Cette thèse s’intéresse à la capacité du cerveau à s’adapter à un environnement changeant. Plus spécifiquement, elle s’intéresse à la plasticité cérébrale dans le système olfactif. Les sommeliers, experts dans le domaine de l’olfaction, ont constitué notre modèle. Une première étude nous a permis d’établir un protocole afin de tester la performance olfactive des sommeliers. Dans une deuxième étude, nous avons testé des étudiants en sommellerie au début de leur formation d’un an et demi qui mène à la profession de sommelier. Nous avons observé que ces futurs experts de l’olfaction présentaient déjà, au cours des deux premiers mois, des capacités olfactives supérieures. Dans une troisième étude, nous avons de nouveau testé les étudiants à la fin de leur formation, afin d’examiner les effets d’un entraînement olfactif à long terme sur la performance olfactive et sur le cerveau : en plus de mesurer les capacités olfactives avec le test des Sniffin’ Sticks, nous avons utilisé l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour évaluer l’évolution du cerveau au cours de la formation en sommellerie. Nos principales observations concernent des changements au niveau de la structure cérébrale. Premièrement, le volume du bulbe olfactif a augmenté au cours de la formation, ce qui est en accord avec la littérature disponible à propos de cette structure. Deuxièmement, nous avons observé un épaississement au niveau du cortex entorhinal mais aussi un amincissement au niveau d’autres régions du cortex. Mises en relation avec les résultats d’études antérieures, ces observations soutiennent le récent modèle de surproduction-élagage selon lequel les changements dus à la plasticité liée à l’entraînement ne sont pas linéaires mais font intervenir différents processus en plusieurs phases. Ce modèle constitue une avancée importante dans la compréhension des mécanismes impliqués dans la plasticité cérébrale et devrait être pris en compte dans les futures études sur la plasticité. Bien que les résultats sur le plan neuroimagerie soient intéressants, les résultats de l’étude longitudinale relatifs à la performance olfactive n’étaient pas concluants sur le plan comportemental. Nous avons donc mis en place dans une quatrième étude une tâche d’identification d’odorants au sein de mélanges plus complexe et plus adaptée aux sommeliers qui a confirmé la supériorité de leurs capacités olfactives. Nous avons aussi entraîné des novices sur cette tâche pendant cinq jours pour tester les effets d’un court entraînement olfactif. Cette thèse est organisée sous forme de thèse par articles. Le premier chapitre correspond à l’introduction générale, qui est elle-même organisée en plusieurs grandes parties. Ces différentes parties définissent les concepts-clés de cette thèse : l’olfaction, les corrélations neuroanatomiques dans le système olfactif, la plasticité cérébrale, la plasticité liée à l’entraînement dans le système olfactif, la neuroimagerie. La dernière partie conclut l’introduction en présentant les objectifs et hypothèses de recherche. Les chapitres suivants correspondent aux articles rédigés au cours du doctorat et présentant les résultats des recherches. Le dernier chapitre constitue une discussion générale. Enfin, en annexes se trouvent deux articles publiés lors du doctorat, un chapitre à paraître dans un livre ainsi que des résultats non publiés. / This thesis is about the brain’s ability to adapt to an ever-changing environment. More specifically, it is about brain plasticity in the olfactory system. We used sommeliers, who are experts in olfaction, as our model. A first study allowed us to instate a protocol to assess sommeliers’ olfactory function. In a second study, we tested sommelier students at the start of their year-and-a-half-long training which is the prerequisite to become a professional sommelier. We observed that these future experts in olfaction already had, during the first two months of training, superior olfactory abilities. In a third study, we tested sommelier students again at the end of their training to examine the effects of a long-term olfactory training on olfactory performance and on the brain: beside assessing olfactory performance with the Sniffin’ Sticks test, we used magnetic resonance imaging (MRI) to examine the evolution of brain structure and function during sommelier training. Changes in brain structure constituted our main results. Firstly, olfactory bulb volume increased during sommelier training, which is in line with previous reports about this structure. Secondly, we observed a cortical thickness increase in the entorhinal cortex but also cortical thinning in other brain areas. Put together with findings from previous studies, these results support the recent overproduction-pruning model of plasticity according to which changes due to training-related brain plasticity are nonlinear but involve different processes and different phases. This model constitutes a great advance in the understanding of brain plasticity and its underlying mechanisms and should be considered in future studies about plasticity. Though neuroimaging results were interesting, results from olfactory tests in our longitudinal study were not conclusive so we conducted a fourth study to test the ability to identify odorants within mixtures, a task which is more complex and suitable for sommeliers than the Sniffin’ Sticks test. Sommeliers performed better. We also tested novices that we had trained on this task for five days to evaluate the effects of a short-term olfactory training. This thesis is organized by articles. The first chapter is a general introduction, itself organized in several parts. These different parts define the major concepts of this thesis: olfaction, neuroanatomical correlations in the olfactory system, brain plasticity, plasticity in the olfactory system, neuroimaging. The last part concludes the introduction with aims and hypotheses. The following chapters are articles written during PhD that present the results of our research. The last chapter is a general discussion of all the results. Finally, two articles published during PhD, a chapter that is to be published in a book and unpublished results are presented as appendices.

