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Étude de la médiane de permutations sous la distance de Kendall-TauMilosz, Robin 12 1900 (has links)
La distance de Kendall-τ compte le nombre de paires en désaccord entre deux permuta-
tions. La distance d’une permutation à un ensemble est simplement la somme des dis-
tances entre cette permutation et les permutations de l’ensemble. À partir d’un ensemble
donné de permutations, notre but est de trouver la permutation, appelée médiane, qui
minimise cette distance à l’ensemble.
Le problème de la médiane de permutations sous la distance de Kendall-τ, trouve
son application en bio-informatique, en science politique, en télécommunication et en
optimisation.
Ce problème d’apparence simple est prouvé difficile à résoudre. Dans ce mémoire,
nous présentons plusieurs approches pour résoudre le problème, pour trouver une bonne
solution approximative, pour le séparer en classes caractéristiques, pour mieux com-
prendre sa compléxité, pour réduire l’espace de recheche et pour accélérer les calculs.
Nous présentons aussi, vers la fin du mémoire, une généralisation de ce problème et nous
l’étudions avec ces mêmes approches.
La majorité du travail de ce mémoire se situe dans les trois articles qui le composent
et est complémenté par deux chapitres servant à les lier. / The Kendall-τ distance counts the number of pairwise disagreements between two
permutations. The distance between a permutation and a set is simply the sum of the
distances between the considered permutation and the permutations of the set. Given a
set of permutations, we want to find the permutation, called median, that minimise that
distance to the set.
The problem of finding a median of permutations under the Kendall-τ distance, finds
applications in bioinformatics, political science, telecommunications and optimization.
This simple appearing problem is proven difficult to solve. In this master thesis, we
present a few approaches to solve the problem, to find a good approximate solution, to
separate it into caracteristic classes, to deepen our understanding of its complexity, to
reduce the search space and to accelerate calculations. We also present, at the end of this
thesis, a generalization of this problem and we study it with the same approaches.
The majority of the work in this thesis is located in the three papers which compose
it and is complemented by two chapters, that bound them all together.
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The regulatory role of eNOS-derived nitric oxide on transcription in endothelial cells: Impact of S-nitrosylation on β-catenin signalingZhang, Ying 07 1900 (has links)
Les cellules endothéliales forment une couche semi-perméable entre le sang et les
organes. La prolifération, la migration et la polarisation des cellules endothéliales sont
essentielles à la formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux préexistants, soit
l’angiogenèse. Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) peut activer la
synthase endothéliale du monoxyde d’azote (eNOS) et induire la production de monoxyde
d’azote (NO) nécessaire pour la régulation de la perméabilité vasculaire et l’angiogenèse. β-
caténine est une composante essentielle du complexe des jonctions d’ancrage ainsi qu’un
régulateur majeur de la voie de signalisation de Wnt/β-caténine dans laquelle elle se joint au
facteur de transcription TCF/LEF et module l’expression de nombreux gènes, dont certains sont
impliqués dans l’angiogenèse. La S-nitrosylation (SNO) est un mécanisme de régulation posttraductionnel
des protéines par l’ajout d’un groupement nitroso au niveau de résidus cystéines.
Le NO produit par eNOS peut induire la S-nitrosylation de la β−caténine au niveau des jonctions
intercellulaires et moduler la perméabilité de l’endothélium. Il a d’ailleurs été montré que le NO
peut contrôler l’expression génique par la transcription. Le but de cette thèse est d’établir le rôle
du NO au sein de la transcription des cellules endothéliales, spécifiquement au niveau de
l’activité de β-caténine.
Le premier objectif était de déterminer si la SNO de la β-caténine affecte son activité
transcriptionnelle. Nous avons montré que le NO inhibe l’activité transcriptionnelle de β-
caténine ainsi que la prolifération des cellules endothéliales induites par l’activation de la voie
Wnt/β-caténine. Il est intéressant de constater que le VEGF, qui induit la production de NO via
eNOS, réprime l’expression de AXIN2 qui est un gène cible de Wnt s’exprimant suite à la
i i
stimulation par Wnt3a et ce, dépendamment de eNOS. Nous avons identifié que la cystéine 466
de la β-caténine est un résidu essentiel à la modulation répressive de son activité
transcriptionnelle par le NO. Lorsqu’il est nitrosylé, ce résidu est responsable de la perturbation
du complexe de transcription formé de β-caténine et TCF-4 ce qui inhibe la prolifération des
cellules endothéliales induite par la stimulation par Wnt3a.
