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Contexte : La prévalence de l'asthme et des allergies a augmenté au cours de ces dernières décennies,en particulier chez les enfants et dans le monde occidental. Cette augmentation de la prévalence estdevenue un problème très grave de santé publique et pourrait être liée à une combinaison deprédisposition génétique, de facteurs environnementaux et des changements dans le mode de vie, ycompris les habitudes alimentaires. Cependant, les études épidémiologiques concernant les maladiesallergiques chez l’enfant en relation avec l'alimentation sont rares.Objectifs : Ce travail analyse la littérature récente traitant l'alimentation, les habitudes alimentaires et lanutrition en relation avec les maladies allergiques chez les enfants en tenant compte de la méthodologieutilisée pour évaluer les habitudes alimentaires. En outre, il évalue en premier lieu l'association entre leshabitudes alimentaires et l'asthme et les maladies allergiques et en deuxième lieu la relation entrel'asthme et le surpoids/l’obésité dans l’étude des six villes françaises.Méthodes : MEDLINE/PubMed et Cochrane Database of Systematic Reviews ont été utilisés pour larevue de la littérature concernant l'alimentation et les maladies allergiques. Des études transversales ontété menées à Bordeaux, Clermont-Ferrand, Créteil, Marseille, Reims, Strasbourg sur 7 432 enfantsscolaires, choisis au hasard et âgés de 9-11 ans. Des questionnaires adressés aux parents, basés surl'Enquête internationale sur l'asthme et les allergies dans l'enfance (ISAAC), ont été utilisés pourrecueillir des informations sur les maladies allergiques et les facteurs de risque potentiels, y compris unquestionnaire de fréquence alimentaire pour évaluer les habitudes alimentaires des enfants. Des testscutanés aux allergènes communs ont été effectués afin d'identifier l'existence d'une hypersensibilitéallergique et des tests d’effort ont été effectués pour évaluer l'asthme à l’effort.Résultats : Les apports moyens de 12 principaux produits alimentaires consommés par les élèves ontété calculées et trois profils alimentaires ont été extraits par analyse en composantes principales:l’alimentation proche du régime méditerranéen, l’alimentation à base d’oméga-3 et de poissons gras etl’alimentation non équilibrée. Les risques relatifs des maladies allergiques ont été estimés par des odds7ratios (OR) et le contrôle des facteurs de confusion a été réalisé par des régressions logistiques. Lessifflements, l’asthme et la rhinite sont plus fréquents chez les garçons que chez les filles. En analysemultivariée, l’alimentation à base d’oméga-3 avait un effet protecteur contre l'asthme vie et l’asthmesévère chez les enfants (OR ajusté: 0,77 ; IC 95%: [0,62 -0,96] et OR ajusté: 0,55 ; IC 95%: [0,32 -0,94]respectivement). L’adhérence à une alimentation proche du régime méditerranéen et riche enantioxydants semble avoir un effet protecteur contre les maladies allergiques. Le surpoids et l’obésitéont été positivement associés avec l’asthme vie chez les enfants ne présentant pas de sifflements (ORajusté: 1,98 ; IC 95%: [1,06 -3,70]) et ont été de même associé positivement avec la rhinite vie et larhinite 12 mois chez les enfants présentant des sifflements (OR ajusté: 1,63 ; IC 95%: [1,09 -2,45] etOR ajusté: 2,20 ; IC 95%: [1,13 -4,27] respectivement), mais pas avec l’asthme à l’effort.Conclusion: Dans l'ensemble, l'adhésion à un régime alimentaire sain, y compris les antioxydants et lesoméga-3 semble avoir un effet protecteur sur l'asthme et les allergies chez les enfants. Le surpoids etl’obésité a été associé significativement avec l’asthme chez les enfants non atopiques et la rhiniteallergique chez les enfants atopiques. Des études prospectives longitudinales sont donc nécessaires pourpouvoir évaluer les relations de causalité. / Background: The prevalence of asthma and allergy has risen in recent decades, especially amongchildren and in the Western world. This increase in prevalence has become a serious public healthproblem and might be related to a combination of genetic predisposition, environmental factors, andlifestyle changes, including dietary habits. However, epidemiological studies concerning childhood dietrelatedallergic diseases are scarce.Objectives: This work reviews published literature dealing with diet, dietary patterns and nutrition inrelation with allergic diseases among children taking into account the methodology used to evaluatedietary patterns. Moreover, it assesses primary the association between food patterns and asthma andallergic diseases and secondary the relation between asthma and overweight/obesity in the French SixCities Study.Methods: MEDLINE/PubMed and Cochrane Database of Systematic Reviews were used for theliterature review concerning diet and allergic diseases. Cross-sectional studies were conducted inBordeaux, Clermont-Ferrand, Créteil, Marseille, Reims, and Strasbourg among 7432 randomly selectedschoolchildren aged 9-11 years. Parental questionnaires, based on the International Study on Asthmaand Allergies in Childhood (ISAAC), were used to collect information on allergic diseases and potentialrisk factors including a food frequency questionnaire to evaluate dietary habits. Skin prick testing tocommon allergens was performed to identify the existence of an allergic hypersensitivity and exercisetest was performed to assess Exercise-Induced Asthma (EIA).Results: The mean intakes of 12 main food items were calculated and three food patterns wereextracted by principal component analysis labeled: the Mediterranean-like diet, the diet rich in omega-3fatty acids and the unhealthy diet. Relative risks of allergic diseases were estimated as odds ratios (OR)and confounders control was performed with multiple logistic regressions. Wheezing, asthma andrhinitis were more prevalent in boys than in girls. In the multivariate analysis, diet rich in omega-3 wasprotective for lifetime and severe asthma in children (adjusted OR: 0.77; 95% CI: [0.62 -0.96] and9adjusted OR: 0.55; 95% CI: [0.32 -0.94] respectively). Adherence to the Mediterranean-like diet rich inantioxidants tended to be protective against allergic diseases. Overweight and obesity were positivelyassociated with lifetime asthma in non-wheezing children (adjusted OR: 1,98 ; 95% CI: [1,06 -3,70])and were also positively associated with lifetime and past year allergic rhinitis in wheezing children(adjusted OR: 1.63; 95% CI: [1.09 -2.45] and adjusted OR: 2.20; 95% CI: [1.13 -4.27] respectively), butwere not associated with EIA.Conclusion: Overall, adherence to a healthy diet including antioxidants and omega-3 fatty acids seemsto have a protective effect on asthma and allergy in childhood. Overweight and obesity weresignificantly associated with asthma in non-atopic children and with allergic rhinitis in atopic children.Prospective longitudinal studies should be necessary for evaluation of causal relations.

