Orientador: Pablo Agustin Vargas / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-20T06:52:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fonseca_FelipePaiva_M.pdf: 2031852 bytes, checksum: 891d082818e43f0fa54efa8553fba38c (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Tumores de glândulas salivares correspondem à cerca de 3 a 6% de todos os tumores de cabeça e pescoço, apresentando uma ampla variação quanto à freqüência dos diferentes tipos histológicos e seus respectivos cursos clínicos. Desta forma, a determinação de novos marcadores moleculares que estejam relacionados com o comportamento biológico destas neoplasias se faz necessário e o uso da técnica de tissue microarray (TMA) ou micro-arranjo tecidual representa uma ferramenta altamente eficaz para a identificação destes marcadores. Sendo assim, o objetivo do presente estudo é avaliar as características clinicopatológicas de 493 neoplasias de glândulas salivares e descrever os princípios técnicos de construção de blocos de micro-arranjo tecidual, assim como suas vantagens e desvantagens para o estudo destes tumores. Para isto, os prontuários de um centro de patologia médica e de um centro de patologia oral compreendidos entre os anos de 2001 e 2011 foram revisados e os dados clinico patológicos coletados, enquanto que a construção dos blocos de TMA foi realizada por meio de equipamento manual de arranjo tecidual em matriz, onde três áreas tumorais representativas foram selecionadas e incluídas no bloco receptor. Após a obtenção dos resultados, foi observado que o adenoma pleomórfico e o carcinoma mucoepidermóide representaram as neoplasias benigna e maligna de glândulas salivares mais freqüentes e após a construção de 12 blocos de TMA foi possível obter boa representatividade utilizando-se cilindros de 1,0, 2,0 ou 3,0 mm, especialmente em neoplasias sólidas. Portanto, a distribuição dos tumores de glândulas salivares na amostra estudada está de acordo com os achados relatados anteriormente na literatura e a técnica de TMA apresenta-se como uma metodologia de alto rendimento e baixo custo no estudo de tumores de glândulas salivares / Abstract: Salivary gland tumors account for 3 to 6% of the head and neck tumors, with a broad variation in the incidence of their different histological subtypes and their respective clinical courses. For this reason, the determination of new molecular markers truly associated to the biological behavior of these neoplasias becomes necessary and the use of tissue microarray (TMA) technique represents a high-throughput laboratory tool for identifying such markers. The aim of the present study is to evaluate the clinic-pathological features of 493 salivary gland neoplasias and to describe the technical principles for construction of TMA blocks, as well as their advantages and disadvantages regarding the study of salivary gland tumors. For this, medical charts of a general pathology service and of an oral pathology service from 2001 to 2011 were reviewed and the clinic-pathological data acquired, whereas TMA blocks were constructed using a manual tissue arrayer by selecting three representative neoplastic areas to be included in the recipient block. Following the acquisition of the results, it was observed that pleomorphic adenoma and mucoepidermoid carcinoma represented the most frequent benign and malignant neoplasias, respectively, and that after the building of 12 TMA blocks it was possible to obtain high representative cores by using 1.0, 2.0 and 3.0 mm cylinders, especially in solid neoplasias. Hence, the distribution of salivary gland tumors in the sample studied is in agreement with the findings reported previously in the literature and the TMA technique presents as a high-throughput and low-cost methodology in salivary gland tumors study / Mestrado / Patologia / Mestre em Estomatopatologia

Orientador: Márcio Ajudarte Lopes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-22T04:09:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sabino-Bezerra_JoseRibamar_D.pdf: 1590121 bytes, checksum: ed46f540b0ed282c5f418bd7ff03ad86 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: O câncer de cabeça e pescoço representa o sexto tipo mais comum em todo mundo e é uma preocupação crescente das agências de saúde pública. O tratamento é baseado em cirurgia, radioterapia e quimioterapia, isoladas ou em conjunto e, são responsáveis por importantes sequelas que afetam negativamente as atividades diárias dos pacientes, contribuindo para uma diminuição na qualidade de vida. Entretanto, as informações prévias ao tratamento e a compreensão destas complicações pelos pacientes são insuficientes para prepará-los para o tratamento. Na literatura médica a utilização de vídeos educativos é documentada como uma ferramenta importante na transmissão de informações prévias a tratamentos complexos, demonstrando resultados promissores na melhoria da compreensão dos pacientes. No entanto, a utilização de vídeos educacionais esclarecendo as complicações do tratamento direcionadas aos pacientes com câncer de cabeça e pescoço é escassa, não havendo nenhum artigo que se dedique exclusivamente a estes pacientes. Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito de um vídeo educativo sobre a melhoria da compreensão dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço submetidos à radioterapia sobre as complicações do tratamento. Para isto, a equipe de oncologia multidisciplinar, composta por membros do Centro de Oncologia do Hospital dos Fornecedores de Cana (CEON-HFC) e da Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP-UNICAMP), produziu um vídeo de 6 minutos sobre os efeitos colaterais da radioterapia na região de cabeça e pescoço. Um estudo clínico controlado foi realizado com dois grupos: o grupo controle (n = 19), que recebeu informação verbal, e o grupo de vídeo (n = 19), que recebeu informação verbal e assistiu ao vídeo. Para medir o nível de compreensão, bem como levantar dados socioeconômicos, dois questionários foram dados a ambos os grupos, um antes do início da radioterapia e outro após o término da radioterapia. Trinta e oito pacientes foram incluídos no estudo. Trinta e um pacientes (81,58%) tinham um nível de escolaridade inferior ao ensino médio. Todos os pacientes do grupo de vídeo responderam corretamente por que eles foram submetidos à radioterapia. Por outro lado, três pacientes (15,79%) do grupo do controle não conhecia o motivo para o tratamento. Apenas um paciente (5,26%) do grupo de vídeo tinha dúvidas sobre o tratamento, em comparação a sete do grupo de controle (36,84%). Como conclusão, o estudo demonstra que a utilização de vídeo educativo pode melhorar a compreensão do paciente com câncer de cabeça e pescoço sobre o tratamento com radioterapia e seus efeitos colaterais, independente de seu nível de escolaridade / Abstract: The head and neck cancer is the sixth most common type worldwide and is an increasing concern for public health agencies around the world. The treatment is based on surgery, radiotherapy and chemotherapy, alone or combined, and are responsible for important consequences that negatively affect patients' daily activities, contributing to a decrease in quality of life. However, the information prior to treatment and understanding of these complications by patients are insufficient to prepare them for treatment. In the medical literature the use of educational videos is well documented as an important tool in transmitting complex information prior to treatment, demonstrating promising results in improving understanding of the patients. However, the use of educational videos explaining the complications of treatment directed to patients with head and neck cancer is scarce, and there is no article devoted exclusively to these patients. Therefore, the aim of this study was to evaluate the effect of an educational video on improving the understanding of patients with head and neck cancer undergoing radiotherapy on complications of treatment. For this, the multidisciplinary oncology team, composed of members of the Oncology Center of the Hospital of Sugarcane Suppliers (CEON-HFC) and Piracicaba Dental School (FOP-UNICAMP), produced a 6 minute video about the side effects of radiotherapy in the head and neck. A controlled clinical study was conducted with two groups: a control group (n = 19) who received verbal information and the video group (n = 19) who received verbal and watched the video. To measure the level of understanding and raise socioeconomic data, two questionnaires were given to both groups, one before the start of radiotherapy and another after the end of radiotherapy. Thirty-eight patients were included in the study. Thirty-one patients (81.58%) had an education level less than high school. All patients in the video group answered correctly why they underwent radiotherapy. Furthermore, three patients (15.79%) in the control group did not know the reason for the treatment. Only one patient (5.26%) in video group had doubts about the treatment, compared to seven in the control group (36.84%). In conclusion, this study demonstrates that the use of educational video can improve understanding of the patient with head and neck cancer on treatment with radiotherapy and its side effects, regardless of their level of education / Doutorado / Patologia / Doutor em Estomatopatologia

Orientador: Patricia Moriel / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T16:28:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tuan_BrunaTaliani_M.pdf: 5204136 bytes, checksum: aae37ded0ab8bc9e6059c1b65b9860dd (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A cisplatina (CDDP) é um agente antitumoral potente e citotóxico, indicado para o tratamento de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP), concomitante a radioterapia. Seu uso está limitado devido ao surgimento de intensos efeitos adversos, como exemplo a nefrotoxicidade. O objetivo deste trabalho foi avaliar o estresse oxidativo antes e após a quimioterapia com CDDP (fase 1), e correlacioná-lo com a excreção de CDDP na urina (fase 2), avaliando a nefrotoxicidade. Foi realizado um estudo clínico observacional, longitudinal prospectivo, quantitativo, com amostragem