Le bulbe Galactique, est cruciale pour comprendre les processus physiques responsables de la formationde la galaxie. L'étude spectroscopique des étoiles vieilles de faible masse permettre de caractériser endétail la chimie et la cinématique du bulbe. Dans cette thèse, nous avons utilisé des données provenantdu Gaia-ESO survey pour mener une étude détaillée du système du disque ainsi que du bulbeGalactique. La distribution de métallicité du bulbe est bimodale. La population riche en métaux montreune cinématique typique de la barre. Elle présente une caractéristique de double RC et recouvre laséquence du disque mince à haute métallicité dans le plan [Mg/Fe] vs. [Fe/H]. Nous associons cesétoiles avec celles de la barre formée à la suite de l'évolution séculaire du disque mince primordial.D'autre part, la population pauvre en métaux présente une cinématique chaude et ne participe pas à laforme en X du bulbe. Ces étoiles semblent imiter la distribution de celles du disque épais dans le plan[Mg/Fe] vs. [Fe/H]. Quand nous comparons la position en métallicité du genou de cette distribution,qui se trouve à [Fe/H]=-0.37+/-0.09 dex, elle est plus élevée de 0.6 dex par rapport au disque épais. Unmodèle d'évolution chimique permet de bien ajuster cette distribution pour les étoiles du bulbe ensupposant un épisode de formation stellaire rapide (<1 Gyr) et intense. L'origine du bulbe pauvre enmétaux reste encore relativement incomprise, mais divers projets futurs devraient permettre de faire ladistinction entre les processus violents ou ceux liés à une évolution séculaire qui ont pu contribuer à saformation / The Galactic bulge, as a massive and old Galactic component, is key to understand the physicalprocesses responsibles for the formation of the Galaxy. The spectroscopic study of long lived low massstars represents an opportunity to characterize the detailed chemical and kinematical patterns of theeventual mix of stellar populations building up the bulge. In this thesis we made use of data comingfrom the Gaia-ESO survey to conduct a detailed analysis of the disk system as well as bulge stellarpopulations. The bulge metallicity distribution function is bimodal. The metal-rich population exhibitsbar-like kinematics, displays the double RC feature and overlaps the metal-rich end of the thin disksequence in the [Mg/Fe] vs. [Fe/H] plane. We associate these stars with the bar X-shape bulge formedas the product of secular evolution of the early thin disk. On the other hand, the metal-poor populationpresents isotropic hot kinematics and does not participate in the X-shaped bulge. When compared to thethick disk, bulge stars seem to mimic their distribution in the [Mg/Fe] vs. [Fe/H] plane. Whencomparing the metallicity position of the so called ``knee'', that of the bulge is found to be at [Fe/H]=-0.37+/-0.09 dex, being 0.6 dex higher than that of the thick disk. A chemical evolution model suitablyfits the whole bulge sequence by assuming a fast (<1 Gyr) intense burst of star formation taking place atearly epochs. The origin of the metal-poor bulge still remains unconstrained, but further research shouldallow to distinguish between violent processes or secular evolution for its origin

Les figures de neuroanatomie de ce mémoire peuvent être téléchargées en haute résolution. / Une voie neuronale sous-tendant la locomotion induite par la détection d’odorants a été découverte chez la lamproie (Derjean et al., 2010). Le signal olfactif est relayé du bulbe olfactif médian au tubercule postérieur, puis à la région locomotrice mésencéphalique et enfin aux cellules réticulospinales qui activent les réseaux locomoteurs spinaux. Des études récentes démontrent que le bulbe olfactif médian est sous l’influence d’une inhibition GABAergique tonique qui régule les réponses des cellules réticulospinales à la stimulation du nerf olfactif (Daghfous et al., 2013). Des mécanismes de modulation supplémentaires pourraient exister dans le bulbe olfactif de Petromyzon marinus puisqu’il contient aussi des fibres dopaminergiques. Chez tous les vertébrés étudiés, la dopamine joue un rôle important dans le traitement olfactif. Des techniques anatomiques (traçage et immunofluorescence) et physiologiques (enregistrements intracellulaires) ont été utilisées pour étudier la modulation dopaminergique de la voie olfacto-motrice. L’immunofluorescence ciblant la dopamine a révélé des fibres plus nombreuses dans la partie médiane du BO et à proximité de neurones de projection et de fibres olfactives. De plus, aucun corps cellulaire immunopositif n’a été détecté dans le bulbe olfactif. L’enregistrement des réponses synaptiques des cellules réticulospinales à la stimulation du nerf olfactif a été réalisé dans le cerveau isolé in vitro. L’injection locale de dopamine dans le bulbe olfactif médian diminue de moitié l’amplitude de réponse. Sous l’effet d’un antagoniste des récepteurs GABAA dans le bain ou localement dans le bulbe olfactif médian, les dépolarisations soutenues enregistrées sont supprimées par l’injection de dopamine. Cependant, l’injection individuelle ou combinée dans le bulbe olfactif médian d’antagonistes sélectifs des récepteurs D1 ou D2, soit le SCH 23390 et l’éticlopride, demeure sans effet significatif sur les réponses olfacto-motrices, indiquant l’absence d’activité dopaminergique tonique. Pour localiser les neurones responsables de cette modulation, des injections de traceur axonal ont été combinées avec l’immunofluorescence ciblant la dopamine. Des cellules dopaminergiques projetant au BO médian ont été observées dans les noyaux dopaminergiques du tubercule postérieur et de l’hypothalamus périventriculaire. Dans l’ensemble, nos résultats montrent anatomiquement et physiologiquement la présence d’une innervation dopaminergique dans le bulbe olfactif médian qui a une action inhibitrice sur le traitement olfacto-moteur. / A neural substrate underlying odor-evoked locomotion was revealed in lampreys (Derjean et al., 2010), involving a neural pathway extending from the medial part of the olfactory bulb to the posterior tuberculum. The signal is then relayed to the mesencephalic locomotor region and eventually reaches reticulospinal cells that activate the spinal locomotor networks. Recent research in the lab (Daghfous et al., 2013) shows that the medial olfactory bulb, is under a tonic GABAergic inhibition gating reticulospinal cell responses to olfactory nerve stimulation. Additional modulatory mechanisms might exist in the olfactory bulb of Petromyzon marinus as it also contains dopaminergic fibers. In every vertebrate studied to date, dopamine plays an important role in olfactory processing. Anatomical (axonal tracers and immunofluorescence) and physiological (intracellular recordings) techniques were used to investigate the dopaminergic modulation of the olfacto-motor pathway. Dopamine immunofluorescence showed scarce innervation of the olfactory bulb that was most abundant in the medial part and in close vicinity to projection neurons and olfactory nerve fibers. Additionally, no dopamine-immunoreactive cell bodies were detected in the olfactory bulb. Synaptic responses of reticulospinal cells to olfactory nerve stimulation were recorded in the isolated brain. Local injection of dopamine in the medial olfactory bulb induces an almost two-fold decrease of the synaptic responses. When GABAA receptor antagonist GABAzine was also injected in the medial olfactory bulb, the effect of dopamine was much more evident and could suppress large bursts of action potentials. However, D1 (SCH 23390) and D2 (Eticlopride) receptor antagonists injection in the medial olfactory bulb failed to alter the amplitude of reticulospinal cell responses to olfactory nerve stimulation, indicating that this modulation is not tonic. To locate the neurons responsible for this modulation, tracer injections combined with dopamine immunofluorescence were performed. Dopaminergic cells projecting to the medial olfactory bulb were found in the dopaminergic nuclei of the posterior tuberculum and the periventricular hypothalamus. Altogether, our results show anatomically and physiologically the presence of a dopaminergic innervation within the medial olfactory bulb that mediates inhibitory effects on olfacto-motor signaling.

