Mutações inativadoras em homozigose no gene do transdutor de sinal e ativador de transcrição 5B (STAT5B) causam insensibilidade ao hormônio de crescimento associada a disfunção imunológica grave que se manifesta na forma de infecções exacerbadas e de repetição, pneumonia intersticial linfocítica e outros eventos autoimunes. A caracterização do fenótipo destas mutações em heterozigose não foi realizada previamente. Dois pacientes descritos com mutação em homozigose na STAT5B (c.424_427del / p.L142RfsX19) são irmãos brasileiros naturais de Criciúma - Santa Catarina, sem consanguinidade conhecida na família. Houve também o relato de dois outros casos semelhantes na cidade, já falecidos, sugerindo que mutações na STAT5B pudessem ser relativamente frequentes nesta região. Os objetivos deste estudo foram investigar a frequência da mutação c.424_427del da STAT5B na população de Criciúma, avaliar a existência de efeito fundador e caracterizar o efeito da mutação c.424_427del da STAT5B em heterozigose sobre o fenótipo antropométrico e hormonal. Para investigar a frequência desta mutação em Criciúma, 1192 indivíduos da população foram genotipados. Foram identificados sete indivíduos heterozigotos, caracterizando uma frequência alélica mínima de 0,29% (intervalo de confiança 95%: 0,08 a 0,5%), significativamente mais alta que a frequência de outras variantes patogênicas da STAT5B descritas em bases de dados públicas. Utilizando-se o equilíbrio de Hardy-Weinberg, foi possível estimar a incidência de casos de homozigotos para o alelo mutado em um a cada 40 anos. No entanto, utilizando-se a maior frequência possível de acordo com o intervalo de confiança, esta incidência poderia atingir um a cada 13 anos. Além disso, foram estudados os pais dos dois casos relatados como semelhantes aos pacientes homozigotos para mutações na STAT5B e estes pais eram portadores da mutação c.424_427del da STAT5B em heterozigose. Para avaliar o efeito fundador, foram analisados dois marcadores próximos à mutação c.424_427del da STAT5B nos pacientes homozigotos para a mesma, em 33 indivíduos heterozigotos de sete famílias independentes e em 53 indivíduos controles. O mesmo haplótipo estava presente nos pacientes homozigotos para a mutação e em todos os heterozigotos, enquanto em apenas 9,4% dos controles (p < 0,001), apontando a probabilidade de que a mutação c.424_427del nas diferentes famílias tenha sido herdada de um antepassado em comum. Para avaliar o efeito da mutação c.424_427del da STAT5B em heterozigose, foram comparados em conjunto os 33 indivíduos heterozigotos e os 38 familiares não portadores em relação à altura e a alguns exames laboratoriais (gerais e hormonais). Os indivíduos heterozigotos foram significativamente mais baixos, com uma redução na altura de 0,6 desvios-padrão (p= 0,006). Também apresentaram redução significativa dos desvios-padrão de fator de crescimento insulina-símile 1 (IGF-1) e da proteína 3 de ligação a fator de crescimento insulina-símile (IGFBP-3), sem alteração em outros exames. Esses achados mostram que as mutações na STAT5B em heterozigose causam um impacto negativo significativo na altura, mais leve que o visto em pacientes com mutações em homozigose, com altura dentro da variação normal. Esse resultado favorece a hipótese de que variantes patogênicas raras em heterozigose contribuem para a variabilidade da altura normal / Homozygous inactivating mutations in signal transducer and activator of transcription 5B gene (STAT5B) cause growth hormone insensitivity associated with signs of severe immune dysfunction, such as recurrent infections, lymphoid interstitial pneumonia and other autoimmune events. The phenotypic characterization of these mutations in heterozygous state has not been accomplished previously. Two patients with a homozygous STAT5B mutation (c.424_427del / p.L142RfsX19) are Brazilian brothers born in the city of Criciúma, Santa Catarina, and there is not known consanguinity in their family. Moreover, there was a report about two similar cases in this city, already deceased, suggesting that STAT5B mutations could be relatively frequent in this region. The objectives of this study were to evaluate the frequency of STAT5B c.424_427del mutation in Criciúma, to assess the existence of the founder effect and to characterize the effect of heterozygous STAT5B c.424_427del mutation on anthropometric and hormonal phenotypes. To evaluate the frequency of this mutation in Criciúma, 1192 individuals from the population were genotyped. Seven heterozygous