Although α-keto carbocations have been demonstrated to be viable intermediates in solvolysis reactions, their applications in synthesis are scarce. These species can be considered to be equivalent to “reversed polarity” enolates and, as such, could be useful for the asymmetric formation of carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds. In principle, facial selectivity in additions to α-keto carbocations may be induced using easily removed ester, amide, or imide chiral auxiliaries. Efforts to achieve such diastereoselective SN1 reactions of α-keto carbocations are described herein.

Although α-keto carbocations have been demonstrated to be viable intermediates in solvolysis reactions, their applications in synthesis are scarce. These species can be considered to be equivalent to “reversed polarity” enolates and, as such, could be useful for the asymmetric formation of carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds. In principle, facial selectivity in additions to α-keto carbocations may be induced using easily removed ester, amide, or imide chiral auxiliaries. Efforts to achieve such diastereoselective SN1 reactions of α-keto carbocations are described herein.

The major part of this thesis describes the asymmetric synthesis of β- and γ-amino alcohols through the combination of ruthenium catalyzed racemization and enzymatic kinetic resolution. The dynamic kinetic resolution, DKR, protocol for chlorohydrins was improved by employing Bäckvall’s catalyst, which is a base activated racemization catalyst, in combination with Burkholderia cepacia lipase. These optimized conditions broadened the substrate scope and improved the yields and ee’s of the obtained chlorohydrin acetates. The utility of the method was demonstrated in the synthesis of (S)-salbutamol. In the second part of the thesis, DKR was utilized in the enantio-determining step of the total synthesis of (R)-duloxetine. Optimized DKR conditions, combining Bäckvall’s catalyst together with Candida antarctica lipase B, afforded a β-cyano acetate in high yield and ee. (R)-Duloxetine was accessible through synthetic alterations of the enantioenriched β-cyano acetate in high overall yield. A dynamic kinetic asymmetric transformation, DYKAT, protocol to obtain enantio- and diastereomerically pure γ-amino alcohols was developed. In a first step N-Boc-aminoketones were obtained in high enantiomeric purity through a proline-catalyzed Mannich reaction. Subsequent in situ reduction coupled with a highly efficient DYKAT yielded γ-amino acetates in high dr and ee. The γ-amino alcohols were available through simple hydrolysis/deprotection with retained stereochemistry. In the final part of the thesis a heterogeneous bifunctional catalytic system is reported, which combines the catalytic properties of transition metal-catalyzed racemization with enzymatic acylation. A novel ruthenium-phosphonate complex was synthesized and then covalently anchored to the active site of solid supported Candida antarctica lipase B. The partially inhibited beads proved to be catalytically active both in racemization as well as enzymatic acylation. / At the time of the doctoral defense, the following papers were unpublished and had a status as follows: Paper 2: In press. Paper 3: Epub ahead of print.

Les bispidines sont des diamines polycycliques chirales régulièrement utilisées comme ligand pour réaliser de l’induction asymétrique. La bispidine HZ2 est connue pour être agoniste et sélective des récepteurs κ-opioïdes, récepteurs impliqués dans le mécanisme douloureux. Ce travail décrit la mise au point d’une méthode générale de synthèse asymétrique et flexible du squelette bispidine, permettant des modifications structurales, afin d’évaluer le potentiel pharmacologique des analogues synthétisés. Tout d’abord, nous avons synthétisé des pipéridines 2,3,6-trisubstituées grâce à une réaction de Mannich intramoléculaire stéréospécifique entre un β,β’-diaminocétal et divers aldéhydes. Les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, ainsi obtenues ont été engagées dans une deuxième réaction de Mannich, pour l’obtention de bispidines bicycliques. Ensuite, nous avons souhaité accéder à des bispidines de géométrie plus contrainte. Pour cela, la condensation de divers anhydrides sur les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, a permis la formation des imides correspondants, précurseurs d’ions N-acyliminium. Les bispidines tricycliques et tétracycliques, sont obtenues par cyclisation en milieu acide en présence des éthers d’énols. Une étude de détermination structurale par RMN a permis de mettre en évidence les différentes conformations adoptées par les bispidines synthétisées (chaise-chaise, chaise-bateau, chaise-twist). Enfin, les