The Blood Oxygen Level Dependent (BOLD) signal provides indirect estimates of neural activity. The parameters of this BOLD signal can give information about the pathophysiological state of the brain. Most of the models for the BOLD signal are overparameterized which makes the unique identification of these parameters difficult. In this work, we use information from multiple neu- roimaging sources to get better estimates of these parameters instead of relying on the information from the BOLD signal only. The mulitmodal neuroimaging setup consisted of the information from Cerebral Blood Volume (CBV) ( VASO-Fluid-Attenuation-Inversion-Recovery (VASO-FLAIR)), and Cerebral Blood Flow (CBF) (from Arterial Spin Labelling (ASL)) in addition to the BOLD signal and the fusion of this information is achieved in a Particle Filter (PF) framework. The trace plots and the correlation coefficients of the parameter estimates from the PF reflect ill-posedness of the BOLD model. The means of the parameter estimates are much closer to the ground truth compared to the estimates obtained using only the BOLD information. These parameter estimates were also found to be more robust to noise and influence of the prior. / Master of Science

Traditional methods of analyzing functional Magnetic Resonance Images use a linear combination of just a few static regressors. This work demonstrates an alternative approach using a physiologically inspired nonlinear model. By using a particle filter to optimize the model parameters, the computation time is kept below a minute per voxel without requiring a linearization of the noise in the state variables. The activation results show regions similar to those found in Statistical Parametric Mapping; however, there are some notable regions not detected by that technique. Though the parameters selected by the particle filter based approach are more than sufficient to predict the Blood-Oxygen-Level-Dependent signal response, more model constraints are needed to uniquely identify a single set of parameters. This illposed nature explains the large discrepancies found in other research that attempted to characterize the model parameters. For this reason the final distribution of parameters is more medically relevant than a single estimate. Because the output of the particle filter is a full posterior probability, the reliance on the mean to estimate parameters is unnecessary. This work presents not just a viable alternative to the traditional method of detecting activation, but an extensible technique of estimating the joint probability distribution function of the Blood-Oxygen-Level-Dependent Signal parameters. / Master of Science

Sustained decreases of the Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) signal have been observed in unstimulated areas of the cortex and sub-cortex in response to certain stimuli. However, the physiological basis of these task-based negative BOLD responses or NBRs is not as well understood as that of the more common positive BOLD response (PBR) employed for mapping functional brain activity. Low signal-to-noise ratio (SNR), high variability, and methodological discrepancies have led to competing results, and to this date, the NBR’s physiological and neuronal bases are still debated. The inherently low SNR of the functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) techniques employed to measure related functional changes of cerebral blood flow (CBF), cerebral blood volume (CBV) and cerebral metabolic rate of oxygen consumption (CMRO2) is also further reduced in regions of NBR and hampers a comprehensive, non-invasive investigation of its underlying physiology. To this effect, the dissertation attempts to bring about a better understanding of the NBR by enhancing the fidelity and sensitivity of techniques measuring the associated changes in CBF and CBV. Vascular contributions to surround NBR of likely neuronal origin in the human visual cortex have hence been investigated in relation to those of a simultaneously occurring, spatially adjacent PBR. Variants of Arterial Spin Labeling (ASL) and VAscular Space Occupancy (VASO) known for their higher sensitivity of detecting functional changes in CBF and CBV, respectively, at 3 T, were carefully optimized and employed in conjunction with a multi-echo center-out Echo Planar Imaging (EPI) readout called ME-DEPICTING. The functional sensitivities of the CBF and CBV signals measured concurrently with PBR in this manner were first compared with those of a standard ME-EPI, the current workhorse for fMRI measurements. The much shorter echo times of ME-DEPICTING were found to substantially reduce BOLD contaminations and improve the sensitivity of the respective CBF and CBV measurements while providing concurrent BOLD measurements of sensitivity equivalent to that of ME-EPI. The more sensitive and reliable ME-DEPICTING data were then employed for a thorough investigation of the functional changes in CBF and CBV (and to a smaller extent, CMRO2) occurring in regions of both PBR and NBR. The improvement in SNR allowed for a much better characterization of the CBF and CBV signals than previously accomplished. The findings confirm the undeniable role of vasoconstriction in the NBR and provide a clearer understanding of the shapes of the vascular signals and their coupling ratios, indicating a more arterial and deeper laminar origin of the NBR compared to PBR. Moreover, the study sheds light on the controversial vascular contribution to the post-stimulus undershoot in PBR. Lastly, the application of a neuronal flow-metabolism model suggests intriguing differences in the concentration of inhibitory neurons and/or their control of CBF in regions of NBR. These significant findings contribute to the current understanding of the vascular physiology of the BOLD responses and open up many exciting possibilities for further research.