Cette thèse vise à étudier les effets de la transition laminaire - turbulent et du contrôle actif de l’angle de calage des pales sur les performances de l’hydrolienne à axe transverse SHIVA (Système Hydrolien Intelligent à Variation d’Angle) développée à l’institut de Recherche de l’Ecole-Navale (IRENav). L’écoulement transitionnel autour d’un hydrofoil est, d’abord étudié en comparant des résultats expérimentaux et numériques. Les résultats expérimentaux ont été obtenus dans le tunnel hydrodynamique de l’IRENav. La transition s’effectue par un mécanisme de bulbe de séparation laminaire. Les comparaisons sont fondées sur l’analyse locale des pressions, des profils de vitesse dans la zone du bulbe de séparation laminaire et sur l’analyse des portances, traînées et moments mesurés sur un profil fixe et en mouvement de tangage forcé. Des calculs RANS 2D, avec et sans modèle de transition (ɣ— Reo), RANS 3D et LES 2.5D ont été menés afin de comparer les approches et évaluer la précision des simulations. L’étude montre que le modèle de transition ɣ — Reo améliore nettement les résultats obtenus par rapport à un modèle tout turbulent (k — w SST) dans le cas d’un écoulement transitionnel. L’influence de la transition laminaire - turbulent sur les performances de la turbine SHIVA est ensuite étudiée en comparant les résultats de calculs effectués avec et sans modèle de transition. L’approche est bidimensionnelle. L’utilisation du modèle de transition est intéressante au paramètre d’avance ʎ = 2 pour lequel les pales subissent un décrochage dynamique important. Le développement du tourbillon de bord d’attaque, favorisé par le modèle de transition, permet en effet une meilleure prédiction du décrochage. Les valeurs de ʎ supérieures sont moins concluantes du fait de la prédiction d’une tramée trop faible par le modèle de transition. Enfin, l’influence du contrôle actif du calage des pales sur les performances de la turbine est étudiée au point de fonctionnement optimal de la turbine ʎ = 3. Des lois de calage avancées sont développées, permettant d’agir indépendamment sur la moitié amont ou aval de la turbine. La meilleure loi testée permet une augmentation du coefficient de puissance de 34% tout en lissant la répartition du couple. / This work studies the laminar-turbulent transition and the pitch control effects on the performances of a vertical axis tidal turbine (SHIVA) developed at the French naval academy research institute. Firstly, experimental and numerical results are compared to study the transitional flow around a hydrofoil. The experiments were carried out in the hydrodynamic tunnel of the French naval academy research institute and the laminar-turbulent transition was triggered by a laminar separation bubble mechanism. Comparisons are based on the local analysis of pressure data and velocity profiles in the vicinity of the laminar separation bubble. Lift, drag and moment coefficients measured on a fixed hydrofoil and on a hydrofoil undergoing a pitching movement are also used for comparison. 2D RANS calculations carried out with or without a transition modal (ɣ — Reo), 3D RANS calculations and 2.5D LES calculations were run so as to assess the accuracy of each type of simulation. This study shows that the ‘y Reo transition modal clearly improves the accuracy of the results compared to a fully turbulent turbulence model (k— w SST) when considering a transitional flow. The influence of the laminar-turbulent transition on the performance of the SHIVA turbine is then studied. Results of 2D calculations run with and without transition model are compared. The use of the transition modal is relevant at the tip speed ratio value ʎ = 2 for which the blades undergo dynamic stall. The transition modal leads to a better prediction of the leading edge vortex development and then allows a better prediction of the dynamic stall. The use of the transition model at higher ʎ values is less relevant since the transition modal appears to predict a drag too low. Finally, the effect of the pitch control on the SHIVA turbine performance is .studied at ʎ = 3, for which the power coefficient is the highest. Advanced pitching laws are developed to modify the blades’ angle of attack independently on the upstream and downstream halves of the turbine. The best pitching law tested in this study leads to an improvement of the power coefficient by 34% and smooths the torque distribution.

