt cardiaque extra-hospitalier, plus communément appelé mort subite, est responsable de plus de 40 000 décès en France. Le plus souvent, cela constitue l’ultime complication d’un infarctus du myocarde ou d’autres maladies cardiovasculaires. Le développement des méthodes de réanimation cardio-pulmonaire (RCP), leur diffusion publique et l’amélioration de la prise en charge pré-hospitalière (« chaîne de survie ») ontpermis une forte augmentation du pourcentage de patients réanimés après un arrêt cardiaque depuis une trentaine d’années. Malheureusement, la reprise d’une activité circulatoire spontanée ne constitue que la première étape de cette prise en charge et la majorité des patients décèdent dans les jours suivants de défaillances multiviscérales regroupées sous le nom de « syndrome post-arrêt cardiaque » 2. Seule une minorité de patients peut i fine survivire et sortirt de l’hôpital après une bonne récupération neurologique. Depuis de nombreuses années, les chercheurs tentent donc de découvrir des stratégies cardioprotectrices et neuroprotectrices dont l’application permettrait d’améliorer le pronostic de ces patients. / Summary not transmitted

La mort subite est un problème majeur de santé publique. Plus de 75% des morts subites sont d'origine coronaire et la mort subite est le principal mode de décès des infarctus du myocarde (IDM). Une analyse des similitudes et associations entre les deux est nécessaire. Les IDM survenant en heures non ouvrables ont une mortalité accrue. Par une analyse des données du registre francilien du Centre d'Expertise Mort Subite, nous avons constaté une surmortalité en dehors des heures ouvrables suite à une prise en charge initiale moins optimale, la prise en charge médicalisée n’étant pas influencée par l'horaire. Il devient clair que les efforts devraient se focaliser sur la prise en charge très précoce de la mort subite pour améliorer son pronostic.La deuxième partie a visé à identifier, parmi les IDM, ceux à risque de mort subite préhospitalière, afin d’anticiper sa survenue. A partir du registre e-MUST des IDM en Ile-de-France, nous avons identifié 5 facteurs associés à un risque accru de mort subite pré-hospitalière (âge jeune, absence de diabète et d'obésité, dyspnée, délai court entre le début de douleur et l'appel des secours). Nous avons ainsi créé et validé en interne et externe, un score de risque de mort subite. / It becomes clear that efforts should focus on early SCA management. The second part therefore aimed on identifying, among STEMI patients, those at risk of pre-hospital SCA, to plan early SCA management before it occurs. In the e-MUST registry for STEMI in the Greater Paris Area, we identified 5 simple predictors of pre-hospital SCA (young age, absence of obesity, absence of diabetes mellitus, shortness of breath, and short delay between pain onset and call to emergency medical services) that we used to build an SCA prediction score that we validated internally and externally. The first minutes after SCA are the main determinants of its prognosis and should ideally be planned before its occurrence. Anticipation of SCA in STEMI, the main cause of SCA, is feasible, allowing to tailor STEMI management accordingly. Even though the generalizability of this strategy to other causes of SCA remains to be demonstrated, a promising path for decreasing SCA burden can be foreseen.

Ce travail porte sur l'arrêt optimal et le contrôle impulsionnel des processus de Markov généraux, principalement fellériens, et les inéquations variationnelles et quasi variationnelles associées. Les cas du contrôle instantané, avec retard , avec retards imbriqués, et les systèmes d 'inéquations sont étudiés. Les résultats concernent la caractérisation de la fonction coût optimal , l'existence et la caractérisation d'un controle optimal.

Ce mémoire de thèse présente l'étude de la propagation et de l'arrêt d'une fissure de clivage dans un acier de cuve REP. Une bonne compréhension des phénomènes en jeu nécessite de solides données expérimentales, ainsi qu'un outil de modélisation performant. La méthode X-FEM est implantée dans Cast3m, permettant de simuler efficacement la propagation de fissure par éléments finis. Deux techniques concernant l'actualisation des fonctions de niveau, ainsi qu'une intégration non conforme sont proposées. La campagne d'essais de propagation de fissure concerne trois géométries : des éprouvettes CT, et des anneaux comprimés en mode I et mixte. On relève les vitesses de propagation. Des fractographies désignent le clivage comme responsable de la ruine. Un modèle de propagation basé sur la contrainte principale en pointe de fissure est identifié. La contrainte critique de clivage dépend de la vitesse de sollicitation. Ce modèle permet de prédire précisément par la simulation numérique, le comportement de la fissure observé expérimentalement.