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De nos jours, la pollution atmosphérique particulièrement issue du trafic routier en milieu urbain dans l’Union Européenne, a été associée à une augmentation de la prévalence des maladies respiratoires. Parmi ces maladies associées, l’asthme constitue aujourd’hui un réel problème de santé publique particulièrement chez les enfants. Cracovie, ville inscrite au patrimoine mondial de l’UNESCO, est un terrain d’étude pertinent dans la mesure où la source de pollution du trafic routier est prédominante et où des relations ont été établies entre la mauvaise qualité de l’air et le développement de l’asthme chez les enfants. Une démarche méthodologique pluridisciplinaire d’évaluation du risque sanitaire, combinant des approches de statistiques, de modélisation CALINE4 et d’épidémiologie à l’aide du système d’Information Géographique, a été élaborée afin de mettre en exergue des relations significatives entre la pollution issue du trafic routier et l’asthme infantile. Les plus forts Risques Relatifs Sanitaires ont été mis en évidence jusqu’à 300 m de la chaussée et particulièrement au niveau des axes routiers stratégiques de Cracovie, tels que les axes reliant les deux centres-villes historique et moderne de Cracovie ou ceux constitutifs de la rocade. Ces axes routiers traversent les quartiers les plus densément peuplés où résident aussi les plus fortes proportions d’enfants les plus vulnérables face à l’asthme. Ce résultat pourrait inciter le gestionnaire à intervenir pour améliorer le plan de déplacement urbain de Cracovie et d’autres villes avec des problématiques semblables afin de limiter l’impact de la pollution issue du trafic routier sur le développement de l’asthme infantile. / Nowadays, the air pollution particularly emitted from road traffic in urban areas in the European Union, was associated with an increased prevalence of respiratory diseases. Among these associated pathologies, asthma is now a real public health issue particularly among children. Cracow, a city declared as a UNESCO World Heritage, is a relevant field study insofar as the source of air pollution, the road traffic is predominant and insofar as relevant relationships were shown between poor air quality and the development of asthma among children. A multidisciplinary methodological approach of health risk assessment, combining statistical, modeling CALINE4 and epidemiological approaches using Geographic Information System was developed to highlight relevant relationships between air pollution generated by road traffic and childhood asthma. The strongest Health Relative Risks have been highlighted up to 300 m from the roadway and particularly on the strategic roads of Cracow, i.e. the roads linking the two historic and modern downtowns of Cracow or the constitutive road of the bypass. These roads pass through the most densely districts where also lives the highest proportion of children most vulnerable to asthma.These results could encourage the planner to review the urban transport plan of Cracow and other cities with similar problems, in order to limit the impact of road traffic air pollution on the development of childhood asthma.

Actuellement, l’asthme est la 1ère maladie professionnelle respiratoire. L’utilisation de produits de nettoyage et de désinfection est un facteur de risque émergent de l’asthme lié au travail, surtout dans le secteur de la santé. Cependant, les produits spécifiques en cause dans l’asthme restent à identifier. L’évaluation de l’exposition professionnelle aux produits de nettoyage et de désinfection est difficile dans les études épidémiologiques. De plus, le biais du travailleur sain (HWE) est important à considérer dans les études épidémiologiques sur l’asthme lié au travail.L’objectif de la thèse comportait deux aspects : 1) un aspect méthodologique visant à améliorer l’évaluation des expositions professionnelles aux produits de nettoyage et de désinfection en développant des méthodes novatrices ; 2) un aspect étiologique visant à estimer le rôle des expositions professionnelles dans le contrôle de l’asthme en prenant en compte un potentiel HWE.Tout d’abord, des matrices emplois-expositions (MEE) et emplois-tâches¬-expositions (METE) ont été développées via les données de femmes non-asthmatiques tirées au sort dans une cohorte prospective d’infirmières américaine (NHSII : Nurse’s Health Study II). Puis, une méthode d’évaluation des expositions professionnelles aux produits de nettoyage et de désinfection utilisant une application smartphone scannant les codes-barres de produits et une base de données (BDD) a été développée. L’étude du rôle des expositions professionnelles aux produits de nettoyage et de désinfection dans le contrôle de l’asthme a été réalisée dans l’étude Épidémiologique des facteurs Génétiques et Environnementaux de l'Asthme disposant de données longitudinales détaillées sur l’histoire professionnelle et les phénotypes d’asthme. Afin de prendre en compte un potentiel HWE, un modèle marginal structural (MMS) a été appliqué.Une hétérogénéité de l’estimation des expositions par les MEE et METE était observée dans la plupart des métiers infirmiers, sauf pour les infirmières exerçant aux urgences et dans l’administration/la formation. Nous avons montré que la METE était plus adaptée que la MEE pour estimer les expositions, en particulier pour les métiers infirmiers ayant des tâches hétérogènes. Via l’application, 126 produits ont été recueillis auprès de 14 personnels hospitaliers de l’étude pilote, et des informations sur les composés étaient disponibles pour tous les produits via la BDD associée. Cette étude a montré que ce nouvel outil était simple à mettre en place, facile et rapide à utiliser pour les participants, et permettait d’évaluer de façon précise les expositions aux différentes