La tomographie par émission de positons (TEP) est une modalité d’imagerie nucléaire puissante, permettant des mesures fonctionnelles non-invasive dans les cellules, les animaux et les humains avec une haute sensibilité et résolution. Les exosomes sont des vésicules extracellulaires de 30 à 120 nm qui peuvent transférer leur contenu cytoplasmique entre cellules, mais comprendre leurs cheminements in vivo reste un défi. Les hydrogels thermosensibles à base de chitosane ont été développés et sont sous optimisation pour diverses applications telles que l'embolisation des vaisseaux sanguins, l'administration de médicaments, l’'administration de lymphocytes et la réparation du cartilage et des disques intervertébraux. Il y a un besoin urgent de suivi in vivo à court terme pour évaluer la rétention des hydrogels et des exosomes. Le Hexadécyl-4- [18F]-fluorobenzoate ([18F]HFB) est un radiotraceur lipophile à longue chaîne qui est retenu dans les membranes cellulaires et les biomatériaux. Le but de ce travail était d'automatiser la radiosynthèse de [18F]HFB pour marquer des exosomes et des hydrogels. La radiosynthèse et la purification de [18F]HFB ont été réalisées en utilisant le synthétiseur de chimie commercial IBA Synthera®. [18F]HFB a été préparé via substitution du précurseur d’ammonium quaternaire par [18F]F-. Après une première purification via une cartouche C18, [18F]HFB a été élué avec de l'acétonitrile et purifié par HPLC. [18F]HFB a ensuite été reformulé dans une solution de DMSO (10%) après élimination du solvant HPLC sous azote, filtré et dilué dans une solution saline stérile. [18F]HFB a été obtenu en rendement radiochimique allant de 15 à 45% (corrigé pour désintégration), en haute pureté radiochimique et chimique, et dans un temps de synthèse total de 60 minutes. Les exosomes n'ont pas été marqués avec succès. Cependant, les hydrogels de chitosane ont démontré un marquage élevé, avec une stabilité du complexe >90%, même après 8 heures d’incubation en solution saline. La TEP avec [18F]HFB d'exosomes et de biomatériaux présente une approche novatrice pour déterminer leur distribution in vivo. / Positron emission tomography (PET) is a powerful nuclear imaging modality allowing for non-invasive functional measures in cells, animals and humans with high sensitivity. Exosomes are 30-120 nm extracellular vesicles that can transfer their cytoplasmic contents between cells, however, understanding where exosomes traffic in the body remains a challenge. Chitosan-based thermosensitive hydrogels have been developed and are currently under optimization for various applications such as blood vessel embolization, drug delivery, lymphocyte delivery systems, and cartilage and intervertebral disc repair. There is an urgent need for in vivo, short term follow-up of such procedures to assess the retention of hydrogels and exosomes at the site of injection. Hexadecyl-4-[18F]fluorobenzoate ([18F]HFB) is a long chain lipophilic radiotracer that has been reported to be retained within cell membranes or biomaterials. The aim of this work was to automate the radiosynthesis of [18F]HFB for labeling exosomes and chitosan-based hydrogels. The radiosynthesis and purification of [18F]HFB was done using the commercial IBA Synthera® chemistry synthesiser with the R&D IFP-cassette and HPLC module. As previously reported, [18F]HFB was prepared by [18F]F- substitution of the trimethyl ammonium triflate precursor in DMSO. After removal of unreacted [18F]F- and DMSO via a C18 light cartridge, [18F]HFB was eluted with acetonitrile and purified by semi-prep C18 HPLC. [18F]HFB was then reformulated in DMSO (10%) solution after removal of the HPLC solvent from the radioactive product peak under nitrogen, filtered, and diluted in sterile saline. [18F]HFB was obtained in radiochemical yield (isolated after HPLC and evaporation) ranging from 15 – 45% (decay-corrected), high radiochemical and chemical purities, and within a total synthesis time of 60 mins. Exosomes were not successfully labeled. However, high labeling efficiency was observed with the chitosan hydrogels displaying a stability >90%, even after 8 hours incubation in saline. PET imaging with [18F]HFB of exosomes and biomaterials presents a novel approach to determining their in vivo distribution.