individuals were identified, which characterized a minimum allele frequency of 0.29% (95% confidence interval: 0.08 to 0.5%), significantly higher than the frequency of other pathogenic variants described in public databases. By using the Hardy-Weinberg law, it was possible to estimate the incidence of cases of individuals homozygous for this mutation at one every 40 years. However, by using the highest possible frequency according to the confidence interval, this incidence could reach one every 13 years. Additionally, the parents of the two reported cases who were similar to patients with homozygous STAT5B mutations were genotyped and these parents were heterozygous for STAT5B c.424_427del mutation. To assess the founder effect, two markers near the mutation were analyzed in the two boys homozygous for STAT5B c.424_427del mutation, in 33 heterozygous individuals from seven unrelated families and in 53 control individuals. The same haplotype was present in the homozygous boys and in all heterozygous individuals, while in only 9,4% control individuals (p < 0,001), pointing to the probability that STAT5B c.424_427del mutation in different families has been inherited from a common ancestor. To study the effects of heterozygous STAT5B c.424_427del mutation, 33 heterozygous individuals were compared to 38 non-carrier relatives on height and some laboratorial tests. Heterozygous individuals were significantly shorter than their noncarrier relatives, with a height reduction of 0.6 standard deviation scores (p= 0,006). Furthermore, they had a significant reduction in insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3) standard deviation scores, without differences in the other exams. These findings show that heterozygous STAT5B mutations cause a significant negative impact on height, milder than the effect seen in patients with homozygous mutations, with height within the normal range. This result favors the hypothesis that rare pathogenic variants in heterozygous state contribute to normal height variability

Foi comparada a massa óssea e a composição corporal dos hemicorpos dominante e não dominante de um grupo (A) de 16 pessoas com paralisia cerebral com hemiplegia espástica, e de um grupo (B) de 29 voluntários normais por meio da mensuração da massa corporal, estatura e densitometria óssea do corpo total com composição corporal. Foi encontrada diferença estatística significante no conteúdo mineral ósseo dos membros superiores do grupo A e dos membros superiores e inferiores, tronco e total do grupo B; na massa magra dos membros inferiores do grupo A e dos membros superiores e inferiores, tronco e total do grupo B; na massa adiposa dos membros inferiores do grupo A e dos membros superiores e inferiores, tronco e total do grupo B; e no conteúdo mineral ósseo dos membros superiores e inferiores, e total e na massa magra dos membros superiores e inferiores entre os hemicorpos não dominantes dos grupos A e B. Foi encontrada também correlação estatística significante entre o conteúdo mineral ósseo e a massa magra nos grupos A e B em todos os sítios, exceto no tronco dominante do grupo A; e o conteúdo mineral ósseo e a massa corpórea no tronco dominante do grupo A e no membro inferior dominante e bilateral do grupo B / Were compared the bone mass and body composition of the dominant and nondominant hemi bodies in a group (A) of a 16 spastic hemiplegic cerebral palsy and in a group (B) of 27 normal volunteers by weight, height, and densitometry of total body with body composition measure. Were observed significant statistical difference in the bone content mineral of the upper limbs of the group A and of the upper and lower limbs, trunk and total of the group B; in the lean mass of the lower limbs of the group A and of the upper and lower limbs, trunk and total of the group B; in the mass fat of the lower limbs of the group A and of the upper and lower limbs, trunk and total of the group B; and in the bone mineral content of the upper and lower limbs, and total, and in the lean mass of the upper and lower limbs between the hemi bodies no dominant of the A and B groups. Were observed too statistical correlation between the bone mineral content and lean mass in the groups A and B in all locals, except in the trunk of group A; and between the bone mineral content and body mass in the trunk of group A and lower limb dominant and bilateral of group B