substances. Ces résultats confirment la faisabilité et l’intérêt de cette méthode et suggèrent son déploiement dans les études épidémiologiques. Dans la partie étiologique, nous avons observé la présence d’un HWE dans notre échantillon d’étude. Malgré la prise en compte de ce HWE en utilisant un MMS, les résultats des associations ne permettaient pas de conclure sur le rôle des expositions professionnelles dans le contrôle de l’asthme. / Currently, asthma is the first occupational respiratory disease. The use of disinfectants and cleaning products has been identified as an emerging risk factor for work-related asthma, especially in the healthcare industry. However, identifying the specific products at risk for asthma remains challenging, partly because assessment of occupational exposure to disinfectants/cleaning products is difficult in epidemiological studies and needs improvement. Moreover, taking into account possible healthy worker effect (HWE) is essential in work-related asthma study.The aims of the thesis were to improve the methods for assessment of occupational exposure to disinfectants/cleaning products by developing new methods; and to study the association between occupational exposure to disinfectants/cleaning products and asthma control taking into account a possible HWE.First, job-exposure (JEM) and job-task-exposure matrices (JTEM) have been created using data from a random sample of women without asthma from a large prospective cohort of US nurses (NHSII: Nurse’s Health Study II). Second a new assessment method using a smartphone application with a barcode scanner and a database was designed to evaluate occupational exposure to disinfectants and cleaning products. The study of the association between occupational exposure to disinfectants and cleaning products and asthma control has used data from the French Epidemiological study on the genetics and environment of asthma. Longitudinal data were available on occupational history and asthma phenotypes. To control for a possible HWE, a marginal structural model (MSM) was used.For the first part, JEM and JTEM exposure estimates were heterogeneous in most nursing jobs, except in emergency room and education/administration. The JTEM may provide more accurate estimates than the JEM, especially for nursing jobs with heterogeneous tasks. Through the smartphone application, 126 products were registered for 14 hospital workers of the pilot study. Information on components was available for all products in the database. The method developed is feasible and applicable to larger epidemiological studies. In the etiological part, a HWE was observed in the study sample. Even after controlling for a HWE, results did not allow concluding on the association between occupational exposures and control of asthma.

Medication adherence in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is notoriously low and is associated with suboptimal therapeutic outcomes. To intervene effectively, family physicians need to assess medication adherence efficiently and accurately. Otherwise, failure to detect nonadherence may further reduce patient disease control and result in unnecessary treatment escalation that can increase the risk of adverse events and lead to more complex and costly drug regimens. The overarching goal of this thesis was to investigate how the use of secondary healthcare data can be leveraged to optimize medication adherence in clinical practice. Methodological considerations to facilitate our understanding of treatment escalation in asthma using secondary healthcare data were also examined. In the first part of my doctoral research program, I led a project which aimed at developing e-MEDRESP, a novel web-based tool built from pharmacy claims data that provides to family physicians with objective and easily interpretable information on patient adherence to asthma/COPD medications. This tool was developed in collaboration with family physicians and patients using a framework inspired by user-centered design principles. As part of a feasibility study, e-MEDRESP was subsequently implemented in electronic medical records across several family medicine clinics in Quebec (346 patients, 19 physicians). Findings showed that its integration within physician workflow was feasible. Physicians reported that the tool helped to: 1) better evaluate their patients’ medication adherence; and 2) adjust prescribed therapies, with mean ± sd ratings (5-point Likert scale) of 4.8±0.7 and 4.3±0.9, respectively. A pre-post analysis did not reveal improvement in adherence among patients whose physician consulted e-MEDRESP during a medical visit. However, significant improvements in adherence for inhaled corticosteroids (Proportion of days covered (PDC): 26.4% (95% CI: 14.3-39.3%)) and long-acting muscarinic agents (PDC: 26.4% (95% CI: 12.4-40.2%)) were observed among patients whose adherence level was less than 80% in the 6-month period prior to the medical visit. The second part of this research program consisted of two studies which laid the groundwork to estimate the association between medication adherence and treatment escalation in asthma using Canadian healthcare administrative data, a phenomenon that is currently under-explored in the literature. Prior to embarking in this study, it is important to ensure that healthcare administrative databases can be used to identify asthma patients and treatment escalations in an adequate manner. First, a systematic review was conducted to obtain an overview of the available evidence supporting the validity of algorithms to identify asthma patients in healthcare administrative databases. The algorithm developed by Gershon et al. (Canadian Respiratory Journal, 2009;16(6):183-188) comprising ≥2 ambulatory medical visits or ≥1 hospitalization for asthma over two years had the best trade-off