consecutiva, realizado de agosto de 2011 a dezembro de 2013 no Hospital de Clínicas/UNICAMP. Foram incluídos sujeitos de ambos os sexos, entre 18 e 80 anos, com diagnóstico de CCECP, em seu primeiro dia (caso novo) no Ambulatório de Oncologia Clínica, que receberam como conduta terapêutica 3 ciclos de quimioterapia com altas doses de CDDP e radioterapia concomitante. Os sujeitos foram acompanhados pela equipe de farmácia clínica no dia do caso novo, em todos os retornos com a equipe médica (pré quimioterapia, após os 3 ciclos de quimioterapia), como também nos dias das quimioterapias. Foram investigados biomarcadores de estresse oxidativo (através dos testes de TBARS, FOX-2 e Nitrito) e excreção de CDDP (0-12, 12-24 e 24-48 horas após a quimioterapia), ambos na urina, como também a nefrotoxicidade (variação de creatinina, Cr e clearance de creatinina, ClCr). Para todas as análises considerou-se significativo p < 0,05. Na fase 1 (n = 33) os sujeitos apresentaram idade média de 55 anos, sendo a maioria homens, brancos, tabagistas e etilistas acentuados, com tumores localizados na faringe, e com pico de estresse oxidativo no período 0-12h após a administração de CDDP. A excreção de CDDP também apresentou maiores valores no período 0-12h, evidenciando uma relação entre eles. Pode-se observar que houve relação entre o período basal e 0-12h dos testes de FOX-2 e nitrito, demonstrando que após a administração de CDDP existe aumento do estresse oxidativo, porém este não se relaciona com os parâmetros de nefrotoxicidade. Na fase 2 (n= 95) os sujeitos apresentaram características semelhantes à fase 1, e não houve relação significativa entre estresse oxidativo, excreção de CDDP e parâmetros de nefrotoxicidade. Portanto este estudo sugere que existe o aumento de estresse nitrosativo e oxidativo após a administração de CDDP em pacientes com câncer de cabeça e pescoço / Abstract: Cisplatin (CDDP) is a potent cytotoxic and anticancer agent, indicated for the treatment of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), concomitant radiotherapy. Its use is limited owing of severe side effects, mainly nephrotoxicity. The aim of this study was to evaluate oxidative stress before and after chemotherapy with CDDP (phase 1), and correlate it with urinary excretion (phase 2), and nephrotoxicity of CDDP. An observational clinical study, prospective longitudinal, and quantitative, with consecutive sampling during August 2011 to December 2013 at the Hospital de Clínicas/UNICAMP was performed. We included patients of both sexes, between 18 and 80 years, diagnosed with HNSCC, on his first day (new case) at the Clinical Oncology, who received a therapeutic conduct of 3 cycles of chemotherapy with high-dose cisplatin concomitant radiotherapy. The patients were followed up by clinical pharmacy staff in the new case and all returns with the medical team (pre chemotherapy, after 3 cycles of chemotherapy), and in the days of chemotherapy. Biomarkers of oxidative stress (using the TBARS test, FOX-2 and nitrite in urine) and excretion of CDDP (0-12, 12-24 and 24-48 hours after chemotherapy), both in urine, were investigated, as well as nephrotoxicity (creatinine variation, Cr and creatinine clearance, CrCl). A p value less than 0.05 were considered significant. In phase 1 (n = 33) patients had a mean age of 55 years, mostly white men, smokers and alcoholics accented with tumors located in the pharynx, and with a increased in oxidative stress in 0-12h after administration of CDDP. The excretion of CDDP also showed higher values during 0-12h, showing a relationship between them. It can be seen that there was a relationship between the baseline and the 0-12h of FOX-2 and nitrite test, indicating that after administration of CDDP there is increase in oxidative stress, but this is not related to the parameters of nephrotoxicity. In phase 2 (n = 95) patients showed characteristics similar to phase 1, and there was no significant relationship between oxidative stress parameters, excretion of CDDP, and nephrotoxicity. Therefore, this study suggests that there is an increase of nitrosative and oxidative stress after administration of cisplatin in patients with head and neck cancer / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestra em Ciências Médicas

Orientador: Marcio Ajudarte Lopes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-28T00:44:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 LucenaMarkman_Renata_M.pdf: 960885 bytes, checksum: 639bd2b482bba1e49ed3111595f8f4da (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Estudos sugerem que o tratamento radioterápico em região de cabeça e pescoço possa ser considerado um importante fator desencadeador da formação de calcificações em carótida. No entanto, evidências científicas para tal comprovação são limitadas. Portanto, os objetivos deste estudo foram identificar através de radiografias panorâmicas a prevalência de ateromas calcificados da carótida numa população com câncer de cabeça e pescoço antes e depois de serem submetidos à radioterapia e correlacionar com os aspectos sócio-demográficos e comorbidades