L'écrit judiciaire s’analyse à la fois comme un moyen de communication et d'argumentation devant les juridictions répressives françaises. C'est un instrument utile et nécessaire à la bonne administration de la justice qui connaît à l'ère des nouvelles technologies, de profondes mutations. Extrêmement formel dans ses retranchements, ce n’est que par sa présence que le jugement peut trouver force exécutoire. Mais si sa fonction demeure purement probatoire au sein de l’institution judiciaire, sa nature tend aujourd’hui à évoluer. Il est en effet plus aisé d’accéder aux bases juridiques constituées de ces écrits, notamment via l’internet. L’écrit judiciaire se démocratise donc par sa facilité d’accès alors même qu’il reste abscons et que le nombre de ses rédacteurs habilités reste très limité. Présent à tous les niveaux de la procédure pénale française en ce qu’il permet d’assurer le secret (de l’enquête, de l’instruction, des délibérations), l’écrit devient cependant de moins en moins sûr. Informatisé, il est souvent la cible d’intrusion et de convoitise, ce qui pourrait mettre à mal les tribunaux répressifs astreints à la discrétion. Informatique, il permet un archivage et une rapidité de traitement hors pair. Certaines procédures telle celle que l’on retrouve devant la chambre criminelle de la Cour de cassation sont complètement numériques et non plus seulement numérisées, grâce à un bureau virtuel spécialement conçu à cet effet. Le changement de support de l’écrit judiciaire est en définitive ambivalent. Des progrès sans précédent sont à en attendre, de même que les dangers actuels qu’il présente sont préoccupants. L’écrit papier traditionnel ne satisfait plus les besoins de notre temps, or l’écrit électronique n’a pas connu un essor suffisant et n’a pas acquis assez d’autorité pour être accepté comme tel. Le présent travail universitaire se situe lui-même à la croisée des chemins, entre un écrit papier imparfait et un écrit électronique toujours tâtonnant. / Legal writing can be analyzed both as a communication and an argumentation means before the French criminal courts. It is undoubtedly a useful and required way to a good rendering of justice, and moreover a deeply mutating one in our era of new technologies. Formal by essence, it is only through writing that the legal decision can be executed. If it mainly functions as way of proof within the institution, its nature is evolving. The access to databases consisting of these written records is easier through the internet. The legal writing is both more democratic through easier access, and hermetic as its authorized producers are limited in number. While present at every layer of the criminal procedure as it assures its secrecy (from the investigation to the deliberation), it is becoming less safe. Digitalized, it is coveted and sometimes penetrated from the outside, thwarting the obligation of confidentiality that binds the institution. Digital, it allows an unmatched archiving and data-processing. Some procedures, beyond their mere digitalization, are exclusively digital before the “Cour de cassation” criminal chamber, thanks to a tailored virtual desktop. This change in support is double-sided. Unprecedented progress as well as potential threats are to be expected. While the traditional paper writing no longer matches our modern needs, its digital counterpart has not grown enough in usage and authority to be accepted as such. The current dissertation thesis itself is a the crossroads of these trends, between an imperfect paper writing and a still struggling digital writing.

La thèse propose l’utilisation d’une pince active instrumentée en force pour automatiser l’assemblage des MOEMS 3D hybrides. Chacun des doigts de la pince instrumentée est composé d’un actionneur piézo-électrique et d’un capteur de force piézorésistif intégré. Le capteur de force intégré présente des performances innovantes par rapport aux capteurs existants dans l’ état de l’art. Cette pince offre la possibilité de mesurer les forces de serrage appliquées par la pince pour saisir un micro composant et d’estimer les forces de contact entre le micro composant et le substrat de micro-assemblage.Un modèle dynamique et non linéaire est développé pour la pince instrumentée. Une commande hybride force/position est utilisée pour automatiser le micro-assemblage. Dans cette commande, certains axes sont commandés en position et les autres sont commandés en force. Pour les axes commandés en force, une nouvelle commande fondée sur une commande en impédance avec suivi de référence est proposée selon un principe de commande non linéaire par mode glissant avec estimation des paramétres en lignes. En utilisant le schéma de commande hybride force/position proposé, une automatisation de toutes les tâches de micro-assemblage est réalisée avec succès, notamment sur un composant flexible à guider dans un rail. / This work proposes the use of an active microgripper with sensorized end-effectors for the automationof the microassembly of 3D hybrid MOEMS. Each of the two fingers of the microgripper is composedof a piezoelectric actuator with an integrated piezoresistive force sensor. The integrated force sensorpresents innovative performances compared to the existing force sensors in literature. The forcesensors provide the ability to measure the gripping forces applied by the microgripper to grasp a microcomponentand estimated the contact forces between the microcomponent and the substrate ofmicroassembly. A dynamic nonlinear model of the microgripper is developed. A hybrid force/positioncontrol is used for the automation of the microassembly. In the hybrid force/position control formulation,some axes are controlled in position and others are controlled in force. For the force controlledaxes, a new nonlinear force control scheme based on force tracking sliding mode impedance controlis proposed with parameter estimation. Using the proposed hybrid force/position control scheme, fullautomation of the microassembly is performed, notably for the guiding of a flexible component in arail.