between sensitivity (84 %) and specificity (77%). Second, an operational definition of treatment escalation was developed through a Delphi study that incorporated an expert consensus process. This definition includes 7 steps and was inspired by the 2020 Global for Initiative for Asthma treatment guidelines. I plan to integrate the definitions obtained from these two studies in a future cohort study which aims to examine the association between medication adherence and treatment escalation in asthma. My research provides compelling evidence on the importance of developing and evaluating the feasibility of implementing tools which can aid physicians in assessing medication adherence in clinical practice and extends the literature on treatment escalation in asthma. / L’adhésion aux médicaments chez les patients présentant un asthme ou une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est reconnue pour être faible. Pour intervenir efficacement, les médecins de famille doivent évaluer de manière précise l’adhésion aux médicaments. Ne pas détecter la non-adhésion peut réduire davantage la maîtrise de la maladie, entraîner une intensification non-nécessaire du traitement, mener à des schémas pharmacologiques plus complexes et coûteux et par conséquent, augmenter le risque d’événements indésirables. La présente thèse vise à approfondir les connaissances sur l'usage secondaire des données médico-administratives afin d’optimiser l’adhésion et l’usage des médicaments chez les patients atteints de maladies respiratoires chronique, au moyen d’une approche méthodologique mixte de recherche. Plusieurs questions méthodologiques cruciales concernant l’étude de l’intensification du traitement en asthme ont également été abordées. Le premier axe porte sur le développement de l’outil e-MEDRESP, qui s’appuie sur les renouvellements d’ordonnances et qui est conçu pour donner rapidement accès aux médecins de famille à une mesure objective et facilement interprétable de l’adhésion aux médicaments utilisés dans le traitement de l’asthme et de la MPOC. L’outil a été développé en collaboration avec des médecins de famille et des patients à l’aide de groupes de discussion et d’entrevues individuelles. Dans le cadre d’une étude de faisabilité, l’outil e-MEDRESP a été par la suite implanté dans les dossiers médicaux électroniques de plusieurs cliniques de médecine familiale au Québec (346 patients, 19 médecins). Les résultats ont montré que l’intégration de d’e-MEDRESP dans le flux de travail des médecins était faisable. Les médecins ont indiqué que l’outil leur a permis de : 1) mieux évaluer l’adhésion aux médicaments de leurs patients (cote moyenne et écart-type sur une échelle de Likert à 5 points [perception d’accord] de 4,8±0,7); et 2) ajuster les traitements prescrits (4,8±0,7 et 4.3±0,9). Une analyse pré-post n’a pas révélé d’amélioration au niveau de l’adhésion aux médicaments chez les patients dont le médecin a consulté e-MEDRESP lors d’une visite médicale. Toutefois, une amélioration statistiquement significative a été observée chez les patients dont le niveau d’adhésion était inférieur à 80 % au cours de la période de six mois précédant la visite et qui étaient traités par des corticostéroïdes inhalés (Proportion of days covered (PDC) = 26,4 % (IC à 95 % : 14,3-39,3 %) ou des antagonistes muscariniques à action prolongée (PDC = 26,9 % (IC à 95 % : 12,4-40,2 %)). Le deuxième axe présente des travaux préparatoires à la conduite d’une cohorte qui sera réalisée à partir de bases de données médico-administratives et qui aura comme objectif d’estimer l’association entre l’adhésion aux médicaments et l’intensification du traitement de l’asthme, une question peu explorée à ce jour. Avant de débuter une telle étude, il est important de s’assurer que les bases de données médico-administratives peuvent être utilisées pour identifier de manière adéquate les patients asthmatiques et l’intensification du traitement. Dans un premier temps, une revue systématique a été effectuée pour identifier les données probantes disponibles concernant la validité des algorithmes permettant d’identifier les patients asthmatiques dans les bases de données médico-administratives. L’algorithme qui a été développé par Gershon et coll. (Revue canadienne de pneumologie, 2009; vol. 16, no 6, p. 183-188), qui comprenait deux visites médicales ambulatoires ou une hospitalisation pour asthme sur deux ans, présentait le meilleur compromis entre la sensibilité (84 %) et la spécificité (77 %). Dans un second temps, une définition opérationnelle de l’intensification du traitement a été élaborée dans le cadre d’une étude Delphi qui incorporait un processus consensuel d’experts. Cette définition comprend sept étapes et s’inspire des lignes directrices 2020 de l'initiative mondiale de lutte contre l'asthme. Les définitions obtenues à partir de ces deux études seront intégrées dans l’étude de cohorte. Les études constituant cette thèse démontrent l’importance de développer des outils qui permettent aux médecins d’évaluer l’adhésion aux médicaments dans leur pratique clinique, en plus d’enrichir la littérature scientifique médicale sur l’intensification du traitement chez les patients asthmatiques.