L’olfaction est importante pour de nombreuses fonctions vitales comme la reproduction, les interactions sociales, la détection des aliments et le comportement alimentaire. Toutefois, l'impact nutritionnel sur le système olfactif n'a pas été précisément décrit. Dans ce contexte, le sujet de cette thèse consistait en l’étude des effets du jeûne sur la représentation spatiotemporelle des odeurs dans le bulbe olfactif principal (BO), une structure assurant la première étape du codage de l'information olfactive dans le cerveau.Dans le BO, les caractéristiques des molécules odorantes sont représentées sous forme d’activitéspatiale et temporelle respectivement dans la couche glomérulaire et celles des cellules mitrales et granulaires. Pour étudier le codage spatial au niveau glomérulaire, nous avons utilisé l’imagerie optique du signal intrinsèque qui permet de cartographier l’activité évoquée sur la surface du BO en réponse à des odeurs. Pour étudier le codage temporel des odeurs, nous avons enregistré les variations spécifiques de l'activité oscillatoire du potentiel de champ local (LFP) dans les couches profondes.Nous avons testé les réponses aux odeurs chez des rats mis à jeun pendant 17 heures par rapport aux rats nourris ad libitum. Nous avons utilisé deux stimuli olfactifs à des concentrations différentes: la première (odeur commerciale d’arôme d'amande) est associée à la nourriture car elle est préalablement incorporée dans une pâte sucrée présentée aux rats quotidiennement ; le second (hexanal), est une molécule odorante pure, nouvelle et neutre pour eux. L'utilisation de ces odeurs dans une gamme de concentrations faibles nous a permis d’étudier les modifications de seuil d’activation du BO. Nous avons analysé les deux types de représentation spatiale et temporelle chez des rats anesthésiés, à jeun versus nourris. Nous avons observé que les cartes spatiales et les changements des profils oscillatoires évoqués dans le BO sont présents pour les deux types de stimuli à de faibles concentrations chez tous les rats à jeun mais pas chez tous les animaux nourris. Par contre, pour les fortes concentrations d'odeurs, nous avons observé plus de réponses chez les animaux nourris. Nous avons conclu que le jeûne affecte profondément le seuil d’activation spatiotemporelle du BO.Nous avons alors cherché à identifier les candidats moléculaires qui pourraient déclencher cetteplasticité olfactive à jeun. Nous avons analysé dans le BO la variation de l'expression des récepteurs à deux hormones satiétogènes, la leptine et l'insuline, mais n'avons pas trouvé de changement significatif entre les deux groupes de rats. En outre, l'injection intrapéritonéale de leptine n'a pas inversé le profil oscillatoire induit chez des rats à jeun. Nous avons conclu que la leptine n'agit pas à elle seule dans la signalisation de l'état nutritionnel qui induit la plasticité bulbaire. Nous avons également cherché des modifications spécifiques des circuits du BO pendant le jeûne et avons obtenu des données préliminaires intéressantes sur la plasticité astrocytaire. Enfin, nous avons mené un nouveau projet sur le rôle des endocannabinoïdes dans la prise alimentaire. Le THC est un agoniste des récepteurs CB1 aux endocannabinoïdes qui induit une hyperphagie. Les CB1 étant présents dans le BO, nous avons testé ses effets sur l'activité oscillatoire chez des souris à jeun. Nous avons trouvé que le THC inhibe la désensibilisation olfactive qui est déclenchée chez les souris contrôle par la présentation d'odeurs répétées. / Olfactory cues are important for many vital functions as reproduction, social interactions, fooddetection and feeding behavior. However, the nutritional impact on the olfactory system has not been precisely described. Here we studied the effects of fasting on the spatiotemporal activities in the main olfactory bulb (OB), a structure supporting the first step of odor coding in the brain.Odorant signals undergo a complex processing that starts in the Main Olfactory Epithelium where the olfactory sensitive neurons (OSN) are located. OSN project into the OB where odorant features (among them identity and concentration) evoke spatiotemporal patterns of activities located respectively at the glomerular and mitral/granule cells levels. The spatial coding at the glomerular level is classically studied by optical imaging of odor-evoked activities on the surface of the MOB in response to different odors at different concentrations. The temporal coding is characterized by specific variations in the oscillatory activity of the Local Field Potential (LFP) in deeper layers.We tested odor responses in the OB in 17 hours-fasted rats compared to ad libitum-fed rats. We used two olfactory stimuli at different concentrations: the first one (almond aroma odor) is associated to food since it is incorporated into a homemade cake that rats love to eat; the second is the pure odorant hexanal which is new and neutral for them. Using these odorants at low concentrations to probe threshold modifications, we analyzed both types of OB coding (spatial and temporal) at the levels where they occur (glomerular layer and mitral/granule cell layers respectively) in anesthetized rats.Using intrinsic optical signals imaging and local field potential recording, we observed that odor maps and changes in oscillatory patterns of activity in the OB are present for both types of stimuli at low concentrations in all fasted rats but not in all fed animals. For higher odor concentrations, further fed animals responded. We conclude that fasting deeply impacts the overall odor threshold detection in the OB.Then, we sought to identify putative molecular candidates that could trigger this olfactory plasticity in fasted conditions. We have checked the variation of receptor expression for leptin and insulin, two anorexigen hormones, in the OB but did not find any significant changes between the two groups. In addition, i.p. injection of leptin did not reverse the oscillatory profile induced in fasted rats. We concluded that leptin does not act solely in signalling the nutritional state that induces the OB plasticity. We are still looking for specific modifications of OB circuits during fasting and we present interesting preliminary data about astrocytic plasticity in this manuscript. Finally, we have also run a new and exciting project dealing with the role of endocannabinoids in food intake: since THC, a potent agonist of endocannabinoids CB1 receptors which are expressed in the OB, selectively increases food intake when injected at low doses, we tested its effects on the OB oscillatory activity in fasted mice. We found that THC inhibits olfactory desensitization that is triggered in control mice by repeated odor presentation.

Chez l'homme comme chez l'animal, les odeurs guident le comportement et motivent à agir. La valeur hédonique (le caractère plus ou moins plaisant) est la dimension olfactive principale et est généralement utilisée pour décider d'approcher ou fuir la source odorante. Bien que cette attractivité soit façonnée par l'expérience, certaines odeurs non-familières sont spontanément attractives ou répulsives. Le caractère plus ou moins plaisant d'une odeur serait, du moins en partie, inné. Il existerait ainsi une signature neurale spécifique de la valeur hédonique des odeurs, et c'est ce que cette thèse s'emploie à identifier.Après sélection d'odorants spontanément plus ou moins attractifs (plaisant et déplaisants respectivement), nous avons recherché les bases neurales qui sous-tendent ces comportements. Nous avons tout d'abord cartographié (expression de Zif268) puis manipulé (optogénétique) l'activité neuronale du bulbe olfactif en réponse à ces odorants, et avons révélé une signature neurale bulbaire de la valeur hédonique des odeurs le long de l'axe antéro-postérieur.Puis, afin d'analyser comment le message hédonique était interprété par les aires olfactives et associatives supérieures, nous avons développé une méthode de recalage de l'activité cérébrale dans un atlas de référence, assurant une cartographie rapide, précise et fiable de cette activité. Enfin, en combinant cette méthode à des approches comportementales, électrophysiologiques et pharmacologiques, nous avons montré un rôle du système de la récompense dans le codage de la valeur hédonique des odeurs et qu'une odeur peut être perçue comme une récompense, motivant alors les comportements d'approche et de retrait / In humans and animals, odors guide behavior and motivate action. The hedonic value (that is the pleasantness) is the main olfactory dimension and is generally used to decide to approach the odor source or move away. While this attractiveness is shaped by experience, some unfamiliar odors are spontaneously attractive or repulsive. The pleasantness of an odor would be, at least in part, innate, and suggest a specific neural signature of the hedonic value of odors. The global aim of this thesis is to decipher neuronal mechanisms underlying the hedonic value of odors.After having selected odorants with various level of attraction (pleasant and unpleasant), we have deciphered the neural bases that underlie these behaviors.We first mapped (expression of Zif268) and then manipulated (optogenetic) the neuronal activity of the olfactory bulb in response to these odors, and have revealed a bulbar neural signature of the hedonic value of odors along the antero-posterior axis.Then, in order to analyze how the hedonic information was interpreted by the higher olfactory and associative areas, we developed a method allowing the registration of brain activity in a reference atlas, that ensure a fast, accurate and reliable mapping of this activity. Finally, by combining this method with behavioral, electrophysiological and pharmacological approaches, we have shown a role of the reward system in the coding of odor hedonics and that an odor can act as a reward, thus motivating behavior, approach and withdrawal

Le trouble de l’odorat est un symptôme fréquent bien connu de la Maladie de Parkinson (MP). Il apparaît plusieurs années avant la possibilité d’un diagnostic de la maladie et son étude est ainsi d’intérêt particulier pour aider au développement d’outils de dépistage précoces et la sélection de candidats pouvant participer à des essais cliniques visant le développement de traitements potentiellement curateurs. Pour ce faire, il est important de différencier un trouble de l’odorat associé à la MP d’autres troubles de l’odorat non reliés à une maladie neurodégénérative (trouble de l’odorat non-parkinsonien : TONP), tels que des troubles de l’odorat liés à une infection virale, à un traumatisme craniocérébral ou des troubles sinu-nasaux. Le système olfactif est plus complexe qu’il ne le semble et est intimement lié au système trigéminal, un système moins bien connu, qui permet, entre autres, la perception de sensations de fraicheur, chaleur et picotement des odeurs. L’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal est complexe et peu connue. La sensibilité trigéminale est typiquement réduite dans le cas d’un système olfactif altéré dans les TONP, mais il n’est pas bien compris comment les deux systèmes interagissent ensemble dans le cas d’un trouble de l’odorat associé à la MP. L’objectif principal de cette thèse visait donc la caractérisation du trouble de l’odorat associé à la MP lorsque spécifiquement comparé à des patients atteints de TONP. Par conséquent, cette thèse avait aussi pour objectif d’apporter une meilleure compréhension de l’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel et d’un système olfactif altéré dans la MP et d’autres TONP. Nous avons donc d’abord évalué la sensibilité olfactive et trigéminale, sur le plan comportemental (étude 1). Cette première étude a permis d’identifier un patron de réponse spécifique dans la MP avec un système olfactif altéré et un système trigéminal intact,en comparaison à des contrôles, en contraste à une sensibilité trigéminale réduite dans les TONP. Dans le même ordre d’idée, nous avons ensuite évalué la perception des dimensions trigéminales et olfactives de différentes odeurs (étude 2). Nos résultats suggèrent que la perception de sensations trigéminales est intacte chez les patients avec la MP en contraste à la perception de dimensions olfactives qui est réduite, comparativement à des contrôles. Pour mieux comprendre l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel, nous avons ensuite évalué l’impact d’un stimulus olfactif sur la capacité à latéraliser un stimulus trigéminal chez des participants contrôles (étude 3). Cette étude a démontré un effet d’amplification de la réponse trigéminale lors d’une co-stimulation olfactive ipsilatérale suggérant ainsi une interaction au niveau de l’épithélium nasal. Afin de mieux comprendre la réponse trigéminale dans la MP, nous avons évalué la sensibilité trigéminale périphérique et centrale en réponse à un stimulus trigéminal pur via des mesures électrophysiologiques (étude 4). Nous avons ainsi démontré une altération spécifique de la réponse trigéminale dans la MP comparativement à d’autres TONP et à des contrôles. Puisque le bulbe olfactif est l’une des premières régions affectées dans la MP, nous avons ensuite mesuré le volume du bulbe olfactif sur des images IRM (étude 5). Nos résultats ont démontré un volume réduit dans la MP et les TONP comparativement à des contrôles, mais aucune différence entre les patients atteints de la MP et de TONP. Néanmoins, l’utilisation de techniques d’apprentissage profond sur les images IRM du bulbe olfactif a permis de différencier les patients avec la MP des TONP avec une exactitude considérable. Enfin, nous avons étudié la connectivité fonctionnelle au sein du réseau chimiosensoriel (étude 6). Nous avons ainsi identifié des altérations spécifiques de la connectivité et la modularité des réseaux entre des régions de traitement olfactif et trigéminal au repos et lors de la réalisation d’une tâche olfactive et d’une tâche trigéminale chez des patients atteints de la MP en comparaison avec des TONP et des contrôles. En conclusion, la série d’études présentée dans cette thèse contribue à une meilleure compréhension du trouble de l’odorat associé à la MP et propose de potentielles pistes pour le différencier d’autres TONP, notamment par la mesure du système trigéminal. Cette thèse apporte une meilleure compréhension de l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans un système olfactif fonctionnel et de son altération dans les troubles olfactifs associés à la MP ou à d’autres TONP. La caractérisation de ce symptôme non-moteur pourra éventuellement aider au développement d’outils de dépistage précoce de la MP. / Olfactory dysfunction is a highly reliable non-motor symptom of Parkinson’s disease (PD) that appears several years before the possibility of a diagnosis of the disease. Hence, its study is of particular interest to help the development of early diagnosis tools and the selection of ideal candidates to participate in clinical trials that aims to test potential neuroprotective treatments. To do so, it is important to differentiate PD-related olfactory dysfunction from other non-neurodegenerative forms of olfactory dysfunctions that can be related to infections, head trauma or sinonasal disease (non-parkinsonian olfactory dysfunction: NPOD). The olfactory system is more complex than it seems and is intimately connected to the trigeminal system, a less well-known system, that allows, amongst others, the perception of sensation of freshness, warmth, and piquancy of odors. The interaction between the olfactory and trigeminal system is complex and not well understood. Trigeminal sensitivity is typically reduced in cases of an impaired olfactory system related to NPOD; however, this is not clear how both systems interact together in PD-related olfactory dysfunction. The main objective of this thesis was to principally characterize PD-related olfactory dysfunction when specifically compared to patients with NPOD. Consequently, this thesis also aimed to bring a better understanding of the interaction between the olfactory and trigeminal system in a fully functional olfactory system as well as in alterations of the olfactory system associated with PD and other NPOD. We have thus first assessed the olfactory and trigeminal sensitivity using behavioral measures (study 1). This study allowed the identification of a specific response pattern in PD patients with an altered olfactory system and an intact trigeminal system, when compared to controls, in contrast to the reduced trigeminal sensitivity observed in NPOD. We then evaluated the perception of trigeminal and olfactory dimensions of different odors (study 2). Our results suggest that the perception of trigeminal sensations is intact in patients with PD in contrast to the perception of olfactory dimensions which is reduced when compared to control participants. To better understand the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functioning olfactory system, we evaluated the impact of an olfactory stimulus on the capacity to lateralize a trigeminal stimulus in healthy participants (study 3). This study has demonstrated an amplification effect of the olfactory system on the trigeminal system particularly during ipsilateral co-stimulation, suggesting an interaction at the level of the olfactory mucosa. To better understand the trigeminal response in PD patients, we further investigated the peripheral and central trigeminal sensitivity in response to a pure trigeminal stimulus by means of electrophysiological measurements (study 4). We thus demonstrated a specific alteration of the trigeminal response in PD patients when specifically compared to patients with NPOD and healthy control participants. As the olfactory bulb is one of the first regions to be affected in PD, we then measured the olfactory bulb volume on MRI scans (study 5). Our results showed reduced olfactory bulb volume in PD patients as well as in NPOD, when compared to controls, but no difference between PD and NPOD patients. Interestingly, the use of deep learning techniques on MRI scans of the olfactory bulb allowed the discrimination between PD patients and NPOD patients with considerable accuracy. Finally, we investigated the functional connectivity within the chemosensory network (study 6). We identified a specific pattern of functional connectivity and chemosensory network modularity in PD patients at resting-state and while performing an olfactory or a trigeminal task, when specifically compared to patients with NPOD and controls. In conclusion, all taken together, the studies presented in this thesis contributes to a better understanding of the PD-related olfactory dysfunction and suggest potential avenues to differentiate it from NPOD, notably through the measurement of the trigeminal system. This thesis brings further knowledge regarding the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functional olfactory system and its alteration in cases of an impaired olfactory system related to PD or NPOD. The characterization of this non-motor symptom of the disease will eventually help the development of early diagnostic tools for PD.

La neurogenèse persiste à l’âge adulte dans deux régions du système nerveux central (SNC) des mammifères : la zone sous-ventriculaire (SVZ) du cerveau antérieur et la zone sous-granulaire (SGZ) de l’hippocampe. Cette neurogenèse est possible grâce à la capacité de prolifération des cellules souches présentes dans les niches de la SVZ et la SGZ, mais en vieillissant, le cerveau subit une diminution dramatique du nombre de cellules souches neurales adultes (CSNa), une diminution de la prolifération cellulaire et une altération des niches de neurogenèse. Cependant, une importante question reste sans réponse : comment la perte tardive des CSNa est temporellement reliée aux changements de l’activité de prolifération et de la structure de la principale niche de neurogenèse (la SVZ)? Afin d’avoir un aperçu sur les événements initiaux, nous avons examiné les changements des CSNa et de leur niche dans la SVZ entre le jeune âge et l’âge moyen. La niche de la SVZ des souris d’âge moyen (12 mois) subit une réduction de l’expression des marqueurs de plusieurs sous-populations de précurseurs neuraux en comparaison avec les souris jeunes adultes (2 mois). Anatomiquement, cela est associé avec des anomalies cytologiques, incluant une atrophie générale de la SVZ, une perte de la couche de cellules sousépendymaires par endroit et l’accumulation de gouttelettes lipidiques de grande taille dans l’épendyme. Fonctionnellement, ces changements sont corrélés avec une diminution de l’activité de la SVZ et une réduction du nombre de nouveaux neurones arrivant aux bulbes olfactifs. Pour déterminer si les CSNa de la SVZ ont subi des changements visibles, nous avons évalué les paramètres clés des CSNa in vivo et in vitro. La culture cellulaire montre qu’un nombre équivalent de CSNa ayant la capacité de former des neurosphères peut être isolé du cerveau du jeune adulte et d’âge moyen. Cependant, à l’âge moyen, les précurseurs neuraux semblent moins sensibles aux facteurs de croissance durant leur différenciation in vitro. Les CSNa donnent des signes de latence in vivo puisque leur capacité d’incorporation et de rétention du BrdU diminue. Ensemble, ces données démontrent que, tôt dans le processus du vieillissement, les CSNa et leur niche dans la SVZ subissent des changements significatifs, et suggèrent que la perte de CSNa liée au vieillissement est secondaire à ces événements. / Neurogenesis persists throughout the adulthood in two regions of the mammalian central nervous system (SNC): the sub-ventricular zone (SVZ) of the forebrain and the sub-granular zone (SGZ) of the hippocampus. Neurogenesis is possible due to the proliferation capacity of stem cells present within both the SVZ and SGZ niches, but with aging, the forebrain undergoes a drastic reduction in its number of adult neural stem cells (aNSCs), a decrease of cell proliferation and an alteration of the neurogenic niches. However, a key unresolved question remains: how the onset of aNSC loss is temporally related to changes of proliferating activity and to structural alterations within the principal stem cell niche (the SVZ)? To gain insights into the initial events leading to aging-associated aNSC loss, we investigated the changes occurring to aNSCs and the SVZ niche between young adulthood and middle-age. The SVZ niche of middle-aged mice (12-months-old) was found to display reduced expression of markers for multiple neural precursor sub-populations when compared to young adult mice (2-months-old). Anatomically, this was associated with significant cytological aberrations, including an overall atrophy of the SVZ, loss of sub-ependymal cells, and accumulation of large lipid droplets within the ependyma. Functionally, these changes correlated with diminished SVZ activity and reduced number of newly born neurons reaching the principal target tissue: the olfactory bulbs. To determine whether changes were evident at the level of the SVZ stem cells, we evaluated key in vitro and in vivo parameters of aNSCs. Tissue culture experiments showed that equal numbers of neurosphere-forming aNSCs could be isolated from young adult and middle-aged forebrains. However, at middle-age, neural precursors seemed to be less sensitive to growth factors during their in vitro differentiation and displayed signs of increased quiescence in vivo. Collectively, these findings demonstrate that, with early aging, aNCS and their SVZ niche go through significant changes, and suggest that aging-associated aNSC loss is secondary to these events.

Les informations olfactives sont connues pour leur capacité à induire des comportements moteurs spécifiques. En dépit de nombreuses observations comportementales chez les vertébrés, on ne connaît toujours pas les mécanismes et les voies nerveuses qui sous-tendent ces phénomènes de transformation olfacto-locomotrices. Chez la lamproie, des travaux récents ont permis de décrire cette voie, et les mécanismes responsables de la transformation des entrées olfactives en activité locomotrice (Derjean et al., 2010). Cette voie prend origine dans la partie médiane du bulbe olfactif, et envoie des projections vers le tubercule postérieur, une région qui se trouve dans le diencéphale. De là, les neurones projettent directement vers la Région Locomotrice Mésencéphalique, connue pour envoyer des connexions vers les neurones réticulospinaux, et activer la locomotion. L’objectif de cette étude était d’établir si l’ensemble des neurones réticulospinaux répond aux stimulations olfactives. Pour ce faire, nous avons utilisé sur une préparation de cerveau isolé de lamproie des techniques d’électrophysiologie et d’imagerie calcique. La stimulation électrique des nerfs olfactifs, de la région médiane du bulbe olfactif ou du tubercule postérieur a provoqué une activation de toutes les cellules réticulospinales qui se retrouvent dans les quatre noyaux réticulaires (ARRN : Noyau Réticulaire Rhombencéphalique Antérieur; MRN : Noyau Réticulaire Mésencéphalique; MRRN : Noyau Réticulaire Rhombencéphalique Moyen; PRRN : Noyau Réticulaire Rhombencéphalique Postérieur). Seule la partie médiane du bulbe olfactif est impliquée dans le passage de l’information olfactive vers les neurones réticulospinaux. Nous avons aussi découvert que le blocage des récepteurs GABAergiques dans la partie médiane du bulbe olfactif augmentait les réponses olfactives de façon considérable dans les cellules réticulospinales. Nous avons montré ainsi qu’il existe un tonus inhibiteur impliqué dans la dépression modulatrice de la voie olfacto-locomotrice. Ce travail a permis de montrer que la stimulation des afférences sensorielles olfactives active simultanément l’ensemble des populations de neurones réticulospinaux qui commandent la locomotion. De plus, il existerait un tonus inhibiteur GABAergique, au niveau de la partie médiane du bulbe olfactif, responsable d’une dépression modulatrice dans la voie olfacto-locomotrice. / Olfactory inputs are known for their ability to induce specific motor behaviors. Despite numerous behavioral observations in vertebrates, the mechanisms and the neural pathways underlying the olfactory-locomotor transformation are still unknown. In lamprey, recent studies have described this pathway and the mechanism underlying the transformation of olfactory input into a locomotor activity (Derjean et al., 2010). This pathway originates in the medial part of the olfactory bulb, sends projections to the posterior tuberculum, a diencephalic region. From there, the neurons project directly to the mesencephalic locomotor region that is known to send projections to the reticulospinal neurons to activate locomotion. Using lamprey brain preparation, electrophysiology and calcium imaging, the aim of this study was to establish whether all reticulospinal neurons respond to olfactory stimuli. Electrical stimulation of the olfactory nerves, the medial part of the olfactory bulb or the posterior tuberculum activates all reticulospinal cells in the four reticular nuclei (ARRN: Anterior rhombencephalic reticular nucleus; MRN: middle mesencephalic reticular nucleus; MRRN: middle rhombencephalic reticular nucleus; PRRN: posterior rhombencephalic reticular nucleus). The medial part of the olfactory bulb is the only region that is implicated in transmitting the olfactory information to reticulospinal neurons. We also discovered that when blocking the GABAergic receptors in the medial part of the olfactory bulb, the reticulospinal neurons have a stronger response to olfactory stimulation. Thus we showed that a tonic inhibition is involved in the modulating depression of the olfacto-locomotor pathway. Altogether, this work shows that stimulation of the olfactory sensory inputs activates simultaneously the entire population of reticulospinal neurons that control locomotion. In addition, there is a GABAergic tonic inhibition at the level of the medial part of the olfactory bulb that causes a modulating depression in the olfacto-locomotor pathway.

La neurogenèse persiste à l’âge adulte dans deux régions du système nerveux central (SNC) des mammifères : la zone sous-ventriculaire (SVZ) du cerveau antérieur et la zone sous-granulaire (SGZ) de l’hippocampe. Cette neurogenèse est possible grâce à la capacité de prolifération des cellules souches présentes dans les niches de la SVZ et la SGZ, mais en vieillissant, le cerveau subit une diminution dramatique du nombre de cellules souches neurales adultes (CSNa), une diminution de la prolifération cellulaire et une altération des niches de neurogenèse. Cependant, une importante question reste sans réponse : comment la perte tardive des CSNa est temporellement reliée aux changements de l’activité de prolifération et de la structure de la principale niche de neurogenèse (la SVZ)? Afin d’avoir un aperçu sur les événements initiaux, nous avons examiné les changements des CSNa et de leur niche dans la SVZ entre le jeune âge et l’âge moyen. La niche de la SVZ des souris d’âge moyen (12 mois) subit une réduction de l’expression des marqueurs de plusieurs sous-populations de précurseurs neuraux en comparaison avec les souris jeunes adultes (2 mois). Anatomiquement, cela est associé avec des anomalies cytologiques, incluant une atrophie générale de la SVZ, une perte de la couche de cellules sousépendymaires par endroit et l’accumulation de gouttelettes lipidiques de grande taille dans l’épendyme. Fonctionnellement, ces changements sont corrélés avec une diminution de l’activité de la SVZ et une réduction du nombre de nouveaux neurones arrivant aux bulbes olfactifs. Pour déterminer si les CSNa de la SVZ ont subi des changements visibles, nous avons évalué les paramètres clés des CSNa in vivo et in vitro. La culture cellulaire montre qu’un nombre équivalent de CSNa ayant la capacité de former des neurosphères peut être isolé du cerveau du jeune adulte et d’âge moyen. Cependant, à l’âge moyen, les précurseurs neuraux semblent moins sensibles aux facteurs de croissance durant leur différenciation in vitro. Les CSNa donnent des signes de latence in vivo puisque leur capacité d’incorporation et de rétention du BrdU diminue. Ensemble, ces données démontrent que, tôt dans le processus du vieillissement, les CSNa et leur niche dans la SVZ subissent des changements significatifs, et suggèrent que la perte de CSNa liée au vieillissement est secondaire à ces événements. / Neurogenesis persists throughout the adulthood in two regions of the mammalian central nervous system (SNC): the sub-ventricular zone (SVZ) of the forebrain and the sub-granular zone (SGZ) of the hippocampus. Neurogenesis is possible due to the proliferation capacity of stem cells present within both the SVZ and SGZ niches, but with aging, the forebrain undergoes a drastic reduction in its number of adult neural stem cells (aNSCs), a decrease of cell proliferation and an alteration of the neurogenic niches. However, a key unresolved question remains: how the onset of aNSC loss is temporally related to changes of proliferating activity and to structural alterations within the principal stem cell niche (the SVZ)? To gain insights into the initial events leading to aging-associated aNSC loss, we investigated the changes occurring to aNSCs and the SVZ niche between young adulthood and middle-age. The SVZ niche of middle-aged mice (12-months-old) was found to display reduced expression of markers for multiple neural precursor sub-populations when compared to young adult mice (2-months-old). Anatomically, this was associated with significant cytological aberrations, including an overall atrophy of the SVZ, loss of sub-ependymal cells, and accumulation of large lipid droplets within the ependyma. Functionally, these changes correlated with diminished SVZ activity and reduced number of newly born neurons reaching the principal target tissue: the olfactory bulbs. To determine whether changes were evident at the level of the SVZ stem cells, we evaluated key in vitro and in vivo parameters of aNSCs. Tissue culture experiments showed that equal numbers of neurosphere-forming aNSCs could be isolated from young adult and middle-aged forebrains. However, at middle-age, neural precursors seemed to be less sensitive to growth factors during their in vitro differentiation and displayed signs of increased quiescence in vivo. Collectively, these findings demonstrate that, with early aging, aNCS and their SVZ niche go through significant changes, and suggest that aging-associated aNSC loss is secondary to these events.