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil important pour l’investigation qualitative et quantitative de la physiologie du cerveau. L’investigation de l’activité neuronale à l’aide de cette modalité est possible grâce à la détection de changements hémodynamiques qui surviennent de manière concomitante aux activités de signalisation des neurones, tels l’augmentation régionale du débit sanguin cérébral (CBF) ou encore la variation de la concentration de désoxyhémoglobine dans les vaisseaux veineux. Pour étudier la formation de contrastes fonctionnels qui découlent de ces phénomènes, deux séquences de pulses ont été développées en vue d’expériences en IRM fonctionnelle (IRMf) visant l’imagerie du signal oxygéno-dépendant BOLD ainsi que de la perfusion. Le premier objectif de cette thèse fut le développement d’une séquence de type écho-planar (EPI) permettant l’acquisition entrelacée d’images en mode échos de gradient (GRE-EPI) ainsi qu’en mode échos de spins (SE-EPI) pour l’évaluation de la performance de ces deux méthodes d’imagerie au cours d’une expérience en IRMf BOLD impliquant l’utilisation d’un stimulus visuel chez 4 sujets adultes sains. Le deuxième objectif principal de cette thèse fut le développement d’une séquence de marquage de spins artériels employant un module de marquage fonctionnant en mode pseudo-continu (pCASL) pour la quantification du CBF au repos. Cette séquence fut testée chez 3 sujets adultes en bonne santé et sa performance fut comparée à celle d’une séquence similaire développée par un groupe de recherche extérieur. Les résultats de l’expérience portant sur le contraste BOLD indiquent une supériorité de la performance du mode GRE-EPI vis-à-vis celle du mode SE-EPI en termes des valeurs moyennes du pourcentage de l’ampleur d’effet et du score t associés à l’activité neuronale en réponse au stimulus. L’expérience visant la quantification du CBF démontra la capacité de la séquence pCASL développée au cours de ce projet de calculer des valeurs de la perfusion de la matière grise ainsi que du cerveau entier se retrouvant dans une plage de valeurs qui sont physiologiquement acceptables, mais qui demeurent inférieures à celles obtenues par la séquence pCASL développée par le groupe de recherche extérieur. Des expériences futures seront effectuées pour optimiser le fonctionnement des séquences présentées dans ce mémoire en plus de quantifier l’efficacité d’inversion de la séquence pCASL. / Magnetic resonance imaging (MRI) is an important tool for the qualitative and quantitative investigation of brain physiology. The investigation of neuronal activation using this modality is made possible by the detection of concomitantly-arising hemodynamic changes in the brain’s vasculature, such as localized increases of the cerebral blood flow (CBF) or the variation of the concentration of paramagnetic deoxyhemoglobin in venous vessels. To study the formation of functional contrasts that stem from these changes in MRI, two pulse sequences were developed in this thesis to carry out experiments in blood oxygenation level dependent (BOLD) and perfusion functional MRI (fMRI). The first objective laid out in this work was the development of an echo planar imaging (EPI) sequence permitting the interleaved acquisition of images using gradient-echo EPI and spin-echo EPI to assess the performances of these imaging techniques in a BOLD fMRI experiment involving a visual stimulation paradigm in 4 healthy adult subjects. The second main objective of this thesis was the development of a pseudo-continuous arterial spin labelling (pCASL) sequence for the quantification of cerebral blood flow (CBF) at rest. This sequence was tested on 3 healthy adult subjects and compared to an externally-developed pCASL sequence to assess its performance. The results of the BOLD fMRI experiment indicated that the performance of GRE-EPI was superior to that of SE-EPI in terms of the average percent effect size and t-score associated with stimulus-driven neuronal activation. The CBF quantification experiment demonstrated the ability of the in-house pCASL sequence to compute values of CBF that are within a range of physiologically-acceptable values while remaining inferior to those computed using the externally-developed pCASL sequence. Future experiments will focus on the optimization of the sequences presented in this thesis as well as on the quantification of the pCASL sequence’s labelling efficiency.