L’asthme bronchique est caractérisé par un remodelage et une inflammation des voies aériennes. La masse du muscle lisse ainsi que la déposition de matrice extracellulaire sont augmentées dans la paroi des bronches asthmatiques, ce qui contribue à l’obstruction respiratoire. Peu d’études ont évalué les effets des traitements utilisés dans l’asthme sur le remodelage bronchique, et surtout peu de données sont disponibles concernant les effets sur le muscle lisse. La combinaison de corticostéroïdes et de β2-agonistes à longue durée d’action administrée par inhalation permet de mieux contrôler les crises d’asthme par rapport à la monothérapie avec des médicaments corticostéroïdes. Cependant, l’action spécifique de la combinaison sur le remodelage et sur l’inflammation des bronches périphériques n’est pas décrite. Surtout, il reste à clarifier si l’administration de la combinaison est avantageuse par rapport à la monothérapie corticostéroïde. La plupart des études réalisées chez l’homme utilisent des tissus bronchiques obtenus par biopsie endobronchique, qui ne sont pas représentatifs du processus pathologique affectant les voies respiratoires périphériques. Leur inaccessibilité par des méthodes non invasives est la raison pour laquelle si peu de données existent sur la pathophysiologie des voies périphériques chez les patients asthmatiques. L’asthme équin, aussi connu comme « le souffle », est une pathologie obstructive des chevaux adultes considérée comme un modèle animal d’asthme humain. Elle est caractérisée par un remodelage des bronches périphériques et par une inflammation bronchoalvéolaire de type neutrophilique. En étudiant le modèle équin, cette thèse a évalué la contribution des médicaments corticostéroïdes et de β2-agonistes à longue durée d’action, administrée comme monothérapies ou en combinaison, sur la réversibilité du remodelage et de l’inflammation de voies aériennes dans l’asthme bronchique. A cette fin, nous avons d’abord optimisé et validé l’application de la biopsie endobronchique et de l’échographie endobronchique chez le cheval adulte. Nos résultats indiquent que les échantillons obtenus par biopsie endobronchique sont inadéquats pour l’évaluation quantitative de la masse du muscle lisse chez le cheval. Cependant, ils permettent d’étudier les changements quantitatifs des structures épithéliales et de la lamina propria, ainsi que les aspects qualitatifs du muscle lisse. L’échographie endobronchique, quant à elle, permet d'estimer la masse du muscle lisse bronchique, et ce, chez des chevaux sains et chez des chevaux asthmatiques. Cette thèse démontre aussi que qu’un traitement de 12 semaines avec des corticostéroïdes induit une diminution significative de la masse du muscle lisse périphérique, qui n’est pas amélioré davantage par l’administration concomitante d’un β2-agoniste à longue durée d’action. Cette diminution est toutefois incomplète. Un effet positif et synergique de la combinaison a également été observé au niveau de la déposition de matrice extracellulaire. La combinaison a produit une diminution significative de la quantité de matrices déposées dans la lamina propria et dans la couche du muscle lisse dans les bronches centrales, alors que l’effet été limité à la couche du muscle lisse dans les bronches périphériques. La combinaison n’améliore pas le contrôle de l’inflammation bronchique ni bronchiolaire par rapport aux monothérapies ; cependant, elle diminue la neutrophilie bronchoalvéolaire de façon synergique. / Airway remodeling and inflammation are the hallmarks of asthma. Both airway smooth muscle (ASM) mass and extracellular matrix (ECM) deposition are increased in the central and peripheral airways of asthmatic patients, which contribute to airway obstruction. Few studies have investigated the ability of current asthma medications to reverse airway remodeling, especially the increased ASM mass. Inhaled corticosteroids (ICS) and long-acting β2-agonist combinations (ICS/LABA) are more effective than ICS monotherapy to control asthma exacerbations. However, their efficacy at modifying bronchial inflammation and remodeling at the peripheral level of the lung is not well-described. In fact, most work has been performed using endobronchial biopsy samples obtained from asthmatic subjects, which completely disregard the alterations occurring in peripheral airways. Ethical considerations limit the possibility of biopsying the peripheral airways in humans due to the invasiveness of the procedure. Equine asthma, or heaves, is a naturally-occurring disease of adult horses and a recognized animal model of human asthma characterized by neutrophilic inflammation as well as ASM and ECM remodeling of peripheral airways. This thesis has assessed the contribution of ICS and LABA, alone or combined, to the reversal of remodeling and inflammation in central and peripheral airways using the equine asthma model. To attain this goal, we have first optimized and validated the application of endobronchial biopsy and endobronchial ultrasound (EBUS) in the equine species. EBUS reliably estimates the bronchial ASM. Subsequently, asthmatic horses with ongoing airway remodeling and inflammation were treated with ICS, LABA, ICS/LABA, or antigen avoidance. Lung function, airway remodeling and inflammation were then assessed weekly for 3 months. Our results demonstrated a 30% decrease of peripheral ASM remodeling attained with ICS and ICS/LABA pharmacological treatment. A decrease of a similar magnitude of peripheral ASM was previously reported after 6 and 12 months of ICS monotherapy and antigen avoidance, respectively. A synergistic effect of ICS/LABA was observed on ECM deposition and airway lumen neutrophils. ICS/LABA decreased the ECM fraction of the ASM layer both peripherally and centrally, while the same effect on the lamina propria was observed only in central airways. Both ICS/LABA and ICS monotherapy decreased submucosal inflammation in central airways, while only ICS/LABA and antigen avoidance decreased bronchoalveolar neutrophilia. In conclusion, our results suggest that the enhanced therapeutic effect of ICS/LABA over ICS monotherapy in asthmatic horses was associated with a reduction of ECM deposition, mainly observed within the large airways, and possibly also with a decreased airway neutrophilia. However, ICS/LABA did not provide additional benefit to ICS monotherapy in terms of peripheral ASM remodeling as both induce a 30% decrease of the ASM mass in 3 months.