composés synthétisés ont fait l’objet de tests in vivo afin d’évaluer leur potentiel antalgique. Ils ont montré une activité modérée. Cependant, l’introduction de groupements aromatiques en α de l’atome d’azote devrait accroître l’efficacité de nos composés, selon les modèles décrits dans la littérature. / Bispidines are polycyclic chirales diamines which are usefull ligands for asymmetric induction. Bispidine HZ2 is known to be an agonist and selective of κ-receptors, receptors invoved in pain mechanism. This work focuses on the development of a versatile asymmetric synthesis of bispidine backbone, allowing structural modifications, in order to evaluate the pharmacologic potential of compounds prepared. Initially, we synthetized 2,3,6-trisubstituted piperidines thanks to an intramolecular stereospecific Mannich reaction between a β,β’-diaminoketal and various aldehydes. Piperidones, thus obtained, which have an amino-ethyl function in position 3, were submitted to a second Mannich reaction, in order to prepare bicyclic bispidines. Then, we wish to obtain bispidines of restricted conformation. The condensation of several aldehydes on piperidones which have an amino-ethyl function in position 3, enabled the formation of the corresponding imides, precursors of N-acyliminium ions. Tricyclic and tetracyclic bispidines were obtained by a cyclisation in acid conditions in presence of enol ethers. A NMR study enabled to give rise to the adopted conformations of the bispidines prepared (chair-chair, chair-boat, chair-twist). Finally, the synthetized compounds were tested in vivo in order to evaluate their analgesic potential. They showed a moderate activity. However, the introduction of aromatic groups in position α of the nitrogen atom would increase the efficiency of our compounds, according to the literature.

Esta dissertação apresenta estudos visando à síntese de indanos oticamente ativos, através da contração de anel de 3-alquenóis promovida por tálio(III). Dois novos sais de tálio(III) foram preparados - o (S)-(-)-triacetoxipropionato de tálio (TTAP) e o tripropionato de tálio (TTP) - a partir do triacetato de tálio (TTA) e dos ácidos (S)-(-)-2-acetoxipropiônico e propiônico, respectivamente. A ciclização do isopulegol foi realizada com TTAP e com TTP, em rendimentos similares aos obtidos com TTA e com trinitrato de tálio (TTN). O rearranjo oxidativo do 2-(3,4-diidronaftalen-1-il)-etanol, que é um 3-alquenol, também pôde ser efetuado com o TTAP e com o TTP, embora rendimentos inferiores aos obtidos com TTN, com TTA, ou com trifluoroacetato de tálio (TTFA) tenham sido alcançados. Nestas contrações de anel, fica evidente que a ordem de reatividade segue a força elétron atraente dos ânions ligados ao tálio. Além disso, as melhores condições reacionais obtidas foram as que utilizam como solvente uma mistura de água e do ácido correspondente ao ligante do sal de tálio(III). Finalmente, na reação de contração de anel com o sal de tálio(III) quiral TTAP, o produto de contração de anel foi obtido como uma mistura racêmica. Os testes preliminares de resolução enzimática do 3-hidroxi-1-indan-1-il-propan-1-ona realizados com lipases mostraram-se promissores, abrindo novas perspectivas para a obtenção de indanos oticamente ativos com bom excesso enantiomérico. / This dissertation presents a study toward the synthesis of optically active indans by the thallium(III) promoted ring contraction of 3-alkenols. Two new thallium(III) salts were prepared - thalllium (S)-(-)-triacetoxypropionate (TTAP) and thallium tripropionate (TTP) - from thallium triacetate (TIA) and (S)-(-)-2-acetoxypropionic acid and propionic acid, respectively. The cyclization of isopulegol was performed using TTAP or TTP. The isolated yields for these reactions are similar to that obtained with TTA or with thallium trinitrate (TTN) The oxidative rearrangement of the 2-(3,4-dihydro-naphthalen-1-yl)-ethanol, which is a 3alkenol, could also be performed by TTAP or by TTP, although the isolated yields were lower from that in a similar reaction with TTN, TTA or thallium trifluoroacetate (TTFA). In these ring contractions, the reactivity c1early depends on the eletron-withdrawing ability of the anion bonded to the thallium atom. In addition, the best reaction conditions are those where the solvent is a mixture of H2O and the acid corresponding to the ligand of the thallium(III) salt. Finally, in the reaction using the chiral non-racemic TTAP, the ring contraction product was obtained as a racemic mixture. The preliminary results on the enzymatic resolution of 3-hydroxy-1-indan-1-yl-propan-1-one using lipases show that optically active indan might be obtained in good e.e. using this approach.