Le palmier dattier (Phoenix dactylifera L.) est une espèce fruitière dioïque tropicale qui revêt une importance capitale sur le plan alimentaire, socio-économique et écologique pour les régions arides du globe. Malgré l'intérêt de disposer d'un outil moléculaire pour discriminer les plante s mâles et femelles pour les programmes d'amélioration génétique, aucun marqueur spécifique du sexe n'a été identifié et validé à ce jour. Afin de pouvoir étudier et comprendre le déterminisme sexuel du palmier dattier, nous avons entrepris la description et la caractérisation des processus cellulaires et moléculaires associés à la différenciation des organes sexuels. L'étude histologique du développement reproducteur a montré que le bourgeon floral est d'apparence bisexuelle jusqu'à l'initiation des primordia de l'androcée et du gynécée. Le premier dimorphisme sexuel observé à ce stade correspondant à un gynécée plus large dans les fleurs femelles résulterait d'une activité mitotique plus importante dans les cellules du gynécée fertile par rapport à son équivalent non fonctionnel. Les organes sexuels stériles, staminodes et pistillodes, cessent ensuite leur développement et présentent une différentiation incomplète. Des études d'hybridation in situ de l'expression du gène codant l'histone H4, marqueur de l'activité mitotique, ont montré que le blocage du développement des staminodes et des pistillodes serait dû à un arrêt des divisions cellulaires. Nos investigations de l'intégrité cellulaire par des observations en microscopie électronique à transmission et par coloration de l'ADN confirmeraient que l'avortement des organes stériles ne résulte pas d'un processus de dégradation cellulaire et nucléaire. De plus, l'étude de la méthylation de l'ADN par immunodétection des cytosines méthylées révèle que, par rapport aux organes fertiles, les pistillodes et les staminodes se distinguent par leur niveau plus élevé de méthylation. Ces résultats sont en cohérence avec la réversibilité du blocage de ces organes observés in planta ou in vitro en réponse à une induction hormonale. L'ensemble de ces données montrent que l'unisexualisation des fleurs de palmier dattier est associée à une hyperméthylation globale de l'ADN suivi d'un arrêt des divisions cellulaires dans les organes sexuels stériles. Cette étude a permis d'améliorer nos connaissances sur les mécanismes qui gouvernent la différenciation des organes sexuels et permettra d'ouvrir des perspectives pour l'identification de marqueurs moléculaires du sexe chez le palmier dattier. / The date palm (Phoenix dactylifera L.) is a dioecious tropical fruit crop plant which has vital dietary, socio-economic and ecological importance in arid regions of the world. Despite the interest of developing molecular tools to discriminate male and female plants for the benefit of biodiversity preservation and genetic improvement programs, no sex-specific markers have been identified and validated to date. To study and understand the sex determination of date palm, we undertook to characterise the cellular and molecular processes underlying sex organ differentiation in this plant.A histological study of date palm reproductive development showed that the immature flower is bisexual in appearance until the initiation of the androecium and gynoecium. The first sign of sexual dimorphism is observed at this stage, namely a wider gynoecium in female flowers resulting from greater mitotic activity in the functional gynoecium of female flowers compared to the pistillode of male ones. The sterile sex organs (pistillode and staminodes) were observed to cease their development by progressive loss of cell proliferation and ultimately displayed incomplete differentiation.Cell division patterns and the nuclear integrity of reproductive organs were investigated respectively by RNA in situ hybridization to a histone H4 gene probe and by DNA coloration combined with scanning electron microscopy. The results obtained revealed an absence of cell cycle activity and nuclear degradation in the residual sex organs. In addition, a study of DNA methylation, by immunodetection of methylated cytosines revealed that compared to the fertile reproductive organs, staminodes and pistillodes displayed relatively high levels of global DNA methylation. These results are consistent with the observed reversibility of sterile organ developmental arrest observed in planta or in vitro in response to hormonal induction. Overall, these data demonstrate that the floral unisexuality of date palm is characterized by cell cycle arrest, higher DNA methylation in sterile sexual organs and an absence of cell degeneration rather than a cell death process. This study has improved our understanding of the mechanisms that govern the differentiation of sex organs and forms a useful starting point for research on the identification of molecular markers of sex determination in date palm.Kewords: Date palm - flower - sex determination - cell cycle - DNA methylation