L’imagerie de l’activité neuronale (AN) permet d’étudier le fonctionnement normal et pathologique du cerveau humain, en plus d’aider au diagnostic et à la planification d’interventions neurochirurgicales. L’électroencéphalographie (EEG) et l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) comptent parmi les modalités d’imagerie fonctionnelle les plus utilisées en recherche et en clinique. Plusieurs éléments de la structure cérébrale peuvent toutefois influencer les signaux mesurés, de sorte qu’ils ne reflètent pas uniquement l’AN. Il importe donc d’en tenir compte pour bien interpréter les résultats, surtout lorsqu’on compare des sujets à l’anatomie cérébrale très différente. En outre, la maturation, le vieillissement et certaines pathologies s’accompagnent de changements structurels du cerveau. Ceci complique l’analyse de données longitudinales et la comparaison d’un groupe cible avec un groupe contrôle. Or, notre compréhension des interactions structure-signal demeure incomplète et très peu d’études en tiennent compte. Mon projet de doctorat a consisté à étudier les impacts de la structure cérébrale sur les signaux d’EEG et d’IRMf ainsi qu’à explorer des pistes de solution pour s’en affranchir. J’ai d’abord étudié l’effet de l’amincissement cortical dû au vieillissement sur la désynchronisation liée à l’événement (« event-related desynchronization » - ERD) en EEG. Les résultats ont mis en lumière une relation linéaire négative entre l’ERD et l’épaisseur corticale, ce qui a permis de corriger les signaux par régression. J’ai ensuite étudié l’impact de la présence de veines sur la réponse BOLD (blood-oxygen-level dependent) mesurée en IRMf suite à une stimulation visuelle. Ces travaux ont démontré que la densité veineuse locale, qui varie fortement d’une région et d’un sujet à l’autre, corrèle positivement avec l’amplitude et le délai de la réponse BOLD. Finalement, j’ai adapté une technique de classification de données visant à améliorer la détection des régions du cortex activées en IRMf. Cette méthode permet d’éviter plusieurs problèmes de l’analyse classique en IRMf, de réduire l’impact de la structure cérébrale sur les résultats obtenus et d’établir des cartes d’activité cérébrale contenant plus d’information. Globalement, ces travaux contribuent à l’amélioration de notre compréhension des interactions structure-signal en EEG et en IRMf, ainsi qu’au développement de méthodes d’analyse réduisant leur impact sur l’interprétation des données en termes d’AN. / Abstract : Imaging neural activity allows studying normal and pathological function of the human brain, while also being a useful tool for diagnosis and neurosurgery planning. Electroencephalography (EEG) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) are some of the most commonly used functional imaging modalities, both in research and clinic. Many aspects of cerebral structure can however influence the measured signals, so that they do not only reflect neural activity. Taking them into account is therefore of import to correctly interpret results, especially when comparing subjects displaying large differences in brain anatomy. In addition, maturation, aging as well as some pathologies are associated with changes in brain structure. This acts as a confounding factor when analysing longitudinal data or comparing target and control groups. Yet, our understanding of structure-signal relationships remains incomplete and very few studies take them into account. My Ph.D. project consisted in studying the impacts of cerebral structure on EEG and fMRI signals as well as exploring potential solutions to mitigate them. In that regard, I first studied the effect of age-related cortical thinning on event-related desynchronization (ERD) in EEG. Results allowed identifying a negative linear relationship between ERD and cortical thickness, enabling signal correction using regression. I then investigated how the presence of veins in a region impacts the blood-oxygen-level dependent (BOLD) response measured in fMRI following visual stimulation. This work showed that local venous density, which strongly varies across regions and subjects, correlates positively with the BOLD response amplitude and delay. Finally, I adapted a data clustering technique to improve the detection of activated cortical regions in fMRI. This method allows eschewing many problematic assumptions used in classical fMRI analyses, reducing the impacts of cerebral structure on results and establishing richer brain activity maps. Globally, this work contributes to further our understanding of structure-signal interactions in EEG and fMRI as well as to develop analysis methods that reduce their impact on data interpretation in terms of neural activity.