Puisque le NO affecte la transcription, nous avons réalisé l’analyse du transcriptome afin
d’obtenir une vue d’ensemble du rôle du NO dans l’activité transcriptionnelle des cellules
endothéliales. L’analyse différentielle de l’expression des gènes de cellules endothéliales montre
que la répression de eNOS par siRNA augmente l’expression de gènes impliqués au niveau de
la polarisation tels que : PARD3A, PARD3B, PKCZ, CRB1 et TJ3. Cette analyse suggère que le
NO peut réguler la polarisation des cellules et a permis d’identifier des gènes responsables de
l’intégrité des cellules endothéliales et de la réponse immunitaire. De plus, l’analyse de voies
de signalisation par KEGG montre que certains gènes modulés par l’ablation de eNOS sont
enrichis dans de nombreuses voies de signalisation, notamment Ras et Notch qui sont
importantes lors de la migration cellulaire et la différenciation des cellules de têtes et de tronc
(tip/stalk). Le regroupement des gènes exprimés chez les cellules traitées au VEGF (déplétées
de eNOS ou non) révèle que le NO peut affecter l’expression de gènes contribuant au processus
angiogénique, dont l’attraction chimiotactique.
Notre étude montre que le NO module la transcription des cellules endothéliales et régule
l’expression des gènes impliqués dans l’angiogenèse et la fonction endothéliale. / induce the
production of nitric oxide (NO), which is critical for vascular permeability and angiogenesis.
β-catenin is an essential component of the adherens junction as well as Wnt/β-catenin signaling
pathway and it binds T-cell factor (TCF)/lymphoid enhancer factor, regulating expression of
numerous genes including those involved in angiogenesis. S-nitrosylation (SNO) is a
mechanism used by NO to regulate protein activity by adding a nitroso group to cysteine
residues. eNOS derived-NO is capable to induce SNO of β-catenin at cell-cell junction and
modulate endothelial permeability. Additionally, NO has been implicated in the transcriptional
control of gene expression. Therefore, the goals of our studies were to investigate the regulatory
roles of NO on transcription in endothelial cells, in particular to the modulation of the
transcriptional activity of β-catenin.
The objective of the first study is to investigate whether the SNO of β-catenin affect its
transcriptional activity. We found that NO inhibits β-catenin transcriptional activity and
endothelial cell proliferation induced by activation of Wnt/β-catenin signaling. Interestingly,
VEGF, which can activate eNOS to produce NO in endothelial cells, repressed Wnt3a-induced
expression of Wnt target gene AXIN2 in an eNOS-dependent manner. Moreover, we identified
that Cys466 on β-catenin is a critical residue for the repressive effects of NO on β-catenin
transcriptional activity. Furthermore, we showed that Cys466 is responsible for the disruption
iv
of β-catenin/TCF4 transcriptional complex, and NO-dependant inhibition of Wnt3a-simulated
endothelial cell proliferation.
Given the known effects of NO on transcription, whole transcriptome sequencing was
performed in order to understand the transcriptional regulation of NO in endothelial cells. By
analyzing gene differential expression in cells transfected with control and eNOS siRNA, we
show that eNOS knockdown upregulates the expression of genes involved in cell polarization,
such as PARD3A, PARD3B, PKCZ, CRB1 and TJ3. The up-regulation of these genes was
confirmed by qRT-PCR analysis, suggesting that NO may regulate cell polarization. The
analysis also showed that genes regulated by eNOS knockdown were involved in endothelial
cell integrity and immune response. In addition, KEGG signaling pathway analysis showed that
genes regulated by eNOS were enriched in many signal pathways including Ras signaling,
which are important for endothelial cell migration. Moreover, clustering of differentially
expressed genes in VEGF-treated cells and VEGF-treated eNOS-depleted cells revealed that
NO may affect expression of genes in angiogenesis in response to VEGF, including those genes
involved in chemotaxis.
Our studies show that NO affects transcription in endothelial cells and regulates
expression of genes involved in angiogenesis and endothelial cell function.
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A multiscale framework for microbial evolution to identify the emergence of antibiotic resistanceTon, Anh-Tien 08 1900 (has links)
No description available.
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Méthodes et algorithmes pour l’amélioration de l’inférence de l’histoire évolutive des génomesNoutahi, Finagnon Marc-Rolland Emmanuel 07 1900 (has links)
No description available.