Les N-tert-butanesulfinamides, des auxiliaires chiraux développés par Ellman il y a une vingtaine d’années, sont à l’heure actuelle de plus en plus sollicités pour la préparation d’amines chirales fonctionnalisées, et ce, du fait de la disponibilité des deux énantiomères à faible coût et de leurs conditions de déprotection faciles à mettre en œuvre. Cependant, leur utilisation dans le cadre de la synthèse de dérivés trifluorométhylés quaternaires à partir des N-tert-butanesulfinylalkyl- ou arylcétimines correspondantes, connues pour leur faible hydrostabilité, reste à ce jour très limitée. Les éthers d’hémiaminals trifluorométhylés dérivés de l’auxiliaire d’Ellman constituent des analogues stables de ces cétimines. Ils permettent de générer in situ la cétimine correspondante, qui peut subir l’addition de l’espèce nucléophile présente. Ce manuscrit relate les différentes réactions étudiées sur ces éthers d’hémiaminals, donnant ainsi accès à des synthons azotés α-trifluorométhylés quaternaires de façon énantiopure : d’une part, les amines homoallyliques obtenues par l’addition d’allylalanes, qui, après quelques étapes, permettent de fournir les azétidines trifluorométhylées correspondantes, et d’autre part, les β3,3-aminoacides trifluorométhylés, préparés via une réaction de Reformatsky hautement diastéréosélective. Les acides β-aminés ainsi préparés ont été réinvestis dans des couplages peptidiques en solution pour la préparation d’une gamme d’α/β- et de β-di- et tripeptides, sur lesquels des études conformationnelles préliminaires ont été menées à l’état solide et/ou en solution.Mots-clés : Auxiliaire d’Ellman, Addition nucléophile, Couplage peptidique en solution, Dérivé azoté α-trifluorométhylé, Éther d’hémiaminal, Synthèse asymétrique. / Chiral N-tert-butansulfinamides, developped by Ellman 20 years ago, have been increasingly applied for the preparation of chiral functionnalized amines, because of the affordability of both enantiomers and of their mild conditions of cleavage. However, the use of theses auxiliaries for the synthesis of quaternary trifluoromethyl derivatives remains quite limited, the corresponding trifluoromethyl ketoimines being highly unstable.Chiral N-tert-butanesulfinyl alkyl(aryl) trifluoromethyl hemiaminal ethers have been developped to be used as bench-stable surrogates of these ketoimines : once under reaction conditions, they afford the corresponding ketoimine in situ, which can be subject to a nucleophilic addition.In this manuscript, different reactions led on these hemiaminal ethers are described, affording valuable and optically pure trifluoromethylated quaternary building-blocks : on the one hand, homoallylic amines, obtained by the addition of allylalane species, and which can afford, after a few steps, teh corresponding trifluoromethyl azetidines, and on the other hand, chiral trifluoromethyl β3,3-amino acids, afforded by a highly diastereoselective Reformatsky reaction.These β 3,3-amino acids have been then involved in solution-phase peptide couplings in order to synthetise a wide range of α/β- and β-di- and tripeptides, whose conformation have been the object of preliminary studies in the solid state and/or in solution.Key-words : Ellman auxiliary, Nucleophilic addition, Solution-phase peptide coupling, α-trifluoromethylated nitrogen derivative, Hemiaminal ether, asymmetric synthesis.