Cette thèse a pour but d’améliorer l’automatisation dans l’ingénierie dirigée par les modèles (MDE pour Model Driven Engineering). MDE est un paradigme qui promet de réduire la complexité du logiciel par l’utilisation intensive de modèles et des transformations automatiques entre modèles (TM). D’une façon simplifiée, dans la vision du MDE, les spécialistes utilisent plusieurs modèles pour représenter un logiciel, et ils produisent le code source en transformant automatiquement ces modèles. Conséquemment, l’automatisation est un facteur clé et un principe fondateur de MDE. En plus des TM, d’autres activités ont besoin d’automatisation, e.g. la définition des langages de modélisation et la migration de logiciels. Dans ce contexte, la contribution principale de cette thèse est de proposer une approche générale pour améliorer l’automatisation du MDE. Notre approche est basée sur la recherche méta-heuristique guidée par les exemples. Nous appliquons cette approche sur deux problèmes importants de MDE, (1) la transformation des modèles et (2) la définition précise de langages de modélisation. Pour le premier problème, nous distinguons entre la transformation dans le contexte de la migration et les transformations générales entre modèles. Dans le cas de la migration, nous proposons une méthode de regroupement logiciel (Software Clustering) basée sur une méta-heuristique guidée par des exemples de regroupement. De la même façon, pour les transformations générales, nous apprenons des transformations entre modèles en utilisant un algorithme de programmation génétique qui s’inspire des exemples des transformations passées. Pour la définition précise de langages de modélisation, nous proposons une méthode basée sur une recherche méta-heuristique, qui dérive des règles de bonne formation pour les méta-modèles, avec l’objectif de bien discriminer entre modèles valides et invalides. Les études empiriques que nous avons menées, montrent que les approches proposées obtiennent des bons résultats tant quantitatifs que qualitatifs. Ceux-ci nous permettent de conclure que l’amélioration de l’automatisation du MDE en utilisant des méthodes de recherche méta-heuristique et des exemples peut contribuer à l’adoption plus large de MDE dans l’industrie à là venir. / This thesis aims to improve automation in Model Driven Engineering (MDE). MDE is a paradigm that promises to reduce software complexity by the mean of the intensive use of models and automatic model transformation (MT). Roughly speaking, in MDE vision, stakeholders use several models to represent the software, and produce source code by automatically transforming these models. Consequently, automation is a key factor and founding principle of MDE. In addition to MT, other MDE activities require automation, e.g. modeling language definition and software migration. In this context, the main contribution of this thesis is proposing a general approach for improving automation in MDE. Our approach is based on meta-heuristic search guided by examples. We apply our approach to two important MDE problems, (1) model transformation and (2) precise modeling languages. For transformations, we distinguish between transformations in the context of migration and general model transformations. In the case of migration, we propose a software clustering method based on a search algorithm guided by cluster examples. Similarly, for general transformations, we learn model transformations by a genetic programming algorithm taking inspiration from examples of past transformations. For the problem of precise metamodeling, we propose a meta-heuristic search method to derive well-formedness rules for metamodels with the objective of discriminating examples of valid and invalid models. Our empirical evaluation shows that the proposed approaches exhibit good results. These allow us to conclude that improving automation in MDE using meta-heuristic search and examples can contribute to a wider adoption of MDE in industry in the coming years.