La sténose de l’artère rénale (SAR) est à l’origine d’une néphropathie dite « ischémique », dont les mécanismes conduisant au développement d’une insuffisance rénale sont mal connus. Il est utile de savoir à partir de quel degré de SAR surviennent des modifications hémodynamiques significatives dans le rein d’aval, et si une SAR chronique et hémodynamiquement significative peut entraîner une hypoxie rénale. Nous avons donc entrepris 2 études afin de préciser le lien entre degré de SAR et baisse du débit sanguin rénal (DSR), et de rechercher l’apparition d’une hypoxie dans le rein situé en aval d’une SAR chronique. Les résultats de la première étude montrent que la baisse du DSR reste modeste tant que le degré de SAR n’a pas dépassé 70%. Ces résultats nous permettent de conclure qu’une SAR de degré inférieur à 70% n’est probablement associée qu’à des modifications hémodynamiques mineures dans le rein d’aval. Dans la deuxième étude, nous avons décrit l’évolution du contenu rénal en oxygène (CRO) sur une période de 4 semaines après induction d’une SAR chez des rats. La méthode utilisée était l’IRM BOLD, qui permet d’étudier le CRO de manière non-invasive en mesurant le paramètre R2* dont la valeur est inversement proportionnelle au CRO. La mesure hebdomadaire de R2* dans le cortex, la médullaire externe et la partie externe de la médullaire externe des reins sténosés et des reins controlatéraux ne variaient pas au cours de l’étude, malgré l’apparition progressive d’une atrophie des reins en aval de la SAR. Ces données tendent à montrer qu’il n’y a pas d’hypoxie rénale dans notre modèle, et que l’atrophie rénale observée n’est donc pas secondaire à l’hypoxie / Renal artery stenosis (RAS) can lead to a so-called “ischemic” nephropathy but the mechanisms responsible for the development of chronic kidney disease in kidney downstream the RAS are largely unknown. There is an interest to know the degree of RAS that involves significant hémodynamic changes in the downstream kidney and if hypoxia occurs in this case. Therefore, we have undertaken two studies in order to describe the link between RAS degree and renal blood flow (RBF) and to search for the development of renal hypoxia in kidney downstream the RAS. Findings of the first study were that only a minor decrease of RBF occurs until the RAS degree reach 70%. We can thus conclude from these results that RAS degree must be at least of 70% to have hemodynamical repercussions in downstream kidney. In the second study, we describe the evolution of renal oxygen content (ROC) before and during 4 weeks after the constitution of RAS. ROC was measured weekly by the MRI BOLD technique, who allows to study ROC non-invasively by measuring the parameter called R2* that is inversely proportional to ROC. The value of R2* in the cortex, the outer medulla and the outer stripe of outer medulla in stenotic kidneys and controlateral kidneys was unchanged instead the development of atrophy of the kidney downstream the RAS. These results suggest that no renal hypoxia occur in this model and that renal atrophy is not caused by hypoxia