Les gymnodimines, les spirolides, les pinatoxines et les ptériatoxines constituent une famille de toxines d’origine marine de structures complexes, produites en faibles quantités par des microorganismes marins appelés dinoflagellés. Ces toxines sont connues pour bloquer les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR) sans que leurs modes d’action ne soient connus avec précision. D’après les différents tests biologiques réalisés à ce jour, il semblerait que le motif spiroimine, commun à toutes ces molécules, soit le pharmacophore principal, indispensable pour toute activité inhibitrice. Le travail réalisé au cours de cette thèse s’est focalisé sur la synthèse du fragment spiroimine de la (–)-gymnodimine A, dans l’optique d’une étude pharmacologique de ces structures. Dans un premier temps, la création du centre quaternaire a été développée en utilisant la réaction Tsuji-Trost qui nous a donné de bons résultats en termes de rendement et d’excès énantiomérique. Au cours d’une approche sur des substrats modèles, une stratégie de fonctionnalisation originale de la chaîne allylique, mettant en jeu une métathèse croisée puis une oxydation, nous a permis d’atteindre l’intermédiaire spirolactone désiré. Après quelques étapes d’aménagements fonctionnels, une réaction de Staudinger nous a permis d’isoler les spiroimines attendues. Puis, dans la perspective d’une future synthèse totale, la réaction de Tsuji-Trost a été appliquée à des substrats plus fonctionnalisés. Dans un second temps, une allylation décarboxylante asymétrique à partir de Beta-cétoesters, nous a aussi permis de former le centre stéréogénique avec de bons rendements et excès énantiomériques. Une séquence rapide et efficace a été mise au point pour la synthèse de motifs spiroimines. Après une étape d’isomérisation, les composés ont été engagés dans une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire entre un alcène et une fonction azoture pour former les spiroimines souhaitées. La généralisation de la méthode a alors pu être débuté. Les trois spiroimines isolées au cours de ces travaux ont été évalués biologiquement sur les nAChRs, montrant un effet antagoniste, voire bloquant, selon les structures, de ces récepteurs. Leurs structures est beaucoup plus simple que celle de la GYM A et l’activité biologique est plus faible que la molécule naturelle. Toutefois, ces résultats montrent bien que le motif spiroimine est l’un des pharmacophore de la GYM A. / Gymnodimines, spirolides, pinatoxines and pteriatoxines constitute a family of marine toxins with complex structures. They are produced in small quantities by marine microorganisms called dinoflagelles. These toxins are known to block the nicotinic acetylcholine receptors (nAChR), but the exact mode of action remains to be determined. Different biological tests showed that the spiroimine moiety, common feature to all these molecules, is the main pharmacophore, indispensable for the inhibitive activity. This Ph.D. work has been focused on the synthesis of the spiroimine fragment of the (–)-gymnodimine A, for pharmacological studies of these structures. In a first part, the formation of the quaternary carbon was developped around the Tsuji-Trost reaction. Good yield and enantiomeric excess were obtained. During our work with modele substrate, an original approach was used to functionnalize the allyl chain. We realized a cross metathesis followed by an oxidative cleavage to form an aldehyde used to synthezise the wished spirolactone. After some functional arrangements, a Staudinger cyclisation has been involved to isolate the expected spiroimines. Then, Tsuji-Trost reaction was applied to more functionnalized substrates for a future total synthesis. In a second time, an asymmetric decarboxylative allylation from Beta-cétoesters, was used to form the stereogenic center with good yield and enantiomeric excess. A short synthetic route was developped for the synthesis of the spiroimine moiety. After an isomerisation of the allylic chain, compounds were involved in a 1,3-cycloaddition between an alcene and an azide to form the wished spiroimines. The generalization of the method was just begun. Three spiroimines were isolated and biologically evaluated on nAChRs. Their structure were simpler than GYM A but they show an antagonist effect and even a blocking effect according to the molecule. Their biological activities were lower than the natural product but these results show that spiroimine moiety is one of the pharmacophore of the GYM A.