A síndrome de Noonan (SN), caracterizada por baixa estatura, aspectos dismórficos e cardiopatia congênita, foi associada ao gene PTPN11. Estudamos o PTPN11 em pacientes com SN, pais de portadores de mutação e crianças com baixa estatura idiopática (BEI) que apresentam estigmas sugestivos da SN, sem critérios suficientes para o diagnóstico. Encontramos mutações missense em heterozigoze no PTPN11 em 42,3% dos pacientes com SN. Não identificamos alterações nos pais de portadores de mutação no PTPN11 com fenótipo normal tampouco em crianças com BEI. A única diferença estatisticamente significante entre os grupos com e sem mutação foi a resposta em longo prazo ao hGH, melhor no grupo sem mutação / Noonan syndrome (NS), characterized by short stature, dysmorphic facial and thoracic features and congenital heart disease, was associated to PTPN11 gene. We studied the PTPN11 in patients with NS, parents of mutation-positive NS patients and idiopathic short stature children with signs related to NS without fulfilling the diagnostic criteria. We found missense mutations in 42.3% of the NS group. Parents of NS mutation-positive patients did not present mutations, nor did children with short stature. The only statistically significant difference between groups with and without mutations was response to long term use of hGH, better on the mutation-negative group

The aim of the thesis was to determine the four selected body measurements (body height , body weight , chest circumference , waist circumference) , measuring 3 functional tests (spirometry, dynamometry, Ruffini test) and an assessment of the level of motor skills for boys and girls aged between 13 and 15 years who fall into the general population of predolescence and adolescence school age . Using standard methods somatometric were selected 34 boys aged 13, 34 boys aged 15, 34 girls aged 13 and girls aged 34 to 15 years. The selected parameters were monitored: body length, weight, chest circumference and waist. The research findings also motoric performance of boys and girls aged between 13 and 15 years. Motor performance was tested by 14 motor tests. All this research was conducted at elementary and secondary schools in the South Bohemia Data were recorded in a previously prepared data sheets and were then statistically analyzed and processed in tables and graphs. All obtained data were compared with the results of earlier studies and may serve as reference materials for other researches. Furthermore, function tests were included in the results of the selected in this thesis (spirometry, dynamometry and Ruffini test). These functional tests are aimed primarily at first assessment of fitness of the respiratory and circulatory system in this age group.

The aim of this thesis was to describe the evolution of body size, level of motor and physical skills of children aged 13 and 15 years. The research was carried out in primary schools in the South Bohemian Region. The results were processed for each age group separately, they were compared with the reference files and are presented in tables and graphs. To compare the files, there was used Student´s T-test and Z-score. The boys also filled in a questionnaire in which they answered how often in sports and what sports they pursue. A similar questionnaire was presented to their parents. Questionnaires were also focused on diet and nutrition.

A síndrome de Noonan (SN), caracterizada por baixa estatura, aspectos dismórficos e cardiopatia congênita, foi associada ao gene PTPN11. Estudamos o PTPN11 em pacientes com SN, pais de portadores de mutação e crianças com baixa estatura idiopática (BEI) que apresentam estigmas sugestivos da SN, sem critérios suficientes para o diagnóstico. Encontramos mutações missense em heterozigoze no PTPN11 em 42,3% dos pacientes com SN. Não identificamos alterações nos pais de portadores de mutação no PTPN11 com fenótipo normal tampouco em crianças com BEI. A única diferença estatisticamente significante entre os grupos com e sem mutação foi a resposta em longo prazo ao hGH, melhor no grupo sem mutação / Noonan syndrome (NS), characterized by short stature, dysmorphic facial and thoracic features and congenital heart disease, was associated to PTPN11 gene. We studied the PTPN11 in patients with NS, parents of mutation-positive NS patients and idiopathic short stature children with signs related to NS without fulfilling the diagnostic criteria. We found missense mutations in 42.3% of the NS group. Parents of NS mutation-positive patients did not present mutations, nor did children with short stature. The only statistically significant difference between groups with and without mutations was response to long term use of hGH, better on the mutation-negative group

Mutações inativadoras em homozigose no gene do transdutor de sinal e ativador de transcrição 5B (STAT5B) causam insensibilidade ao hormônio de crescimento associada a disfunção imunológica grave que se manifesta na forma de infecções exacerbadas e de repetição, pneumonia intersticial linfocítica e outros eventos autoimunes. A caracterização do fenótipo destas mutações em heterozigose não foi realizada previamente. Dois pacientes descritos com mutação em homozigose na STAT5B (c.424_427del / p.L142RfsX19) são irmãos brasileiros naturais de Criciúma - Santa Catarina, sem consanguinidade conhecida na família. Houve também o relato de dois outros casos semelhantes na cidade, já falecidos, sugerindo que mutações na STAT5B pudessem ser relativamente frequentes nesta região. Os objetivos deste estudo foram investigar a frequência da mutação c.424_427del da STAT5B na população de Criciúma, avaliar a existência de efeito fundador e caracterizar o efeito da mutação c.424_427del da STAT5B em heterozigose sobre o fenótipo antropométrico e hormonal. Para investigar a frequência desta mutação em Criciúma, 1192 indivíduos da população foram genotipados. Foram identificados sete indivíduos heterozigotos, caracterizando uma frequência alélica mínima de 0,29% (intervalo de confiança 95%: 0,08 a 0,5%), significativamente mais alta que a frequência de outras variantes patogênicas da STAT5B descritas em bases de dados públicas. Utilizando-se o equilíbrio de Hardy-Weinberg, foi possível estimar a incidência de casos de homozigotos para o alelo mutado em um a cada 40 anos. No entanto, utilizando-se a maior frequência possível de acordo com o intervalo de confiança, esta incidência poderia atingir um a cada 13 anos. Além disso, foram estudados os pais dos dois casos relatados como semelhantes aos pacientes homozigotos para mutações na STAT5B e estes pais eram portadores da mutação c.424_427del da STAT5B em heterozigose. Para avaliar o efeito fundador, foram analisados dois marcadores próximos à mutação c.424_427del da STAT5B nos pacientes homozigotos para a mesma, em 33 indivíduos heterozigotos de sete famílias independentes e em 53 indivíduos controles. O mesmo haplótipo estava presente nos pacientes homozigotos para a mutação e em todos os heterozigotos, enquanto em apenas 9,4% dos controles (p < 0,001), apontando a probabilidade de que a mutação c.424_427del nas diferentes famílias tenha sido herdada de um antepassado em comum. Para avaliar o efeito da mutação c.424_427del da STAT5B em heterozigose, foram comparados em conjunto os 33 indivíduos heterozigotos e os 38 familiares não portadores em relação à altura e a alguns exames laboratoriais (gerais e hormonais). Os indivíduos heterozigotos foram significativamente mais baixos, com uma redução na altura de 0,6 desvios-padrão (p= 0,006). Também apresentaram redução significativa dos desvios-padrão de fator de crescimento insulina-símile 1 (IGF-1) e da proteína 3 de ligação a fator de crescimento insulina-símile (IGFBP-3), sem alteração em outros exames. Esses achados mostram que as mutações na STAT5B em heterozigose causam um impacto negativo significativo na altura, mais leve que o visto em pacientes com mutações em homozigose, com altura dentro da variação normal. Esse resultado favorece a hipótese de que variantes patogênicas raras em heterozigose contribuem para a variabilidade da altura normal / Homozygous inactivating mutations in signal transducer and activator of transcription 5B gene (STAT5B) cause growth hormone insensitivity associated with signs of severe immune dysfunction, such as recurrent infections, lymphoid interstitial pneumonia and other autoimmune events. The phenotypic characterization of these mutations in heterozygous state has not been accomplished previously. Two patients with a homozygous STAT5B mutation (c.424_427del / p.L142RfsX19) are Brazilian brothers born in the city of Criciúma, Santa Catarina, and there is not known consanguinity in their family. Moreover, there was a report about two similar cases in this city, already deceased, suggesting that STAT5B mutations could be relatively frequent in this region. The objectives of this study were to evaluate the frequency of STAT5B c.424_427del mutation in Criciúma, to assess the existence of the founder effect and to characterize the effect of heterozygous STAT5B c.424_427del mutation on anthropometric and hormonal phenotypes. To evaluate the frequency of this mutation in Criciúma, 1192 individuals from the population were genotyped. Seven heterozygous individuals were identified, which characterized a minimum allele frequency of 0.29% (95% confidence interval: 0.08 to 0.5%), significantly higher than the frequency of other pathogenic variants described in public databases. By using the Hardy-Weinberg law, it was possible to estimate the incidence of cases of individuals homozygous for this mutation at one every 40 years. However, by using the highest possible frequency according to the confidence interval, this incidence could reach one every 13 years. Additionally, the parents of the two reported cases who were similar to patients with homozygous STAT5B mutations were genotyped and these parents were heterozygous for STAT5B c.424_427del mutation. To assess the founder effect, two markers near the mutation were analyzed in the two boys homozygous for STAT5B c.424_427del mutation, in 33 heterozygous individuals from seven unrelated families and in 53 control individuals. The same haplotype was present in the homozygous boys and in all heterozygous individuals, while in only 9,4% control individuals (p < 0,001), pointing to the probability that STAT5B c.424_427del mutation in different families has been inherited from a common ancestor. To study the effects of heterozygous STAT5B c.424_427del mutation, 33 heterozygous individuals were compared to 38 non-carrier relatives on height and some laboratorial tests. Heterozygous individuals were significantly shorter than their noncarrier relatives, with a height reduction of 0.6 standard deviation scores (p= 0,006). Furthermore, they had a significant reduction in insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3) standard deviation scores, without differences in the other exams. These findings show that heterozygous STAT5B mutations cause a significant negative impact on height, milder than the effect seen in patients with homozygous mutations, with height within the normal range. This result favors the hypothesis that rare pathogenic variants in heterozygous state contribute to normal height variability

Foi comparada a massa óssea e a composição corporal dos hemicorpos dominante e não dominante de um grupo (A) de 16 pessoas com paralisia cerebral com hemiplegia espástica, e de um grupo (B) de 29 voluntários normais por meio da mensuração da massa corporal, estatura e densitometria óssea do corpo total com composição corporal. Foi encontrada diferença estatística significante no conteúdo mineral ósseo dos membros superiores do grupo A e dos membros superiores e inferiores, tronco e total do grupo B; na massa magra dos membros inferiores do grupo A e dos membros superiores e inferiores, tronco e total do grupo B; na massa adiposa dos membros inferiores do grupo A e dos membros superiores e inferiores, tronco e total do grupo B; e no conteúdo mineral ósseo dos membros superiores e inferiores, e total e na massa magra dos membros superiores e inferiores entre os hemicorpos não dominantes dos grupos A e B. Foi encontrada também correlação estatística significante entre o conteúdo mineral ósseo e a massa magra nos grupos A e B em todos os sítios, exceto no tronco dominante do grupo A; e o conteúdo mineral ósseo e a massa corpórea no tronco dominante do grupo A e no membro inferior dominante e bilateral do grupo B / Were compared the bone mass and body composition of the dominant and nondominant hemi bodies in a group (A) of a 16 spastic hemiplegic cerebral palsy and in a group (B) of 27 normal volunteers by weight, height, and densitometry of total body with body composition measure. Were observed significant statistical difference in the bone content mineral of the upper limbs of the group A and of the upper and lower limbs, trunk and total of the group B; in the lean mass of the lower limbs of the group A and of the upper and lower limbs, trunk and total of the group B; in the mass fat of the lower limbs of the group A and of the upper and lower limbs, trunk and total of the group B; and in the bone mineral content of the upper and lower limbs, and total, and in the lean mass of the upper and lower limbs between the hemi bodies no dominant of the A and B groups. Were observed too statistical correlation between the bone mineral content and lean mass in the groups A and B in all locals, except in the trunk of group A; and between the bone mineral content and body mass in the trunk of group A and lower limb dominant and bilateral of group B

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Vários estudos têm mostrado o peso ao nascer de ambos os pais como preditor do peso de nascimento do descendente, com correlação mais fortemente transmitida através da linhagem materna, sugerindo que exposições desfavoráveis à mãe desde a sua própria vida intrauterina até os períodos de pré-concepção e gestacional, além dos genes herdados, influenciam o tamanho ao nascimento da prole. A preocupação atual se relaciona ao ciclo intergeracional do baixo peso ao nascer ou do peso ao nascer elevado entre gerações, com todos os agravos imediatos e a longo prazo que estão implicados em nascer pequeno para a idade gestacional e/ou baixo peso ou grande para a idade gestacional e/ou macrossômico. O presente trabalho tem o objetivo de estudar a correlação entre o peso ao nascer da criança com o peso ao nascer da mãe, com as condições maternas, em crianças nascidas a termo no Hospital Universitário da USP (HU-USP). MÉTODOS: Foram identificados 773 binômios mães-crianças, 773 crianças nascidas de 558 mães, com a informação documentada do peso ao nascer tanto do bebê quanto da mãe. As informações referentes aos antecedentes maternos, pré-natal e parto, e as medidas antropométricas de nascimento da criança e da mãe foram obtidas através do registro em prontuários, sendo 83,8% das mães nascidas no HU-USP. Foram constituídos grupos de estudo de peso ao nascer da criança [< 2.500 gramas (g) e >= 3.500 gramas (g)], e também foi realizado o estudo do comprimento ao nascer da criança <= 47,5cm (quartil inferior). Foram utilizados Chi-quadrado ou teste exato de Fisher, Spearman\'s Rho, e Odds-Ratio para investigar as relações entre o peso e comprimento ao nascer das crianças com variáveis maternas e das próprias crianças. RESULTADOS: As meninas (nascidas entre 1999-2014) foram mais pesadas ao nascer do que as suas mães (nascidas entre 1972-1998), com uma média no aumento do peso ao nascer de 79g entre as duas gerações. O peso ao nascer da criança < 2.500g não apresentou correlação alguma com o peso ao nascer materno < 2.500g (Fisher 0,264*; Spearman´s Rho 0,048; OR 2,1 e OR lower 0,7), e com a estatura materna na gestação no quartil inferior (< 157cm) (Chi2 sig 0,323; com Spearman´s Rho 0,036; OR 1,5 e OR lower 0,7). O baixo peso ao nascer da criança (< 2.500g) foi levemente correlacionado com o uso de drogas pela mãe durante a gestação (Fisher 0,083*; Spearman´s Rho 0,080;OR 4,9 e OR lower 1,0). O peso ao nascer da criança < 2.500g mostrou correlação acentuada com a idade gestacional menor que 38 semanas e 3 dias (Chi2 sig 0,002; Spearman´s Rho 0,113; OR 3,2 e OR lower 1,5). O peso ao nascer da criança >= 3.500g apresentou forte correlação com o peso ao nascer materno >= 3.500g (Chi2 sig 0; Spearman´s Rho +0,142; OR 0,5** e OR upper 0,7); sendo que quanto maior o IMC pré-gestacional da mãe maior a correlação com o peso de nascimento da criança >= 3.500g [(IMC materno pré gestacional >= 25,0 kg/m2 com Chi2 sig 0,013; Spearman´s Rho 0,09; OR 1,54 e OR upper 2,17) e (IMC materno pré gestacional >= 30,0 kg/m2 com Chi2 sig 0; Spearman´s Rho 0,137; OR 2,58 e OR upper 4,26)]. O peso ao nascer da criança >= 3.500g também foi correlacionado com o parto cesareano (Chi2 sig 0; Spearman´s Rho +0,132; OR 0,5** e OR upper 0,8). O comprimento ao nascer da criança no quartil inferior (<= 47,5cm) mostrou-se significante em mães que nasceram com peso < 3.500g (Chi2 sig 0; Spearman´s Rho -0,154; OR 3,2** e OR lower 1,8). O comprimento ao nascer da criança <= 47,5cm apresentou forte correlação com o uso de drogas pela mãe durante a gestação (Chi2 sig 0,004; Spearman´s Rho 0,105; OR 4,3 e OR lower 1,5). O comprimento ao nascer da criança <= 47,5cm apresentou tênue correlação com a estatura materna no quartil inferior (< 157cm) e com o tabagismo na gestação, evidenciados pelo Chi2 sig 0,012; Spearman´s Rho 0,091; OR 1,6 e OR lower 1,1 e Chi2 sig 0,012; Spearman´s Rho 0,091; OR 1,7 e OR lower 1,1, respectivamente. CONCLUSÕES: O peso de nascimento da mãe >= 3.500g e o sobrepeso ou obesidade pré-gestacional materna foram correlacionados com o peso ao nascer da criança >= 3.500g e maior comprimento ao nascer do recém-nascido, acoplado à tendência do aumento do peso ao nascer entre gerações de mães e filhas. Também, os descendentes com menores comprimentos ao nascimento são os filhos das mulheres com as mais baixas estaturas. A co-existência do ciclo intergeracional da obesidade e da \"falência do crescimento\" se mostrou presente na população estudada / BACKGROUND AND OBJECTIVES: Many studies have shown that both parents\' birth weight acts as a predictor for the descendant birth weight, with the correlation more strongly transmitted through maternal line. This suggests that adverse expositions to the mother, from her own intrauterine life until the pre-conception and pregnancy periods, in addition to the inherited genes, influences the size of the offspring at birth. The current preoccupation relates to the intergenerational cycle of low birth weight or increased birth weight between the generations, with all the immediate and long term aggravations that are implied in small birth size for the gestational age and/or low birth weight or large birth size for the gestational age and/or macrosomic. The present research aims to study the correlation between the child\'s birth weight with the mother\'s birth weight, and maternal conditions, in term infants born in the \"Hospital Universitário\" from the University of São Paulo. METHODS: 773 mother-infant binomials were identified (773 children born from 558 mothers) with information on both the baby\'s and the mother\'s birth weight recorded. The information referring to maternal antecedents, pre-natal, parturition and birth anthropometric measures of the infant and the mother were obtained through the registrations of their medical recordes. 83.8% of the mothers were born in the \"Hospital Universitário\". Group studies were constituted, dividing the sample according to birth weight [< 2.500 grams (g) and >= 3.500 grams (g)]. The length at birth was also studied in children <= 47,5cm (lower quartile). Chi-squared test or Fisher\'s exact test, Spearman\'s Rho and Odds-Ratio were performed in order to investigate the relation between the children\'s weight and length at birth and the mothers\' and children\'s variables. RESULTS: The girls (born between 1999 and 2014) were heavier at birth than their mothers (born between 1972 and 1998), with an average increase at birth weight between the generations of 79 grams. The child\'s birth weight < 2.500 grams did not show any correlation with maternal birth weight < 2.500 grams (Fisher 0.264*; Spearman\'s Rho 0.048; OR 2.1 and OR lower 0.7) nor with maternal stature below the lower quartile (< 157cm) (Chi2 sig 0.323; with Spearman\'s Rho 0.036; OR 1.5 and OR lower 0.7). The child\'s low birth weight (< 2.500g) was lightly correlated with drug use by the mother during pregnancy (Fisher 0.083*; Spearman\'s Rho 0.080; OR 4.9 and OR lower 1.0). The child\'s birth weight < 2.500g showed increased correlation with gestational age lower than 38 weeks and 3 days (Chi2 sig 0.002; Spearman\'s Rho 0.113; OR 3.2 and OR lower 1.5). The child\'s weight at birth >= 3.500g showed strong correlation with maternal weight at birth >= 3.500g (Chi2 sig 0; Spearman\'s Rho +0.142; OR 0.5** and OR upper 0.7). It was also revealed that the higher the maternal pre-pregnancy BMI, the stronger the correlation with child\'s birth weight >= 3.500g was [(maternal pre-pregnancy BMI >= 25,0 kg/m2 with Chi2 sig 0.013; Spearman\'s Rho 0.09; OR 1.54 and OR upper 2.17) and (maternal pre-pregnancy BMI >= 30,0 kg/m2 with Chi2 sig 0; Spearman\'s Rho 0.137; OR 2.58 and OR upper 4.26)]. The child\'s weight at birth >= 3.500g was also correlated with Caesarean section (Chi2 sig 0; Spearman\'s Rho +0.132; OR 0.5** and OR upper 0.8). Child\'s length at birth in the lower quartile (<= 47,5cm) was significant in mothers who were born with weight < 3.500g (Chi2 sig 0; Spearman\'s Rho -0.154; OR 3.2** and OR lower 1.8). The child\'s length at birth <= 47,5cm showed strong correlation with drug use by the mother during pregnancy (Chi2 sig 0.004; Spearman\'s Rho 0.105; OR 4.3 and OR lower 1.5). The child\'s length at birth <= 47,5cm showed tenuous correlation with maternal stature in the lower quartile (< 157cm) and with gestational smoking, demonstrated by Chi2 sig 0.012; Spearman\'s Rho 0.091; OR 1.6 and OR lower 1.1 and Chi2 sig 0.012; Spearman\'s Rho 0.091; OR 1.7 and OR lower 1.1, respectively. CONCLUSIONS: The mother\'s weight at birth >= 3.500g and the prenatal overweight or obesity were correlated with the child\'s weight at birth >= 3.500g and increased length at birth of the newborn, coupled with the tendency of increasing birth weight between generations of mothers and daughters. Also, descendants with smaller length at birth are the children of women with the lowest statures. The coexistence of the intergenerational vicious cycle of obesity and of \"growth failure\" was found on the studied population

Nos últimos anos, o sistema do peptídeo natriurético do tipo C (CNP) e seu receptor (NPR-B) foi apontado como um importante regulador do processo de ossificação endocondral. Vários estudos em animais evidenciam o seu papel de estímulo à proliferação e diferenciação de condrócitos e secreção de matriz extracelular. Mutações bialélicas com perda de função do gene do NPR-B (NPR2) levam a uma doença denominada displasia acromesomélica do tipo Maroteaux (AMDM), uma displasia esquelética caracterizada por baixa estatura extrema. Observa-se que familiares de pacientes com AMDM carreadores de mutação no NPR2 têm estatura abaixo da média da população a qual pertencem, sugerindo um papel de mutações em heterozigose do NPR2 como causadoras de baixa estatura idiopática (BEI). Os objetivos deste estudo foram avaliar a presença de mutações no gene NPR2 em um grupo de pacientes com BEI e correlacionar os achados moleculares com o fenótipo dos pacientes e familiares. A região codificadora do gene NPR2 foi sequenciada pelo método de Sanger em 60 pacientes com diagnóstico de BEI. Foram identificadas cinco diferentes variantes alélicas missense em heterozigose no NPR2, cada uma em um único paciente. Essas variantes foram submetidas à análise funcional in vitro para avaliação da atividade da guanililciclase e microscopia confocal para localização intracelular dos receptores NPR-B. As variantes c.226T > C / p.Ser76Pro, c.788G > C / p.Arg263Pro e c.2455C > T / p.Arg819Cys segregam com o fenótipo de baixa estatura dentro das famílias e determinam um prejuízo funcional ao NPR-B. As três variantes geram proteínas que exercem efeito dominante negativo e os receptores NPR-B com as mutações p.Ser76Pro e p.Arg263Pro não se localizam na membrana celular. As variantes c.491C > G / p.Ala164Gly e c.1636A > T / p.Asn546Tyr não segregam com o fenótipo de baixa estatura nas famílias e não se evidenciou um efeito dominante negativo. O escore-Z da altura dos indivíduos carreadores das variantes funcionalmente deletérias variou de -4,5 a -1,7. Um dos pacientes e dois familiares apresentam desproporção corporal e um paciente tem metacarpos curtos. Como conclusão, mutações em heterozigose no gene NPR2 são causa de baixa estatura em 3 de 60 pacientes com diagnóstico inicial de BEI (5% da nossa casuística). Os indivíduos afetados têm graus variados de baixa estatura, sem um fenótipo característico / Over the past several years, C-type natriuretic peptide (CNP) and its receptor (NPR-B) system has emerged as an important regulator of endochondral bone growth. Animal models showed a CNP/NPR-B role in promoting chondrocyte proliferation and differentiation and matrix synthesis. Biallelic loss-of-function mutations in NPR-B gene (NPR2) cause acromesomelic dysplasia type Maroteux (AMDM), a skeletal dysplasia with extreme short stature. Relatives of patients with AMDM, heterozygous for NPR2 mutations, were noted to be shorter than expected for their population of origin, suggesting that heterozygous mutations in NPR2 could be a cause of idiopathic short stature (ISS). The objective of this study was to investigate the presence of NPR2 mutations in a group of patients with ISS and to correlate molecular findings with phenotype. The NPR2 coding region was sequenced by Sanger\'s method in 60 patients with ISS. Five different heterozygous missense variants in NPR2 were identified in five patients. The functional consequences of those variants were established using in vitro cell-based assay to determine guanylate cyclase activity and confocal microscopy to determine intracellular localization of NPR-B. The variants c.226T > C / p.Ser76Pro, c.788G > C / p.Arg263Pro and c.2455C > T / p.Arg819Cys segregated with short stature phenotype and were functionally deleterious. NPR-B receptors with these three variants have a dominantnegative effect and p.Ser76Pro and p.Arg263Pro NPR-B were not localized in the cell membrane. Cosegregation analysis of the variants c.491C > G / p.Ala164Gly and c.1636A > T / p.Asn546Tyr was inconclusive and they did not have a dominant negative effect. Carriers of functionally deleterious variants have a height SD score that ranged from -4.5 to -1.7. One of these patients and two relatives have disproportionate short stature and one has shortened metacarpal. In conclusion, heterozygous mutations in NPR2 gene are cause of short stature in 3 of 60 patients initially classified as ISS (5% of our cohort). Affected individuals have variable degrees of short stature without a distinct phenotype