Introduction : L’angiogenèse tumorale conduit au développement de nouveaux vaisseaux destinés à permettre la croissance de la tumeur. Les vaisseaux tumoraux sont caractérisés notamment par des anomalies des cellules murales (cellules musculaires périvasculaires), responsables d’anomalies de la fonctionnalité et de la maturation. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié un modèle tumoral de thérapie cellulaire par injection de cellules murales en IRM et vidéomicroscopie de fluorescence. Matériels et méthodes : Notre étude a porté sur un modèle sous cutané de carcinome épidermoïde chez la souris nude. Les animaux étaient divisés en trois groupes : contrôle (n=17), contrôle négatif (n=16) et « traité » avec injection locale de cellules murales humaines (n=17). Les animaux bénéficiaient d’une IRM et d’une exploration par vidéomicroscopie avant (J7) et après traitement (J14). Les paramètres mesurés étaient la taille tumorale (pied-à-coulisse et IRM), la densité microvasculaire (DMV par IRM, vidéomicroscopie et histologie), l’ADC, f, Dr et D* (IRM de diffusion), les variations de R2* sous air, oxygène et carbogène (IRM par effet BOLD) et « l’index leakage » (reflétant la perméabilité capillaire, en vidéomicroscopie). Résultats : Lors de la croissance tumorale, le groupe contrôle a montré une diminution des vaisseaux circulants (ou fonctionnels) qui se reflétait par une diminution du D* et du R2* sous air, une perte de la capacité à répondre au carbogène qui se reflétait par une augmentation du delta R2* sous carbogène, et une augmentation de la perméabilité capillaire qui se traduisait par un « index leakage » plus élevé. Dans le groupe traité par injection de cellules murales, nous avons observé un ralentissement de la croissance tumorale et une stabilisation de ces paramètres de microcirculation et maturation vasculaire. Conclusion : Nous avons montré un effet biologique de notre thérapie cellulaire par injection locale de cellules murales qui se traduisait par un ralentissement de la croissance tumorale, une stabilisation de l’hémodynamique microcirculatoire et de la maturation, et une perméabilité capillaire diminuée, concordants avec l’effet présumé stabilisateur et normalisateur des cellules murales sur les microvaisseaux. / Introduction : Tumor angiogenesis leads to the development of new vessels enabling the growth of the tumor. Tumor vessels are characterized by abnormalities including mural cells (perivascular muscular cells) responsible for abnormal vessel function and maturation. In this thesis, we studied cellular therapy in a tumor model by injection of mural cells using MRI and fluorescence videomicroscopy. Materiels and methods: Nude mice were injected with squamous cell TC1 tumors and animals were divided in three groups: control (n=17), sham control (n=16) and treated by local injection of human mural cells (n=17). Animals underwent MRI and videomicroscopy before (D7) and after (D14) treatment. Measured parameters included tumor size (caliper and MRI), microvessels density (MVD using MRI, videomicroscopy and pathology), ADC, f, Dr, D* (diffusion MRI), R2* variations under air, oxygen and carbogen (BOLD MRI), and ‘index leakage’ (reflecting capillary permeability, using videomicroscopy). Results: During tumor growth, the control group showed a decrease in circulating (or functional) vessels reflected by a decrease in D* and R2* under air, the loss of vessel ability to respond to carbogen reflected by an increase of the delta R2* under carbogen, and increased capillary permeability resulting in a higher ”index leakage”. In the group treated by injection of mural cells, we observed a slowing of tumor growth and stabilization of these parameters of microcirculation and vessel maturation. Conclusion : Therapy by local injection of mural cells was effective resulting in slower tumor growth, stabilization of microcirculatory hemodynamics and maturation, and decreased capillary permeability, consistent with the alleged ‘stabilizing’ and ‘normalizing’ effects of mural cells on microvessels.