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Nucleotide Complementarity Features in the Design of Effective Artificial miRNAsYan, Yifei 04 1900 (has links)
No description available.
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Simulations et expériences sur le repliement de l'ARN : prédictions statistiques des pseudonoeuds in silico et réalisation de commutateurs ARN par transcription in vitroXayaphoummine, Alain 18 June 2004 (has links) (PDF)
Modélisation du coût thermodynamique des structures pseudoneuds.<br />Développement d'un algorithme d'accélération exacte de la dynamique de monte Carlo.<br />Développement et interfaçage web d'un code de repliement de molécule ARN incluant les motifs pseudoneuds. Rendu cinématique de la dynamique de repliement.<br />Etude statistique de la prévalence des pseudoneouds dans des séquences biologiques et aléatoires.<br />Vérification expérimentale du code repliement. Démonstration expérimentale de l'existence d'un super-code guidant pour le repliement natif des ARN.
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MODELING HETEROTACHY IN PHYLOGENETICSZhou, Yan 04 1900 (has links)
Il a été démontré que l’hétérotachie, variation du taux de substitutions au cours du temps et entre les sites, est un phénomène fréquent au sein de données réelles. Échouer à modéliser l’hétérotachie peut potentiellement causer des artéfacts phylogénétiques. Actuellement, plusieurs modèles traitent l’hétérotachie : le modèle à mélange des longueurs de branche (MLB) ainsi que diverses formes du modèle covarion. Dans ce projet, notre but est de trouver un modèle qui prenne efficacement en compte les signaux hétérotaches présents dans les données, et ainsi améliorer l’inférence phylogénétique.
Pour parvenir à nos fins, deux études ont été réalisées. Dans la première, nous comparons le modèle MLB avec le modèle covarion et le modèle homogène grâce aux test AIC et BIC, ainsi que par validation croisée. A partir de nos résultats, nous pouvons conclure que le modèle MLB n’est pas nécessaire pour les sites dont les longueurs de branche diffèrent sur l’ensemble de l’arbre, car, dans les données réelles, le signaux hétérotaches qui interfèrent avec l’inférence phylogénétique sont généralement concentrés dans une zone limitée de l’arbre. Dans la seconde étude, nous relaxons l’hypothèse que le modèle covarion est homogène entre les sites, et développons un modèle à mélanges basé sur un processus de Dirichlet. Afin d’évaluer différents modèles hétérogènes, nous définissons plusieurs tests de non-conformité par échantillonnage postérieur prédictif pour étudier divers aspects de l’évolution moléculaire à partir de cartographies stochastiques. Ces tests montrent que le modèle à mélanges covarion utilisé avec une loi gamma est capable de refléter adéquatement les variations de substitutions tant à l’intérieur d’un site qu’entre les sites.
Notre recherche permet de décrire de façon détaillée l’hétérotachie dans des données réelles et donne des pistes à suivre pour de futurs modèles hétérotaches. Les tests de non conformité par échantillonnage postérieur prédictif fournissent des outils de diagnostic pour évaluer les modèles en détails. De plus, nos deux études révèlent la non spécificité des modèles hétérogènes et, en conséquence, la présence d’interactions entre différents modèles hétérogènes. Nos études suggèrent fortement que les données contiennent différents caractères hétérogènes qui devraient être pris en compte simultanément dans les analyses phylogénétiques. / Heterotachy, substitution rate variation across sites and time, has shown to be a frequent phenomenon in the real data. Failure to model heterotachy could potentially cause phylogenetic artefacts. Currently, there are several models to handle heterotachy, the mixture branch length model (MBL) and several variant forms of the covarion model. In this project, our objective is to find a model that efficiently handles heterotachous signals in the data, and thereby improves phylogenetic inference.
In order to achieve our goal, two individual studies were conducted. In the first study, we make comparisons among the MBL, covarion and homotachous models using AIC, BIC and cross validation. Based on our results, we conclude that the MBL model, in which sites have different branch lengths along the entire tree, is an over-parameterized model. Real data indicate that the heterotachous signals which interfere with phylogenetic inference are generally limited to a small area of the tree. In the second study, we relax the assumption of the homogeneity of the covarion parameters over sites, and develop a mixture covarion model using a Dirichlet process. In order to evaluate different heterogeneous models, we design several posterior predictive discrepancy tests to study different aspects of molecular evolution using stochastic mappings. The posterior predictive discrepancy tests demonstrate that the covarion mixture +Γ model is able to adequately model the substitution variation within and among sites.