Cette thèse a pour but d’améliorer l’automatisation dans l’ingénierie dirigée par les modèles (MDE pour Model Driven Engineering). MDE est un paradigme qui promet de réduire la complexité du logiciel par l’utilisation intensive de modèles et des transformations automatiques entre modèles (TM). D’une façon simplifiée, dans la vision du MDE, les spécialistes utilisent plusieurs modèles pour représenter un logiciel, et ils produisent le code source en transformant automatiquement ces modèles. Conséquemment, l’automatisation est un facteur clé et un principe fondateur de MDE. En plus des TM, d’autres activités ont besoin d’automatisation, e.g. la définition des langages de modélisation et la migration de logiciels. Dans ce contexte, la contribution principale de cette thèse est de proposer une approche générale pour améliorer l’automatisation du MDE. Notre approche est basée sur la recherche méta-heuristique guidée par les exemples. Nous appliquons cette approche sur deux problèmes importants de MDE, (1) la transformation des modèles et (2) la définition précise de langages de modélisation. Pour le premier problème, nous distinguons entre la transformation dans le contexte de la migration et les transformations générales entre modèles. Dans le cas de la migration, nous proposons une méthode de regroupement logiciel (Software Clustering) basée sur une méta-heuristique guidée par des exemples de regroupement. De la même façon, pour les transformations générales, nous apprenons des transformations entre modèles en utilisant un algorithme de programmation génétique qui s’inspire des exemples des transformations passées. Pour la définition précise de langages de modélisation, nous proposons une méthode basée sur une recherche méta-heuristique, qui dérive des règles de bonne formation pour les méta-modèles, avec l’objectif de bien discriminer entre modèles valides et invalides. Les études empiriques que nous avons menées, montrent que les approches proposées obtiennent des bons résultats tant quantitatifs que qualitatifs. Ceux-ci nous permettent de conclure que l’amélioration de l’automatisation du MDE en utilisant des méthodes de recherche méta-heuristique et des exemples peut contribuer à l’adoption plus large de MDE dans l’industrie à là venir. / This thesis aims to improve automation in Model Driven Engineering (MDE). MDE is a paradigm that promises to reduce software complexity by the mean of the intensive use of models and automatic model transformation (MT). Roughly speaking, in MDE vision, stakeholders use several models to represent the software, and produce source code by automatically transforming these models. Consequently, automation is a key factor and founding principle of MDE. In addition to MT, other MDE activities require automation, e.g. modeling language definition and software migration. In this context, the main contribution of this thesis is proposing a general approach for improving automation in MDE. Our approach is based on meta-heuristic search guided by examples. We apply our approach to two important MDE problems, (1) model transformation and (2) precise modeling languages. For transformations, we distinguish between transformations in the context of migration and general model transformations. In the case of migration, we propose a software clustering method based on a search algorithm guided by cluster examples. Similarly, for general transformations, we learn model transformations by a genetic programming algorithm taking inspiration from examples of past transformations. For the problem of precise metamodeling, we propose a meta-heuristic search method to derive well-formedness rules for metamodels with the objective of discriminating examples of valid and invalid models. Our empirical evaluation shows that the proposed approaches exhibit good results. These allow us to conclude that improving automation in MDE using meta-heuristic search and examples can contribute to a wider adoption of MDE in industry in the coming years.