Les gymnodimines, les spirolides, les pinnatoxines et les ptériatoxines constituent une famille de toxines d’origine marine de structures complexes, produites en faibles quantités par des microorganismes marins appelés dinoflagellés. Ces toxines sont connues pour bloquer les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) sans que leurs modes d’action ne soient connus avec précision. D’après les différents tests biologiques réalisés à ce jour, il semblerait que le motif spiroimine, commun à toutes ces molécules, soit le pharmacophore principal, indispensable pour toute activité antagoniste. Le 13 dem SPX est un composé qui appartient à la famille des toxines à imines cycliques. Sa structure complexe présente un cœur à imine cyclique original, un macrocycle possédant un motif bis-spiroacétal et un buténolide. Actuellement aucune synthèse totale de ce composé n’a été publiée. L’ensemble du travail présenté dans ce manuscrit a été consacré à des études pour synthétiser, d’une part, le cœur imine spirocyclique et d’autre part, à la préparation d’un intermédiaire avancé pour parvenir à la synthèse totale de ce composé.Dans un premier temps une étude méthodologique pour synthétiser des spiroimines simplifiées optiquement actives a été réalisée. Une approche originale et convergente à été développée reposant sur des réactions d’ADc asymétrique, d’isomérisation et de cycloaddition-[3+2] 1,3-dipolaire, à partir de substrats facilement accessibles.Dans un second temps nous avons exploré deux voies synthétiques pour parvenir à un intermédiaire avancé pour la synthèse du 13 SPX C. Pour ce faire, deux approches ont été envisagées. Seule la stratégie reposant sur des étapes d’addition-1,2 d’un nucléophile, suivie d’une cyclisation pour obtenir les composés spirocycliques puis hydrogénation par l’iridium(I) cationique a été abordée au cours de ces travaux. / Gymnodimines, spirolides, pinnatoxines and pteriatoxines constitute a family of marine toxins with complex structures. They are produced in small quantities by marine microorganisms called dinoflagellates. These toxins are known to block the nicotinic acetylcholine receptors (nAChR), but the exact mode of action remains to be determined. Biological tests have showed that the spiroimine moiety, the common feature of these molecules, is the main pharmacophore, essential for the antagonist activity. 13-dem SPX C belongs to the cyclic imine toxin family. Its complex structure shows an original cyclic imine core, a macrocycle that bears bis spiroketal moiety and a butenolide. Currently, no total synthesis of this toxin has been achieved. This Ph.D. work has been focused on methodological studies to synthesize cyclic imine core of 13-dem SPX C and on the synthesis of a very functionalized compound to reach 13-dem SPX C.In the first part, a methodological work to synthesize simple optically active spiroimines was achieved. This original 3 steps sequence was based on asymmetric ADc reactions, isomerization and 1,3-dipolar [3+2]-cycloaddition from easily accessible cycloketones.In the second time we imagined two synthetic ways to reach a highly functionalized moiety of 13-dem SPX C. Only the way that relies on 1,2-addition of nucleophile followed by a cyclization to get spirocyclic patterns and an iridium(I) catalyzed hydrogenation of endo alkene was tested.