Our research permits a detailed view of heterotachy in real datasets and gives directions for future heterotachous models. The posterior predictive discrepancy tests provide diagnostic tools to assess models in detail. Furthermore, both of our studies reveal the non-specificity of heterogeneous models. Our studies strongly suggest that different heterogeneous features in the data should be handled simultaneously.
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Approches algorithmiques pour l’inférence d’histoires de duplication en tandem avec inversions et délétions pour des familles multigéniquesLajoie, Mathieu 08 1900 (has links)
[Français] Une fraction importante des génomes eucaryotes est constituée de Gènes Répétés en Tandem (GRT). Un mécanisme fondamental dans l’évolution des GRT est la recombinaison inégale durant la méiose, entrainant la duplication locale (en tandem) de segments chromosomiques contenant un ou plusieurs gènes adjacents.
Différents algorithmes ont été proposés pour inférer une histoire de duplication en
tandem pour un cluster de GRT. Cependant, leur utilisation est limitée dans la pratique, car ils ne tiennent pas compte d’autres événements évolutifs pourtant fréquents, comme les inversions, les duplications inversées et les délétions.
Cette thèse propose différentes approches algorithmiques permettant d’intégrer ces
événements dans le modèle de duplication en tandem classique. Nos contributions sont
les suivantes:
• Intégrer les inversions dans un modèle de duplication en tandem simple (duplication
d’un gène à la fois) et proposer un algorithme exact permettant de calculer
le nombre minimal d’inversions s’étant produites dans l’évolution d’un cluster de
GRT.
• Généraliser ce modèle pour l’étude d’un ensemble de clusters orthologues dans
plusieurs espèces.
• Proposer un algorithme permettant d’inférer l’histoire évolutive d’un cluster de GRT en tenant compte des duplications en tandem, duplications inversées, inversions
et délétions de segments chromosomiques contenant un ou plusieurs gènes adjacents. / [English] Tandemly arrayed genes (TAGs) represent an important fraction of most genomes. A fundamental mechanism at the origin of TAG clusters is unequal crossing-over during meiosis, leading to the duplication of chromosomal segments containing one or many adjacent genes. Such duplications are called tandem duplications, as the duplicated segment is placed next to the original one on the chromosome.
Different algorithms have been proposed to infer the tandem duplication history of
a TAG cluster. However, their applicability is limited in practice since they do not take
into account other frequent evolutionary events such as inversion, inverted duplication and deletion.
In this thesis, we propose different algorithmic approaches allowing to integrate these evolutionary events in the original tandem duplication model of evolution. Our contributions are summarized as follows:
• We integrate inversion events in a tandem duplication model restricted to single
gene duplications, and we propose an exact algorithm allowing to compute the minimum number of inversions explaining the evolution of a TAG cluster.
• We generalize this model to the study of orthologous TAG clusters in different species.
• We propose an algorithm allowing to infer the evolutionary history of a TAG cluster
through tandem duplication, inverted duplication, inversion and deletion of
chromosomal segments containing one or many adjacent genes.
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Statistical potentials for evolutionary studiesKleinman, Claudia L. 06 1900 (has links)
Les séquences protéiques naturelles sont le résultat net de l’interaction entre les mécanismes de mutation, de sélection naturelle et de dérive stochastique au cours des temps évolutifs. Les modèles probabilistes d’évolution moléculaire qui tiennent compte de ces différents facteurs ont été substantiellement améliorés au cours des dernières années. En particulier, ont été proposés des modèles incorporant explicitement la structure des protéines et les interdépendances entre sites, ainsi que les outils statistiques pour évaluer la performance de ces modèles. Toutefois, en dépit des avancées significatives dans cette direction, seules des représentations très simplifiées de la structure protéique ont été utilisées jusqu’à présent. Dans ce contexte, le sujet général de cette thèse est la modélisation de la structure tridimensionnelle des protéines, en tenant compte des limitations pratiques imposées par l’utilisation de méthodes phylogénétiques très gourmandes en temps de calcul. Dans un premier temps, une méthode statistique générale est présentée, visant à optimiser les paramètres d’un potentiel statistique (qui est une pseudo-énergie mesurant la compatibilité séquence-structure). La forme fonctionnelle du potentiel est par la suite raffinée, en augmentant le niveau de détails dans la description structurale sans alourdir les coûts computationnels. Plusieurs éléments structuraux sont explorés : interactions entre pairs de résidus, accessibilité au solvant, conformation de la chaîne principale et flexibilité. Les potentiels sont ensuite inclus dans un modèle d’évolution et leur performance est évaluée