Cette thèse aborde l'étude de la fonction cérébrale en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) à l'aide de deux séquences : l'IRM fonctionnelle (IRMf) BOLD et l'imagerie de perfusion par marquage de spins (ASL). Dans ce contexte, les analyses de groupe jouent un rôle important dans l'identification des dysfonctionnements globaux associés à une pathologie. D'autre part, les études individuelles, qui fournissent des conclusions au niveau d'un sujet unique, présentent un intérêt croissant. Dans ce travail, nous abordons à la fois les études de groupe et les analyses individuelles. Dans un premier temps, nous réalisons une analyse de groupe en IRMf BOLD en vue d'étudier la dysphasie chez l'enfant, une pathologie peu explorée en neuroimagerie. Nous mettons ainsi en évidence un fonctionnement et une latéralisation atypiques des aires langagières. Ensuite, nous nous concentrons sur les analyses individuelles. Nous proposons l'utilisation d'estimateurs robustes pour calculer les cartographies de débit sanguin cérébral en ASL. Ensuite, nous étudions la validité des hypothèses qui sous-tendent les analyses statistiques standard dans le contexte de l'ASL. Finalement, nous proposons une nouvelle méthode localement multivariée basée sur une approche a contrario. La validation de cette nouvelle approche est réalisée dans deux contextes applicatifs : la détection d'anomalies de perfusion en ASL et la détection de zones d'activation en IRMf BOLD. / This thesis deals with the analysis of brain function in Magnetic Resonance Imaging (MRI) using two sequences: BOLD functional MRI (fMRI) and Arterial Spin Labelling (ASL). In this context, group statistical analyses are of great importance in order to understand the general mechanisms underlying a pathology, but there is also an increasing interest towards patient-specific analyses that draw conclusions at the patient level. Both group and patient-specific analyses are studied in this thesis. We first introduce a group analysis in BOLD fMRI for the study of specific language impairment, a pathology that was very little investigated in neuroimaging. We outline atypical patterns of functional activity and lateralisation in language regions. Then, we move forward to patient-specific analysis. We propose the use of robust estimators to compute cerebral blood flow maps in ASL. Then, we analyse the validity of the assumptions underlying standard statistical analyses in the context of ASL. Finally, we propose a new locally multivariate statistical method based on an a contrario approach and apply it to the detection of atypical patterns of perfusion in ASL and to activation detection in BOLD functional MRI.

Resting state functional magnetic resonance imaging (fMRI) is currently at the forefront of research on cognition and the brain’s large-scale organization. Patterns of hemodynamic activity that it records have been strongly linked to certain behaviors and cognitive pathologies. These signals are widely assumed to reflect local neuronal activity but our understanding of the exact relationship between them remains incomplete. Researchers often address this using multimodal approaches, pairing fMRI signals with known measures of neuronal activity such as electroencephalography (EEG). It has long been thought that infraslow (< 0.1 Hz) fMRI signals, which have become so important to the study of brain function, might have a direct electrophysiological counterpart. If true, EEG could be positioned as a low-cost alternative to fMRI when fMRI is impractical and therefore could also become much more influential in the study of functional brain networks. Previous works have produced indirect support for the fMRI-EEG relationship, but until recently the hypothesized link between them had not been tested in resting humans. The objective of this study was to investigate and characterize their relationship by simultaneously recording infraslow fMRI and EEG signals in resting human adults. We present evidence strongly supporting their link by demonstrating significant stationary and dynamic correlations between the two signal types. Moreover, functional brain networks appear to be a fundamental unit of this coupling. We conclude that infraslow electrophysiology is likely playing an important role in the dynamic configuration of the resting state brain networks that are well-known to fMRI research. Our results provide new insights into the neuronal underpinnings of hemodynamic activity and a foundational point on which the use of infraslow EEG in functional connectivity studies can be based.

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