Ziel der Dissertation war die enantioselektive Totalsynthese des aus Streptomyces alboniger und Streptomyces aurantiacus isolierten Makrodiolids Pamamycin-607 (1a). Neben ungewöhnlichen autoregulatorischen und anionophoren Eigenschaften zeigt der 16-gliedrige Makrocyclus 1a, der sich aus den beiden Hydroxysäuren 48 ("larger fragment") und 49 ("smaller fragment") zusammensetzt, eine ausgeprägte antibiotische Wirkung gegen Gram-positive Bakterien inklusive multipel-antibiotikaresistenter Stämme von Mycobacterium tuberculosis, sowie gegen einige phytopathogene Pilze. Derzeit arbeiten mehrere Gruppen an der Synthese dieser Verbindung, die bislang jedoch noch nicht erreicht werden konnte. Der in dieser Arbeit verfolgte Syntheseweg basiert entscheidend auf einem zuvor in der Arbeitsgruppe entwickelten generellen Zugang zu Actinsäuren und deren Analoga unter Nutzung neuer Methoden zur Darstellung und Elaboration von Sultonen als Schlüsseltransformationen. Ausgehend von Furan und enantiomerenreinem (S)-1,2-Epoxypentan konnte so durch die erstmalige Anwendung dieser sechsstufigen Sequenz ein effizienter Zugang zu dem Hydroxymethylester 62 erarbeitet werden. Die Umwandlung dieses Actinsäurederivates 62 in das Hydroxyalkylfuran 50, das den Ausgangspunkt für eine iterative Anwendung der oben erwähnten Sultonroute bildet, gelang in sechs Schritten durch Nutzung einer diastereoselektiven Hydroborierung unter Vermeidung von 1,3-Allylspannung als Schlüsselschritt. Ausgehend von 50 konnte das larger fragment von Pamamycin-607, das auch als Baustein homologer Pamamycine dient, in weiteren sechs Schritten synthetisiert werden. Dazu wurde nach intensiver Optimierungsarbeit wiederum der oben erwähnte Zugang zu Actinsäurederivaten in modifizierter Form genutzt. Das smaller fragment 49, welches lediglich das C-2-Epimere von 62 darstellt, ließ sich ebenfalls durch Anwendung der Sultonroute generieren. Der für Actinsäuren ungewöhnlichen Konfiguration an C-2 musste dabei durch eine leichte Abänderung der Sequenz Rechnung getragen werden. Ausgehend von literaturbekanntem 2-Brom-4-methylfuran gelangt man so in sechs Schritten zum Methylester des smaller fragment 7. Eine mit der Yamaguchi-Cyclisierung der aus 62 generierten Säure einhergehende Epimerisierung an C-2 ermöglichte nach Öffnung des resultierenden Monolactons unter Lewis-Säurekatalyse eine Verkürzung der Synthese des smaller fragment von Pamamycin-607 auf drei Schritte. Weitere Untersuchungen ergaben, dass 62 nach basischer Äquilibrierung mit DBU und flashchromatographischer Trennung der resultierenden 1:1-Epimerenmischung sogar direkt in den Methylester des smaller fragment 7 überführt werden kann. Während die Yamaguchi-Veresterung des hydroxylgeschützten smaller fragment mit carboxylgeschütztem larger fragment sehr effizient zum Kupplungsprodukt führte, ergab die Cyclisierung nach Entfernung der Schutzgruppen lediglich eine Mischung aus 2-epi-Pamamycin-607 und 2,2'-bisepi-Pamamycin-607. Durch Abbau von natürlichem Pamamycin konnte jedoch ein sechsstufiger Zugang zur Cyclisierungsvorstufe erarbeitet werden, wodurch weitere Untersuchungen zur abschließenden Cyclisierung erleichtert werden. Des weiteren gelang es, im Rahmen der Untersuchungen zur Chemie der Actinsäuren ausgehend von 62 einen generellen Zugang zu den korrespondierenden Aminoactinsäuren zu erarbeiten, die als Ausgangspunkt für die Synthese von Azamakrocyclen dienen können.