L’asthme est une des maladies chroniques les plus prévalentes, affectant environ 300 millions d’individus dans le monde et causant plus de 400 000 décès annuellement. La condition se caractérise par une hyperréactivité bronchique, de l’inflammation pulmonaire et des changements structuraux (remodelage) des voies respiratoires. Bien que l’inflammation soit le plus souvent de type éosinophilique dans l’asthme, une proportion importante des patients affectés par la forme sévère de la maladie présente plutôt une infiltration des voies respiratoires par les neutrophiles. Cette inflammation neutrophilique a été associée à plusieurs issues cliniques négatives, notamment à une mauvaise réponse aux traitements, à une obstruction respiratoire permanente et à la mortalité. Malgré l’importance de ces conséquences cliniques pour les patients affectés, le rôle de l’inflammation neutrophilique dans la pathophysiologie de l’asthme, dont ses effets sur le remodelage bronchique, demeure peu exploré. Dans toutes les formes d’asthme, les traitements usuels de la maladie (glucocorticoïdes et bronchodilatateurs) ne permettent pas de renverser entièrement les lésions de remodelage bronchique, dont l’augmentation de la masse du muscle lisse, et ne contrôlent pas adéquatement la neutrophilie pulmonaire. L’augmentation de la masse musculaire lisse bronchique représente pourtant une cible thérapeutique importante vu son implication dans le rétrécissement de la lumière bronchique et le bronchospasme. Les objectifs de cette thèse ont donc été d’étudier les mécanismes potentiellement impliqués dans l’association entre l’inflammation neutrophilique et la sévérité de la maladie, et d’investiguer les effets de thérapies anti-neutrophiliques sur le remodelage bronchique dans le modèle de l’asthme équin sévère. Similairement à la condition humaine, l’asthme équin sévère est caractérisé par une obstruction respiratoire fluctuante, de l’inflammation pulmonaire et un remodelage bronchique, notamment une augmentation de la masse du muscle lisse. Cette maladie se prête particulièrement bien à l’étude du phénotype neutrophilique puisque c’est cette cellule granulocytaire qui infiltre le milieu pulmonaire lors des exacerbations cliniques. Les études réalisées dans ce projet doctoral ont permis de déterminer que l’azithromycine, un macrolide possédant des propriétés immunomodulatrices, réduit l’inflammation neutrophilique dans le modèle de l’asthme équin. Toutefois, ce traitement n’a pas diminué l’obstruction bronchique ni les lésions de remodelage lorsqu’utilisé en monothérapie, et n’a pas potentialisé les effets des corticostéroïdes inhalés. Ces résultats suggèrent que l’atténuation de l’inflammation pulmonaire ne suffit pas à rétablir l’homéostasie tissulaire dans la phase chronique de la maladie. Toutefois, l’hétérogénéité phénotypique des neutrophiles pourrait rendre leur simple quantification dans les sécrétions respiratoires insuffisante pour élucider leurs répercussions dans l’asthme. Par exemple, les neutrophiles pourraient contribuer au remodelage bronchique par la relâche de vésicules extracellulaires, des nanoparticules qui peuvent modifier la biologie des cellules locales et distantes. Ainsi, les caractéristiques des vésicules neutrophiliques et leur effet prolifératif sur le muscle lisse bronchique ont été examinés. Les résultats obtenus indiquent que les vésicules produites par les neutrophiles augmentent la prolifération du muscle lisse bronchique lorsqu’elles proviennent de cellules exposées au lipopolysaccharide, un fragment bactérien omniprésent dans l’environnement et incriminé dans l’infiltration neutrophilique et le développement de l’obstruction bronchique dans l’asthme humain et équin. / Asthma is one of the most prevalent chronic diseases, affecting approximately 300 million people worldwide and causing over 400,000 deaths annually. The condition is characterized by the combination of bronchial hyperreactivity, lung inflammation, and structural changes in the airways (remodeling). Although an eosinophilic inflammation is common in asthma, a significant proportion of patients affected by the severe form of the disease have a neutrophilic airway infiltration. The neutrophilic phenotype has been associated with several negative outcomes in human asthma, including poor response to therapy, permanent airway obstruction and mortality. Despite these associations, the role of neutrophils in asthma, including its effects on airway remodeling, remains insufficiently explored. Unfortunately, standard asthma therapies (glucocorticoids and bronchodilators) do not adequately control neutrophilic inflammation and reverse only partially, if at all, bronchial remodeling lesions, including the increased airway smooth muscle mass. This structural modification is however an important therapeutic target because of its involvement in bronchial lumen narrowing and bronchospasm. The main objectives of this thesis were therefore to study mechanisms potentially involved in the association between neutrophilic inflammation and asthma severity, and to investigate the effects of anti-neutrophilic therapies on bronchial remodeling reversibility in the severe equine asthma model. Similar to the human disease, severe equine asthma is characterized by fluctuating airflow obstruction, pulmonary inflammation, and remodeling lesions, including a large increase in airway smooth muscle mass. Clinical exacerbations are characterized by a marked pulmonary neutrophilic influx, making this disease particularly suitable to study the neutrophilic phenotype. Studies conducted during this doctoral program revealed that azithromycin, a macrolide with immunomodulatory properties, reduces neutrophilic inflammation in the equine asthma model, but fails to alleviate bronchial obstruction and remodeling lesions, suggesting that the control of neutrophilic inflammation is not sufficient to restore tissue homeostasis when the disease reaches its chronic phase. However, the simple quantification of neutrophils within respiratory secretions might not elucidate comprehensively the possible functional consequences of this cell in the pathophysiology of asthma. For instance, neutrophils could lead and sustain bronchial structural lesions through the release of extracellular vesicles. Those nanoparticles can modify the biology of local and distant cells and are involved in the pathophysiology of several inflammatory diseases. Thus, the characteristics and the effect of neutrophil extracellular vesicles on airway smooth muscle proliferation were studied in horses with severe asthma. The results obtained indicate that extracellular vesicles increase bronchial smooth muscle cell proliferation when they are produced by neutrophils exposed to lipopolysaccharide, a ubiquitous environmental contaminant incriminated in the development of neutrophilic infiltration and bronchial obstruction in human and equine asthma.

Contexte : L’influence de la végétation urbaine sur le développement de l’asthme infantile est controversée. Il est avancé que les arbres (canopée urbaine) réduisent la pollution atmosphérique, un facteur de risque de l’asthme mais également, que certains peuvent émettre des pollens et des composés organiques volatils biogéniques, tout-autant des facteurs de risque pour le développement de l’asthme chez l’enfant. Cependant, les risques associés à la canopée urbaine ont été étudiés à l’aide de données rudimentaires souvent, sans considération pour la saison. Objectifs : 1) Caractériser l’association entre la végétation urbaine et le développement de l’asthme en distinguant la végétation totale et de la canopée des feuillus et de conifères, en fonction des saisons de production de pollens et de feuilles des arbres. 2) Évaluer l’influence de la canopée d’arbres sur l’association entre les particules fines (PM2.5) et le développement de l’asthme infantile. Méthodes : Nous avons utilisé les données d’une cohorte de naissance ouverte contenant tous les enfants nés sur l’île de Montréal (Canada) entre 2000 et 2015 et suivis jusqu’à leurs 12 ans, créée à partir de données médico-administratives agrégées. L’exposition à la végétation totale a été estimée à l’aide d’une mesure satellitaire appelée l’indice de végétation par différence normalisée (NDVI) et l’exposition à la canopée urbaine, a été estimée à l’aide de données de télédétection laser aéroporté - LiDAR permettant d’estimer l’aire de la canopée des feuillus et des conifères dans un rayon de 250 m autour de la résidence des participants, tout au long du suivi. En dehors des saisons de pollens et de feuilles des arbres, les variables d’expositions ont été fixées à zéro. Des modèles de risque proportionnels de Cox ont été développés pour estimer le risque associé au NDVI et aux canopées d’arbres lors de la saison de pollens et de feuilles des arbres. La non-linéarité a été modélisée à l’aide de catégories et de splines cubiques pour les expositions. Nous avons ensuite évalué l’effet de la canopée urbaine sur l’association entre les particules fines (PM2.5) et le développement de la maladie. Résultats : Parmi les 352 946 enfants inclus dans la cohorte et suivis pour un total de 1,7 millions de personnes-années, 30 816 nouveaux cas d'asthme ont été identifiés pour un taux moyen de nouveaux cas d’asthme était de 17,79 nouveaux cas par 1 000 personnes-années. Le NDVI moyen annuel s’élevait à 0,365 (Écart-type (ET) : 0,106) dans un rayon de 250 m centré sur la résidence des participants. En saison de pollens, le NDVI moyen se réduisait à 0,089 (ET : 0,106) et à 0,15 (ET : 0,185) en saison de feuilles. En moyenne, les enfants étaient exposés à trois fois plus de canopées de feuillus (moyenne = 12,3 (ET : 17,0) ×103 m2) que de conifères en saison de feuilles (moyenne= 4,5 (ET : 4,3) ×103 m2), et sept fois plus en saison de pollens. Nos analyses ont révélé des associations distinctes en fonction des saisons pour le NDVI et la canopée de feuillus. Trop peu de conifères étaient présents pour tirer des conclusions quant à leur effet. Les analyses à l’aide des splines cubiques pour les expositions ont indiqué la présence de relations non-linéaires. La catégorisation des expositions a indiqué que des niveaux moyens de canopée de feuillus en saisons de feuilles avaient un effet protecteur lorsque comparés aux non-exposés (Rapport de Risque (RR): 0,694 ; Intervalle de confiance (IC95%) : 0,680 – 0,708). À l’inverse, pour les journées de pollens, la canopée de feuillus autour de la résidence était associée à l’augmentation du risque (RR =1,082 (IC95% 1,056 – 1,108)). Pour les catégories de NDVI annuel (non subdivisé par saisons), aucune association n’a été détectée. Pour finir, la canopée d’arbres et le NDVI n’ont influencé que très faiblement l’association entre les PM2.5 régionaux et le développement de l’asthme infantile. Cependant, une légère interaction a été observée entre les feuillus en saison de feuilles et les PM2.5. Des niveaux élevés de feuillus autour de la résidence en période de feuilles diminueraient le risque d’asthme associé à l’exposition aux PM2.5. Discussions : Les résultats suggèrent que l’effet de la végétation varie en fonction des saisons. L’effet capté par le NDVI semble être en grande partie attribuable à la canopée de feuillus. L’influence de la végétation sur l’association entre les PM2.5 et le développement de l’asthme est très faible. / Background: The influence of urban vegetation and tree canopy on the development of childhood asthma is controversial. It is argued that trees reduce air pollution, a risk factor for asthma, but at the same time, some species emit pollens and biogenic volatile organic compounds, all of which are risk factors for the development of asthma in children. Yet, the risks associated with the urban canopy have been studied using rudimentary data, often without consideration for the season. Objectives: 1) To characterize the association between urban vegetation and asthma development by distinguishing between total vegetation and deciduous and evergreen tree canopy, according to the pollen and leaf-on seasons. 2) To assess the influence of tree canopy on the association between fine particulate matter (PM2.5) and the development of childhood asthma. Methods: We used data from an open birth cohort containing all children born on the island of Montreal, Canada, between 2000 and 2015 and followed up until their 13th birthday, created from aggregated medico-administrative data. Exposure to total vegetation was estimated using a satellite measure called the normalized difference vegetation index (NDVI). Exposure to the urban canopy was estimated using LiDAR, an airborne remote laser sensing technology that was used to estimate the area of the deciduous and coniferous canopy within a 250 m buffer centered on participants' residential postal codes, updated throughout the follow-up. Outside of the pollen and tree leaf-on seasons, exposure variables were set to zero. Cox proportional hazard models were developed to estimate the risk associated with NDVI and tree canopies for the pollen and tree leaf-on seasons. Nonlinearity was modeled using categories and restricted cubic splines for exposures variables. We then assessed the effect of the urban canopy on the association between fine particulate matter (PM2.5) and asthma development. Results: Among the 352,946 children included in the cohort and followed for a total of 1.7 million person-years, 30,816 new asthma cases were detected, for an average incidence rate of 17.79 new cases per 1,000 person-years. The mean annual NDVI was 0.365 (Standard Deviation (SD): 0.106) within a 250 m buffer centered on participants' residential postal codes. In the pollen season, the mean NDVI was reduced to 0.089 (SD: 0.106) and to 0.15 (SD: 0.185) for the leaf-on season. On average, children were exposed to three times as much deciduous canopy (mean= 12.3 (SD: 17.0) ×103 m2) as coniferous canopy in leaf-on season (mean= 4.5 (SD: 4.3) ×103 m2), and seven times as much in pollen season. Our analyses revealed distinct associations by season for NDVI and deciduous trees. Too few evergreens were present to draw conclusions about their effect. Cubic spline analyses for exposures indicated the presence of nonlinear relationships. Exposure categorization indicated that average levels of deciduous trees canopy in the leaf-on season had a protective effect when compared to unexposed (Hazard Ratio (HR): 0.694; Confidence Interval (CI95%): 0.680 - 0.708). Conversely, for pollen days, the residential deciduous canopy was associated with increased risk (HR =1.082 (CI95% 1.056 - 1.108)). For annual NDVI categories (not subdivided by season), no association was detected. Finally, tree canopy and NDVI only weakly influenced the association between regional PM2.5 and childhood asthma development. However, a slight interaction was observed between leaf-on-season deciduous canopy and PM2.5. High levels of deciduous trees canopy at residential postal codes during the leaf-on season decrease the risk of asthma associated with PM2.5 exposure. Discussion: Our results suggest that the effect of vegetation varies with season. The effect captured by NDVI appears to be largely due to the deciduous canopy. The influence of vegetation on the association between PM2.5 and asthma development appeared to be marginal.

L’atteinte d’une maîtrise optimale de l’asthme peut s’avérer difficile pour les patients, malgré l’accès à des traitements efficaces et la disponibilité de lignes directrices destinées aux professionnels de la santé pour les guider dans le choix de la pharmacothérapie et de la prise en charge de la maladie. Les pharmaciens communautaires peuvent jouer un rôle significatif dans la prise en charge de patients dont l’asthme est non-maîtrisé, en raison de leur expertise au niveau des médicaments, de leur rôle dans la délivrance et la surveillance des médicaments, de l’accès au dossier pharmaceutique des patients et de leur interaction fréquente avec les patients due aux renouvellements d’ordonnances. Il serait donc pertinent de développer une intervention adaptée aux besoins des pharmaciens communautaires et des patients asthmatiques afin de guider la prise en charge de l’asthme non-maîtrisé en pharmacie communautaire et de favoriser une implantation réussie de l’intervention. Pour ce faire, ce projet qui comprend deux volets a été mené selon un devis mixte. Dans le cadre du volet I, deux groupes de discussion et cinq entrevues individuelles avec des pharmaciens communautaires ainsi que trois entrevues individuelles avec des patients asthmatiques ont été réalisés afin de les questionner sur le développement de l’intervention. Les résultats de cette étude qualitative nous ont permis de développer une intervention composée de cinq étapes : 1) identification des patients dont l’asthme est modéré à sévère et possiblement non-maîtrisé, 2) évaluation de la maîtrise de l’asthme, 3) identification des causes de la non-maîtrise de l’asthme, s’il y a lieu, 4) prise en charge des patients en fonction des causes de la non-maîtrise de l’asthme, s’il y a lieu, et 5) suivi des patients. Dans le cadre du volet II, un devis de cohorte prospective a été utilisé afin d’évaluer la faisabilité d’implanter l’intervention à l’aide d’indicateurs d’implantation collectés par les pharmaciens participants lors des rendez-vous avec les patients et de questionnaires de satisfaction complétés par les pharmaciens et les patients à la fin de l’étude. L’intervention a été implantée par 12 des 35 (34,3%) pharmaciens recrutés pour l’étude. Parmi les 65 patients invités à participer à l’étude, 22 (33,9%) ont été inclus dans l’étude, et 20 d’entre eux (90,9%) ont eu un premier rendez-vous avec leur pharmacien. Les indicateurs d’implantation indiquent que les causes les plus fréquentes de la non-maîtrise de l’asthme étaient la faible adhésion aux médicaments d’entretien et la comorbidité. Les résultats des analyses ont démontré une amélioration significative de la maîtrise de l’asthme au deuxième rendez-vous et à six mois post-intervention comparativement au premier rendez-vous. En conclusion, l’intervention adaptée à la pratique et aux besoins des pharmaciens a été implantée avec succès dans certaines pharmacies et s’est avérée efficace pour améliorer la maîtrise de l’asthme, mais la pandémie de la COVID-19 a rendu plus difficile l’implantation de l’intervention dans les pharmacies communautaires. / Achieving optimal asthma control can be difficult for patients, despite the availability of effective medications and treatment guidelines for healthcare providers. Community pharmacists can play a significant role in the management of patients with uncontrolled asthma because of their pharmaceutical expertise, their role in dispensing and monitoring medications, their access to patients’ pharmacy file and their frequent contacts with patients due to prescription refills. It is therefore relevant to develop an intervention adapted to the needs of community pharmacists and asthma patients to guide the management of uncontrolled asthma in community pharmacies and test its implementation. This project, consisting in two parts, used a mixed methods research design. In part I, two focus groups and five individual interviews with community pharmacists as well as three individual interviews with asthma patients were conducted to develop the intervention. The results obtained from part I enabled us to develop an intervention including five steps: 1) screening of patients with potentially uncontrolled moderate to severe asthma, 2) assessment of asthma control, 3) identification of the cause(s) of uncontrolled asthma, 4) patients management according to the cause(s) of uncontrolled asthma, and 5) patients’ follow-up. During part II, we evaluated the feasibility of implementing the intervention with a prospective cohort design, using implementation indicators collected by participating pharmacists during the intervention and surveys completed by pharmacists and patients at the end of the study to assess their satisfaction with the intervention. The intervention was implemented by 12 pharmacists out of the 35 (34,3%) recruited for the study. Of the 65 patients invited to participate in the study by participating pharmacists, 22 (33,9%) were included in the study, and 20 (90,9%) had a first appointment with their pharmacist. Implementation indicators showed that the most common causes of uncontrolled asthma were poor adherence to controller medications and comorbidity. The results of part II also showed a significant improvement in asthma control at the second appointment and six months post-intervention when compared to the first appointment. In conclusion, the intervention adapted to pharmacists’ practice and needs has been successfully implemented in some pharmacies and was found efficacious to improve asthma control, but the COVID-19 pandemic made its implementation challenging.