en termes d’ajustement statistique à des données réelles, et contrastée avec des modèles d’évolution standards. Finalement, le nouveau modèle structurellement contraint ainsi obtenu est utilisé pour mieux comprendre les relations entre niveau d’expression des gènes et sélection et conservation de leur séquence protéique. / Protein sequences are the net result of the interplay of mutation, natural selection and stochastic variation. Probabilistic models of molecular evolution accounting for these processes have been substantially improved over the last years. In particular, models that explicitly incorporate protein structure and site interdependencies have recently been developed, as well as statistical tools for assessing their performance. Despite major advances in this direction, only simple representations of protein structure have been used so far. In this context, the main theme of this dissertation has been the modeling of three-dimensional protein structure for evolutionary studies, taking into account the limitations imposed by computationally demanding phylogenetic methods. First, a general statistical framework for optimizing the parameters of a statistical potential (an energy-like scoring system for sequence-structure compatibility) is presented. The functional form of the potential is then refined, increasing the detail of structural description without inflating computational costs. Always at the residue-level, several structural elements are investigated: pairwise distance interactions, solvent accessibility, backbone conformation and flexibility of the residues. The potentials are then included into an evolutionary model and their performance is assessed in terms of model fit, compared to standard evolutionary models. Finally, this new structurally constrained phylogenetic model is used to better understand the selective forces behind the differences in conservation found in genes of very different expression levels.
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Étude du transcriptome des cellules non tumorales de l’épithélium de surface de l’ovaire des femmes porteuses d’une mutation des gènes BRCA1 et BRCA2Abd Rabbo, Diala 04 1900 (has links)
Nous avons étudié le transcriptome de neuf échantillons d'ARN extraits de cultures primaires de cellules non tumorales de l’épithélium de surface de l’ovaire (NOSE) provenant de quatre donneuses non porteuses de mutation, deux mutées sur BRCA1 et trois sur BRCA2, ainsi que de quatre échantillons d’ARN extraits de cultures primaires de cellules tumorales de l’ovaire (TOV) provenant de trois donneuses porteuses de mutation sur BRCA1 et une sur BRCA2. Nous avons identifié, pour la première fois, les signatures moléculaires associées à la présence d’une mutation de BRCA1 et BRCA2 dans les cellules NOSEs ainsi que la signature associée à la transformation tumorale des cellules NOSEs en TOVs chez les porteuses de mutation de BRCA1. Nous avons également localisé les domaines chromosomiques comportant des gènes corégulés en association avec la présence d’une mutation de BRCA1 dans les cellules NOSEs. Les allèles sauvage et muté de BRCA2 étaient exprimés dans les cellules TOVs provenant des porteuses de la mutation 8765delAG sur BRCA2. Nous avons observé que le niveau d’expression des transcrits de BRCA2 était plus élevé dans les cellules provenant des tumeurs ovariennes les plus agressives chez les femmes porteuses de la mutation 8765delAG sur BRCA2, les transcrits correspondants à l’allèle muté contribuant avec un pourcentage élevé du niveau d’expression total du gène. Le phénotype tumoral observé chez les Canadiennes Françaises porteuses de cette mutation pourrait résulter d’un effet de dosage de l’allèle muté. / We analyzed the transcriptome of nine primary cultures of non-tumor ovarian surface epithelium cells (NOSE) from four non-carriers, two BRCA1 and three BRCA2 carriers, and four primary cultures of tumor ovarian cells (TOV) from three BRCA1 and one BRCA2 carriers. We identified the first molecular signatures associated with the presence of BRCA1 and BRCA2 mutations in NOSEs and the first molecular signature associated with the transformation from NOSEs to TOVs in French Canadian women carriers of BRCA1 mutation. Moreover, we localized some co-regulated chromosomal domains associated with the presence of a BRCA1 mutation in NOSE cells. Wild-type and mutated BRCA2 allelic transcripts were expressed in tumor cells from 8765delAG BRCA2 mutation carriers, with the highest level of BRCA2 transcript expression and the highest contribution of the mutated allele in cells originating from the most aggressive ovarian tumors. The observed phenotype in BRCA2-mutated cells as well as the aggressiveness of the tumor could result from a dosage effect of the BRCA2 mutated allele.
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