Resumé<p><p>Le cancer reste une maladie grave car il représente une des causes principales de décès dans les pays développés. Plus d'un tiers de cancers solides réagi très faiblement à la chimiothérapie conventionnelle et/ou développe rapidement une résistance au traitement. Des thérapies ciblées, utilisées en association avec les traitements conventionnels, pourraient augmenter la survie des patients. C’est dans le cadre des thérapies ciblées que ce travail de thèse s’inscrit.<p><p>Nous nous sommes intéressés à synthétiser de nouvelles molécules qui pourraient être efficaces contre les cancers résistants à l'apoptose et donc aux traitements conventionnels. La principale cible de notre projet était la kinase DYRK1A, qui a été décrite comme étant impliquée dans la prolifération cellulaire et la résistance à l'apoptose. Dans ce but, une série de nouvelles molécules, principalement des dérivés de la tétrahydro-β-carboline, a été synthétisée et leurs propriétés antitumorales ont été caractérisées in vitro. En effet, ces structures ressemblent à celle de l’harmicine, un alcaloïde apparenté à l’harmine, l’inhibiteur de DYRK1A le plus sélectif et le plus puissant connu à ce jour. <p><p> Une méthodologie "one-pot" très efficace, développée au Laboratoire de Chimie Organique (ULB), a été utilisée pour obtenir les squelettes de type tétrahydro-β-carboline. Le deuxième chapitre de cette thèse détaille cette méthodologie et décrit la librairie de 47 dérivés qui ont été synthétisés. <p><p>Un second objectif de ce travail était de développer une version énantiosélective de cette méthodologie afin de la rendre encore plus intéressante. Cette partie, décrite dans le troisième chapitre, a été réalisée avec succès en collaboration avec l’Unité de Recherche en Chimie Organique et Macromoléculaire de l'Université du Havre (Le Havre, France). Les expériences que nous avons réalisées ont permis, non seulement d'obtenir le composé le plus actif avec un bon excès énantiomérique, mais également de mieux comprendre les aspects mécanistiques qui constituent la base de l'énantiosélectivité. <p><p>L'évaluation des propriétés anticancereuses des composés synthétisés est ensuite détaillée dans le quatrième chapitre. Les analyses toxicologiques et pharmacologiques ont montré que trois molécules présentent une bonne activité antitumorale in vitro avec une sélectivité prometteuse entre les cellules cancéreuses et les cellules normales. D’une manière inattendue, les tests biologiques plus poussés, que nous avons réalisés, ont suggéré que ces molécules n'agissent pas comme des inhibiteurs de kinases. Elles interfèrent en fait sur la prolifération cellulaire, en ciblant des facteurs de transcription spécifiques, par des mécanismes qui doivent encore être élucidés. Ces expériences biologiques ont été réalisées en collaboration avec le Laboratoire de Toxicologie et Cancérologie Expérimentale (ULB).<p><p>/<p><p>Summary<p><p>Cancer is a devastating disease which remains one of the major causes of death in developed countries. More than one third of adult solid cancers respond very poorly to chemotherapy and/or rapidly develop resistance to treatment. Targeted therapies, used in combination with conventional treatments could be used to increase the survival of cancer patients.<p><p>In this work we were interested in developing new molecules related to the targeted therapy concept that could be effective against cancer types that are resistant to apoptosis and thereby to conventional treatments. The leading target of our project was the DYRK1A kinase, which was described as being involved in cell proliferation and resistance to apoptosis. For this purpose, a series of new molecules, mainly tetrahydro β carboline derivatives, has been synthesized and their antitumoral properties were characterized in vitro. Indeed these structures resemble harmicine, an alkaloid similar to harmine, the most selective and potent DYRK1A inhibitor known to date.<p><p> An efficient “one-pot” methodology, developed in the Laboratoire de Chimie Organique (ULB) was used to obtain the tetrahydro β carboline scaffolds. Chapter II of this work describes the use of this methodology for the synthesis of a library of 47 derivatives.<p><p>A second goal of this work was to further improve this methodology by developing an enantioselective version. This part, described in chapter III, was carried out successfully in collaboration with the Research Unit in Macromolecular and Organic Chemistry of Université du Havre (Le Havre, France). The experiments we have performed enabled us not only to obtain the most active compound with a good enantiomeric excess, but also to gain insight of the mechanism responsible for the enantioselectivity.<p><p>The fourth chapter details the evaluation of the anti cancer properties of the synthesised compounds. The pharmacological and toxicological analyses showed that 3 molecules display actual anti-tumor activity in vitro with a promising selectivity between cancerous and normal cells. Surprisingly, further biological assays we have performed suggested that these molecules do not act as kinase inhibitors but influence cell proliferation through the targeting of specific transcription factors by mechanisms that remain to be deciphered. The biological experiments were performed in collaboration with the Cancerology and Experimental Toxicology Laboratory (ULB).<p><p><p><p><p><p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished