INTRODUÇÃO: Existem alterações na morfologia encefálica durante o envelhecimento, que vão além da atrofia cerebral. Ainda deve ser considerado se essas alterações estão presentes em indivíduos sem comprometimento cognitivo e quais são os fatores associados a elas. OBJETIVO: Identificar se existem alterações morfométricas crânio - encefálicas em indivíduos sem comprometimento cognitivo e se essas alterações podem ser correlacionadas com fatores sócio- demográficos e clínicos, em uma série brasileira de casos autopsiados. METODOLODIA: Foi conduzido um estudo no Serviço de Verificação de Óbitos da Capital, onde 414 indivíduos necropsiados, com 50 anos ou mais de idade, foram submetidos à avaliação clínica completa e à análise morfométrica crânioencefálica (perímetro cefálico, peso, volume e densidade encefálicos). As correlações entre as alterações morfométricas cerebrais e os fatores associados (variáveis sócio demográficas e clínicas) foram obtidos por meio de análise uni e multivariadas. RESULTADOS: Amostra composta por 39,6% de mulheres e 60,4% de homens, com idade média de 68,5 (± 11,9 DP) e 66,2 (± 10,2 DP), respectivamente; maioria branca. Foi observada redução do perímetro cefálico com a idade, significante entre as mulheres, e associação discreta entre os homens. Peso e volume encefálicos diminuem com a idade. O peso médio do encéfalo da amostra toda foi de 1219,2 g (± 140,9 DP), e o volume médio foi de 1217,1 mL (± 152,3 DP). Homens apresentaram valores maiores de peso e volume encefálicos, e a redução foi mais pronunciada entre as mulheres. A densidade encefálica não se alterou em função da idade. Houve redução nos valores totais e corrigidos de peso e volume encefálicos, em algumas condições clínicas, mas apenas algumas se mostraram associadas com as reduções de peso e volume de acordo com a análise multivariada. A escolaridade se mostrou um fator protetor contra a redução de peso e volume encefálicos. CONCLUSÕES: Observouse que existem alterações morfométricas cerebrais no envelhecimento normal e, dentre os fatores associados a essas alterações, a maioria esta relacionada com o estilo de vida. Estes resultados permitem demonstrar que hábitos adequados devem ser implementados ao longo da vida visando o envelhecimento saudável / INTRODUCTION: Previous studies have led to the consensus that there are changes in brain morphology during aging, that go beyond brain atrophy. One important aspect to understand is wether there are morfometric brain changes in subjects without cognitive impairments and what are their correlations. OBJECTIVE: To describe whether there are morfometric brain and skull changes in cognitively normal elderly subjects, and if they can be correlated to some selected socio-demographic and clinical factors, in a large autopsy series from Brazil. METHODS: A cross sectional study was conducted in São Paulo Autopsy Service, where 414 autopsied subjects, 50 years and older, were clinically assessed and morphometrical encephalic and skull measurements (cephalic perimeter, brain weight, volume and density) were taken. Correlations among brain and skull changes and factors associated were obtained through, univariate and multivariated analysis. RESULTS: Sample was composed by 39,6% of females and 60,4% of males, with mean age of 68,5 (± 11,9 SD) and 66,2 (± 10,2 SD), respectivelly; mostly caucasians. There is a reduction of cephalic perimeter with age in females and a discrete decrease among men. Brain weight and brain volume decresed with aging. The mean brain weight was 1219,2 g (± 140,9 DP), and the mean brain volume was 1217,1 mL (± 152,3 DP), men presented with higher values for brain weight and volume than women, and the decrease in brain weight and volume were more pronounced in women than in men. Density has not decreased with aging. It has been observed a reduction in total and corrected brain weight and volume in some clinical conditions, but only some of them were estatistically significant in the multivariate analysys. Litteracy has shown to be a protective factor against the reduction of weight and volume. CONCLUSIONS: It was observed that there are morphometrical brain and skull changes during ageing, most related to lyfe style along lifetime. Results indicates that adequate habits must be implemented during lifetime aiming successfull ageing

O estudo foi realizado através de avaliação de 214 hemisférios cerebrais, de 107 espécimes humanos, com a idade variando desde 12 semanas de gestação até 8 meses pós-natal. A idade gestacional dos fetos foi calculada através do seu peso corpóreo. Os fetos com malformações congênitas ou com encéfalos danificados foram excluídos. Após a fixação do encéfalo em solução de formol a 10%, foi removida a aracnóide para a análise dos sulcos do cérebro, os quais foram então estudados, desde o seu aparecimento, até sua formação completa. A principal finalidade desse estudo foi estabelecer os padrões de desenvolvimento morfológico dos sulcos cerebrais característicos de cada idade gestacional. Tendo como base a análise dos resultados, foram estabelecidas tabelas de referências cronológicas pertinentes à formação de cada sulco em toda superfície do cérebro. / The study was done through the analysis of 214 brain hemispheres of 107 human brains, with their ages ranging from 12 weeks of gestation to 8 months of postnatal life. The gestational age was calculated from their body weight. The fetuses with congenital abnormalities and or damaged brains were excluded from the study. After the brain fixation with 10% formalin, the arachnoid was removed for the study of the sulci and fissures of the brain, since their appearance until their complete development. The aim of this anatomical study was to establish a reliable sulci morphological pattern characteristic of each gestational age. Based in our findings, reference tables pertinent to the appearance of each sulci of all brain surface were built and are here presented.

L’étude de la complexité de l’anatomie du cerveau humain nécessite la caractérisation des paramètres multimodaux et multi-échelle obtenus par des techniques de neuroimagerie récentes. Pour ce travail de thèse nous avons tiré profit d’un logiciel automatique actuel d’analyse surfacique d’images cérébrales afin d’extraire les phénotypes structuraux du cortex cérébral humain, c’est-à-dire l’épaisseur corticale, l’aire de la surface, la profondeur sulcale, la courbure et le contenu en myéline intracorticale. L’objectif principal de ce travail a été de caractériser des variables structurales multimodales sur une large base de données de plus de 450 adultes sains âgés de 18 à 57 ans (base de données BIL&GIN) dans le but de décrire la variabilité interindividuelle de l’organisation structurale du cerveau et notamment la recherche de marqueurs de la maturation cérébrale et de la latéralisation. Nous avons tout d’abord pris l’exemple du gyrus de Heschl, support anatomique du cortex auditif primaire, qui possède une grande variabilité en lien avec l’existence de différents profils de duplication du gyrus couplée à de fortes différences interhémisphériques. Nous avons montré qu’une duplication partielle ou complète du gyrus de Heschl était associée à des modifications locorégionales d’épaisseur corticale, d’aire de la surface et de myéline localisée postérieurement à ce gyrus et dans le planum temporale, ces deux régions étant impliquées dans le traitement du langage. Dans une deuxième étude, nous avons recherché les modifications structurales du cortex associées à la maturation tardive (entre 18 et 30 ans) et à l’atrophie corticale liée au vieillissement. Nous avons montré que l’établissement d’un index de maturation basé sur l’intégration de l’épaisseur corticale et de la myéline intracorticale améliorait la discrimination entre les 2 profils de modifications de la substance grise pendant ces deux périodes de la vie. Finalement, nous avons caractérisé les asymétries corticales en utilisant un recalage surfacique des hémisphères qui s’affranchit des différences de morphologie sulcale et de position entre les deux hémisphères. Nous avons mis en évidence des régions pour lesquelles les asymétries d’épaisseur et de surface étaient concordantes (asymétrie gauche ou droite pour les deux variables anatomiques) et des régions pour lesquelles les asymétries étaient opposées (gauche pour l’une des variables et droite pour l’autre). Environ 20% des régions qui montraient une asymétrie d’épaisseur et d’aire présentaient des corrélations négatives entre ces variables. Il est frappant de constater que les deux régions ayant les asymétries les plus fortes, le planum temporale et le sillon temporal supérieur, ont des corrélations positives entre leurs asymétries d’épaisseur et d’aire. Le planum temporale possède une asymétrie gauche à la fois pour l’épaisseur et l’aire alors que le sillon temporal supérieur a une asymétrie droite pour les deux variables. Cette étude démontre qu’il existe des corrélations entre les asymétries d’épaisseur et d’aire qui sont caractéristiques de l’organisation du cortex. Ces régions sont des sites clé pour lesquels il reste maintenant à étudier la pertinence en tant que marqueurs de la latéralisation cérébrale et leurs corrélats fonctionnels. / Studying the complexity of the human brain anatomy requires the characterization of multimodal and multiscale features obtained by recent in vivo neuroimaging techniques. In the present thesis, we benefited from up to date automated surface-based brain image analysis software to extract structural phenotypes of the human cerebral cortex, namely the cortical thickness, the surface area, the sulcal depth, the curvature and the intracortical myelin content. The principal aim of this work was to characterize multimodal structural variables on a large database of 450 healthy adults aged from 18 to 57 years (the BIL&GIN database) in order to describe the inter-individual variability of brain structural organization and notably the research of candidate markers for brain maturation and lateralization. We first took the example of the Heschl’s gyrus hosting the primary auditory cortex and having high variability due to the presence of different pattern of gyrus duplication coupled with strong interhemispheric differences. We showed that the partial or complete duplication of the Heschl’s gyrus was associated to loco-regional modifications in terms of cortical thickness, surface area and myelin located posteriorly to this gyrus and in the planum temporale, this two regions being implied in language processing. In a second study, we investigated the cortical structural modifications associated to late maturation (between 18 and 30 years) and cortical atrophy linked to aging. We revealed that the computation of a maturation index based on an integration of cortical thickness and intracortical myelin improved the discrimination of two different patterns of grey matter changes during these different stages of life. Finally, we characterized cortical asymmetries using a specific hemisphere surface matching which removed differences in sulcal morphology and position between both hemispheres. We highlighted regions where thickness and surface area asymmetries were concordant (leftward or rightward asymmetry for both anatomical variables) and regions of opposite asymmetries (leftward for one and rightward for the other). About 20% of regions that showed cortical thickness and surface area asymmetries presented negative correlation between these variables. It is striking that the two regions with the strongest anatomical asymmetries; the planum temporale and the superior temporal sulcus had rather positive asymmetry correlations. The planum temporale presented a leftward asymmetry of both cortical thickness and area while the superior temporal sulcus showed a right asymmetry of the two variables. This study demonstrated that there were correlations between thickness and surface area asymmetries, characteristics of the cortex organization. These areas are key sites for which it now remains to study the anatomical relevance as markers of brain lateralization and its functional correlates.

INTRODUÇÃO: Os transtornos mentais psicóticos são condições frequentes na população em geral e estão associados à grande morbidade e elevadas taxas de comprometimento funcional, tornando-os um grave problema de saúde pública. O desenvolvimento de novos métodos de auxílio diagnóstico e prognóstico a pratica clínica psiquiátrica possibilitando que intervenções efetivas sejam feitas precocemente na história natural da doença são, dessa forma, desejáveis. A classificação de padrões neuroanatômicos é uma robusta técnica para processamento e análise de imagens médicas que permite tanto a realização de comparações voxel-a-voxel entre grupos com alta dimensionalidade de variáveis, como a classificação individualizada das imagens. OBJETIVOS: Avaliar o desempenho diagnóstico de um classificador de padrões morfológicos complexos baseado em support vector machine (SVM) na discriminação entre diferentes transtornos psicóticos no momento do primeiro episódio, utilizando-se uma abordagem epidemiológica para a seleção de casos e controles, bem como na determinação de prognóstico de 1 ano em pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia. MÉTODOS: Uma amostra de 62 pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia/ transtorno esquizofreniforme, 23 casos de primeiro episódio de mania psicótica (transtorno bipolar tipo I, TB-I), e 19 indivíduos com depressão maior (DM) psicótica foram estudados com ressonância magnética (RM) estrutural de 1.5T, assim como um total de 89 controles residentes na mesma região dos casos. As imagens T1 foram inicialmente registradas a uma imagem molde comum através de um método com preservação de massa, permitindo a obtenção de volumes cerebrais regionais. Um classificador neuroanatômico multivariado baseado em redução de dimensionalidade e SVM foi utilizado para identificar o melhor conjunto de características morfológicas que diferencia cada transtorno psicótico (esquizofrenia/ transtorno esquizofreniforme, TB-I e DM psicótica) de subgrupos de controles saudáveis pareados por idade, gênero e anos de escolaridade. Os resultados obtidos pelo classificador foram, então, analisados com o auxílio de uma curva ROC, e um mapa espacial de alta dimensionalidade daquelas regiões cerebrais que constituem um padrão de distribuição tecidual cerebral característico de cada transtorno psicótico em relação aos controles foi gerado. RESULTADOS: O classificador obteve uma discriminação apenas modesta entre pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia/ transtorno esquizofreniforme e controles saudáveis, com uma medida de área sob a curva (AUC) de 0,75 e acurácia de 73,4%. O mapa espacial discriminatório resultante mostrou um padrão complexo de alterações volumétricas comprometendo regiões fronto-límbicas tanto de substância cinzenta como de substância branca cerebral bilateralmente, fascículos cerebrais associativos, terceiro ventrículo e o ventrículo lateral esquerdo. Um desempenho diagnóstico pobre foi observado nas comparações entre pacientes com TB-I e MD psicótica e controles. Além disso, o classificador baseado em SVM não conseguiu predizer satisfatoriamente o prognóstico de 1 ano (evolução de remissão versus não remissão) dos pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia. CONCLUSÃO: Utilizando uma amostra de pacientes com psicoses afetivas e não afetivas com características clínicas semelhantes aos pacientes vistos na nossa prática psiquiátrica (comorbidade com transtornos de uso de substâncias e curso clínico variável) e selecionados através de uma abordagem epidemiológica populacional, o classificador de padrões neuroanatômicos não obteve bom desempenho diagnóstico na discriminação entre as formas esquizofreniformes e afetivas de primeiro episódio psicótico, e também não conseguiu predizer satisfatoriamente o prognóstico de 1 ano em primeiro episódio de esquizofrenia, utilizando apenas imagens estruturais de RM / INTRODUCTION: Psychotic disorders are prevalent medical conditions in the general population, and are usually associated with high morbidity and functional impairment rates, which make them a major concern for public health. The development of new methods aiming to aid diagnostic and prognostic value in clinical psychiatric practice thus allowing effective interventions at an early course of the illness are, therefore, desirable. Neuroanatomical pattern classification is a powerful technique for image processing and analysis which allows both high-dimensional voxelwise group comparisons and classification of images at an individual basis. OBJECTIVES: To evaluate the diagnostic performance of a support vector machine (SVM)-based complex morphological pattern classifier was used to discriminate different non-affective and affective psychotic disorders at the first episode using a population-based approach to recruit both cases and healthy controls, and also to predict 1-year prognosis (i.e., remitting versus non-remitting course) in a group of patients with first-episode schizophrenia. METHODS: A sample of 62 patients with first-episode schizophrenia/ schizophreniform disorder, 23 cases presenting with their first-episode of psychotic mania (bipolar I disorder, BD-I) and 19 individuals with psychotic major depressive disorder (MDD) was studied with 1.5T structural magnetic resonance imaging (MRI), as well as a pool of 89 epidemiologically recruited controls. T1-weighted images were first registered to a common template through a robust mass-preserving routine allowing regional volumetric analysis. A high-dimensional multivariate classification method based on dimensionality reduction and SVM was employed to identify the best and most parsimonious set of morphological features that discriminate each psychotic group (schizophrenia/ schizophreniform disorder, BD-I & psychotic MDD) from subgroups of age, gender and educationally-matched healthy controls. The abnormalities scores generated by the classifier were analyzed with a ROC curve analysis and a high-dimensional spatial map of the brain regions that constitute a pattern of brain tissue distribution characteristic of each of the non-affective and affective groups relative to controls was created. RESULTS: The SVM-classifier afforded modest discrimination between subjects with first-episode schizophrenia/ schizophreniform disorder and controls, with an area under the curve (AUC) value of 0.75 and overall accuracy of 73.4%. The resulting discriminative spatial map revealed a complex pattern of regional volumetric abnormalities affecting both gray and white matter fronto-limbic regions bilaterally, long associative fasciculi, besides the third and lateral ventricles. A poor diagnostic performance was observed in the pairwise comparisons between BD-I and psychotic MDD versus controls. Also, the SVM-classifier failed to predict 1-year prognosis (remitting versus non-remitting course) in the first-episode schizophrenia group. CONCLUSION: The present results suggest that at the population level and using a real world sample of affective and non-affective psychotic patients with comorbid substance use disorders and variable disease course, we failed to achieve good discrimination between schizophreniform and affective forms of first-episode psychosis, and also in predicting 1-year prognosis of first-episode schizophrenia patients, using structural images

INTRODUÇÃO: Os transtornos mentais psicóticos são condições frequentes na população em geral e estão associados à grande morbidade e elevadas taxas de comprometimento funcional, tornando-os um grave problema de saúde pública. O desenvolvimento de novos métodos de auxílio diagnóstico e prognóstico a pratica clínica psiquiátrica possibilitando que intervenções efetivas sejam feitas precocemente na história natural da doença são, dessa forma, desejáveis. A classificação de padrões neuroanatômicos é uma robusta técnica para processamento e análise de imagens médicas que permite tanto a realização de comparações voxel-a-voxel entre grupos com alta dimensionalidade de variáveis, como a classificação individualizada das imagens. OBJETIVOS: Avaliar o desempenho diagnóstico de um classificador de padrões morfológicos complexos baseado em support vector machine (SVM) na discriminação entre diferentes transtornos psicóticos no momento do primeiro episódio, utilizando-se uma abordagem epidemiológica para a seleção de casos e controles, bem como na determinação de prognóstico de 1 ano em pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia. MÉTODOS: Uma amostra de 62 pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia/ transtorno esquizofreniforme, 23 casos de primeiro episódio de mania psicótica (transtorno bipolar tipo I, TB-I), e 19 indivíduos com depressão maior (DM) psicótica foram estudados com ressonância magnética (RM) estrutural de 1.5T, assim como um total de 89 controles residentes na mesma região dos casos. As imagens T1 foram inicialmente registradas a uma imagem molde comum através de um método com preservação de massa, permitindo a obtenção de volumes cerebrais regionais. Um classificador neuroanatômico multivariado baseado em redução de dimensionalidade e SVM foi utilizado para identificar o melhor conjunto de características morfológicas que diferencia cada transtorno psicótico (esquizofrenia/ transtorno esquizofreniforme, TB-I e DM psicótica) de subgrupos de controles saudáveis pareados por idade, gênero e anos de escolaridade. Os resultados obtidos pelo classificador foram, então, analisados com o auxílio de uma curva ROC, e um mapa espacial de alta dimensionalidade daquelas regiões cerebrais que constituem um padrão de distribuição tecidual cerebral característico de cada transtorno psicótico em relação aos controles foi gerado. RESULTADOS: O classificador obteve uma discriminação apenas modesta entre pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia/ transtorno esquizofreniforme e controles saudáveis, com uma medida de área sob a curva (AUC) de 0,75 e acurácia de 73,4%. O mapa espacial discriminatório resultante mostrou um padrão complexo de alterações volumétricas comprometendo regiões fronto-límbicas tanto de substância cinzenta como de substância branca cerebral bilateralmente, fascículos cerebrais associativos, terceiro ventrículo e o ventrículo lateral esquerdo. Um desempenho diagnóstico pobre foi observado nas comparações entre pacientes com TB-I e MD psicótica e controles. Além disso, o classificador baseado em SVM não conseguiu predizer satisfatoriamente o prognóstico de 1 ano (evolução de remissão versus não remissão) dos pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia. CONCLUSÃO: Utilizando uma amostra de pacientes com psicoses afetivas e não afetivas com características clínicas semelhantes aos pacientes vistos na nossa prática psiquiátrica (comorbidade com transtornos de uso de substâncias e curso clínico variável) e selecionados através de uma abordagem epidemiológica populacional, o classificador de padrões neuroanatômicos não obteve bom desempenho diagnóstico na discriminação entre as formas esquizofreniformes e afetivas de primeiro episódio psicótico, e também não conseguiu predizer satisfatoriamente o prognóstico de 1 ano em primeiro episódio de esquizofrenia, utilizando apenas imagens estruturais de RM / INTRODUCTION: Psychotic disorders are prevalent medical conditions in the general population, and are usually associated with high morbidity and functional impairment rates, which make them a major concern for public health. The development of new methods aiming to aid diagnostic and prognostic value in clinical psychiatric practice thus allowing effective interventions at an early course of the illness are, therefore, desirable. Neuroanatomical pattern classification is a powerful technique for image processing and analysis which allows both high-dimensional voxelwise group comparisons and classification of images at an individual basis. OBJECTIVES: To evaluate the diagnostic performance of a support vector machine (SVM)-based complex morphological pattern classifier was used to discriminate different non-affective and affective psychotic disorders at the first episode using a population-based approach to recruit both cases and healthy controls, and also to predict 1-year prognosis (i.e., remitting versus non-remitting course) in a group of patients with first-episode schizophrenia. METHODS: A sample of 62 patients with first-episode schizophrenia/ schizophreniform disorder, 23 cases presenting with their first-episode of psychotic mania (bipolar I disorder, BD-I) and 19 individuals with psychotic major depressive disorder (MDD) was studied with 1.5T structural magnetic resonance imaging (MRI), as well as a pool of 89 epidemiologically recruited controls. T1-weighted images were first registered to a common template through a robust mass-preserving routine allowing regional volumetric analysis. A high-dimensional multivariate classification method based on dimensionality reduction and SVM was employed to identify the best and most parsimonious set of morphological features that discriminate each psychotic group (schizophrenia/ schizophreniform disorder, BD-I & psychotic MDD) from subgroups of age, gender and educationally-matched healthy controls. The abnormalities scores generated by the classifier were analyzed with a ROC curve analysis and a high-dimensional spatial map of the brain regions that constitute a pattern of brain tissue distribution characteristic of each of the non-affective and affective groups relative to controls was created. RESULTS: The SVM-classifier afforded modest discrimination between subjects with first-episode schizophrenia/ schizophreniform disorder and controls, with an area under the curve (AUC) value of 0.75 and overall accuracy of 73.4%. The resulting discriminative spatial map revealed a complex pattern of regional volumetric abnormalities affecting both gray and white matter fronto-limbic regions bilaterally, long associative fasciculi, besides the third and lateral ventricles. A poor diagnostic performance was observed in the pairwise comparisons between BD-I and psychotic MDD versus controls. Also, the SVM-classifier failed to predict 1-year prognosis (remitting versus non-remitting course) in the first-episode schizophrenia group. CONCLUSION: The present results suggest that at the population level and using a real world sample of affective and non-affective psychotic patients with comorbid substance use disorders and variable disease course, we failed to achieve good discrimination between schizophreniform and affective forms of first-episode psychosis, and also in predicting 1-year prognosis of first-episode schizophrenia patients, using structural images