La gestion électronique des données médicales consiste autant dans le simple traitement automatisé des données personnelles que dans le partage et l'échange de données relatives à la santé. Son encadrement juridique est assuré, à la fois, par les règles communes au traitement automatisé de toutes les données personnelles et par celles spécifiques au traitement des données médicales. Cette gestion, même si elle constitue une source d'économie, engendre des problèmes de protection de la vie privée auxquels le gouvernement français tente de faire face en créant l'un des meilleurs cadres juridiques au monde, en la matière. Mais, de grands chantiers comme celui du dossier médical personnel attendent toujours d'être réalisés et le droit de la santé se voit devancer et entraîner par les progrès technologiques. Le développement de la télésanté bouleverse les relations au sein du colloque singulier entre le soignant et le soigné. L'extension des droits des patients, le partage de responsabilité, l'augmentation du nombre d'intervenants, le secret médical partagé constituent de nouveaux enjeux avec lesquels il faut, désormais compter. Une autre question cruciale est celle posée par le manque d'harmonisation des législations augmentant les risques en cas de partage transfrontalier de données médicales / The electronic management of medical data is as much in the simple automated processing of personal data in the sharing and exchange of health data . Its legal framework is provided both by the common rules to the automated processing of all personal data and those specific to the processing of medical data . This management , even if it is a source of economy, creates protection issues of privacy which the French government tries to cope by creating one of the best legal framework in the world in this field. However , major projects such as the personal health record still waiting to be made and the right to health is seen ahead and lead by technological advances . The development of e-health disrupts relationships within one dialogue between the caregiver and the patient . The extension of the rights of patients , sharing responsibility , increasing the number of players , the shared medical confidentiality pose new challenges with which we must now count. Another crucial question is posed by the lack of harmonization of legislation increasing the risks in cross-border sharing of medical

Les données d’expression génique sont reconnues comme étant de grande dimension, etnécessitant l’emploi de méthodes statistiques adaptées. Mais dans le contexte des essaisvaccinaux, d’autres mesures, comme par exemple les mesures de cytométrie en flux, sontégalement de grande dimension. De plus, ces données sont souvent mesurées de manièrelongitudinale. Ce travail est bâti sur l’idée que l’utilisation d’un maximum d’informationdisponible, en modélisant les connaissances a priori ainsi qu’en intégrant l’ensembledes différentes données disponibles, améliore l’inférence et l’interprétabilité des résultatsd’analyses statistiques en grande dimension. Tout d’abord, nous présentons une méthoded’analyse par groupe de gènes pour des données d’expression génique longitudinales. Ensuite,nous décrivons deux analyses intégratives dans deux études vaccinales. La premièremet en évidence une sous-expression des voies biologiques d’inflammation chez les patientsayant un rebond viral moins élevé à la suite d’un vaccin thérapeutique contre le VIH. Ladeuxième étude identifie un groupe de gènes lié au métabolisme lipidique dont l’impactsur la réponse à un vaccin contre la grippe semble régulé par la testostérone, et donc liéau sexe. Enfin, nous introduisons un nouveau modèle de mélange de distributions skew t àprocessus de Dirichlet pour l’identification de populations cellulaires à partir de donnéesde cytométrie en flux disponible notamment dans les essais vaccinaux. En outre, nousproposons une stratégie d’approximation séquentielle de la partition a posteriori dans lecas de mesures répétées. Ainsi, la reconnaissance automatique des populations cellulairespourrait permettre à la fois une avancée pratique pour le quotidien des immunologistesainsi qu’une interprétation plus précise des résultats d’expression génique après la priseen compte de l’ensemble des populations cellulaires. / Gene expression data is recognized as high-dimensional data that needs specific statisticaltools for its analysis. But in the context of vaccine trials, other measures, such asflow-cytometry measurements are also high-dimensional. In addition, such measurementsare often repeated over time. This work is built on the idea that using the maximum ofavailable information, by modeling prior knowledge and integrating all data at hand, willimprove the inference and the interpretation of biological results from high-dimensionaldata. First, we present an original methodological development, Time-course Gene SetAnalysis (TcGSA), for the analysis of longitudinal gene expression data, taking into accountprior biological knowledge in the form of predefined gene sets. Second, we describetwo integrative analyses of two different vaccine studies. The first study reveals lowerexpression of inflammatory pathways consistently associated with lower viral rebound followinga HIV therapeutic vaccine. The second study highlights the role of a testosteronemediated group of genes linked to lipid metabolism in sex differences in immunologicalresponse to a flu vaccine. Finally, we introduce a new model-based clustering approach forthe automated treatment of cell populations from flow-cytometry data, namely a Dirichletprocess mixture of skew t-distributions, with a sequential posterior approximation strategyfor dealing with repeated measurements. Hence, the automatic recognition of thecell populations could allow a practical improvement of the daily work of immunologistsas well as a better interpretation of gene expression data after taking into account thefrequency of all cell populations.