destes pacientes. Foram selecionados, de forma retrospectiva, 180 pacientes tratados por radioterapia que tinham radiografias panorâmicas realizadas antes e após o término deste tratamento. Os dados clínicos foram coletados dos prontuários médicos. A análise das radiografias panorâmicas mostrou que 35% dos pacientes apresentaram ateromas calcificados da carótida. Não foi encontrada diferença significativa na prevalência de ateromas antes e após a radioterapia. Com relação aos achados clínicos, houve maior prevalência de acidentes vasculares cerebrais em pacientes com ateromas quando comparados aos pacientes que não apresentaram ateromas (p<0,05). Não foram observadas outras diferenças significativas com relação à idade, gênero, hipertensão arterial, diabetes mellitus, infarto agudo do miocárdio, localização do tumor e dose de radiação recebida. Sendo assim, podemos concluir que apesar da radioterapia não ter modificado a prevalência de ateromas calcificados da carótida nesta população estudada, esta alteração é frequentemente encontrada em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Portanto, é importante que os cirurgiões-dentistas fiquem atentos quanto à presença de ateromas em radiografias panorâmicas de pacientes com câncer de cabeça e pescoço / Abstract: Studies suggest that radiotherapy to the head and neck may be an important triggering factor for calcified carotid artery atheromas. However, scientific evidences to prove this matter are limited. Therefore, this essay aimed to identify the prevalence of calcified carotid artery atheromas observed by panoramic radiograph in a head and neck cancer population before and after radiotherapy and to correlate them with the sociodemographic features and comorbidities of these patients. For this research, 180 patients submitted to radiotherapy that had panoramic radiographs before and after this treatment, were selected retrospectively. Clinical data from these patients were collected from their medical records. The panoramic radiographs were examined and 35% of the patients demonstrated calcified carotid artery atheromas. There was no significant difference in the prevalence of atheromas before and after radiotherapy. According to clinical data, there was a greater prevalence of strokes in patients with calcified carotid artery atheromas when compared to patients who did not have atheromas (p<0.05). Differences related to age, gender, arterial hypertension, diabetes mellitus, acute myocardial infarctation, tumor location and radiotherapy dose were not observed. Thus, we can conclude that although radiotherapy did not alter the prevalence of calcified carotid artery atheromas in the studied population, this alteration is commonly found in head and neck cancer patients. Therefore, it is important that dentists be aware to the presence of calcified carotid artery atheromas in panoramic radiographs of head and neck cancer patients / Mestrado / Estomatopatologia / Mestra em Estomatopatologia

O câncer cervical é o terceiro tipo de câncer mais comum entre as mulheres, sendo a infecção por HPV16 o principal fator de risco para sua etiopatogênese. Neste trabalho avaliamos o potencial profilático e terapêutico da vacina proteica E6E7, constituída de epítopos imunogênicos de E6 e E7 do HPV16, com ou sem Ubiquitina (Ub) fusionada (E6E7Ub e UbE6E7), contra tumor de células TC-1. A vacina E6E7 conferiu total proteção contra a formação de tumores em animais C57BL/6 selvagens, CD4 nocautes e TLR4 deficientes previamente imunizados e posteriormente desafiados com células TC-1. Entretanto, em animais imunizados após desafio, a fusão da Ub no antígeno E6E7 foi crucial para a vacina promover a regressão do tumor em 60% dos animais. Além da fusão da Ub na extremidade N-terminal do antígeno (UbE6E7) aumentar a poliubiquitinação in vitro, essa estratégia de fusão promoveu uma melhor resposta imunoterapêutica contra o tumor que E6E7 e E6E7Ub, sendo promissora para o desenvolvimento de vacinas terapêuticas contra câncer cervical e também contra outros tipos de câncer. / Cervical cancer is the third most common cancer women worldwide and HPV16 infection is a major risk factor for its ethiopathogenesis. In this study we evaluated in mice the prophylactic and therapeutic potential of the E6E7 proteic vaccine, consisting of immunogenic HPV16 E6 and E7 epitopes, with or without Ubiquitin-fused (E6E7Ub and UbE6E7), against TC-1 tumor cells. The E6E7 vaccine conferred complete protection against tumor growth in previously immunized wild-type, CD4 knockout and TLR4 deficient mice challenged with TC-1 cells. However, immunization of previously challenged animals with TC-1 cells, Ubiquitin-fused antigens promoted tumor regression in 60% of mice against 0% in non-Ubiquitinfused antigens. Besides, the fusion of Ubiquitin at the N-terminus of the antigen (UbE6E7) seems to enhance polyubiquitination in vitro, this Ubiquitin fusion strategy promoted an effective immunotherapeutic response against the tumor, being promising for the development of therapeutic cervical cancer vaccines and also other types of tumor.

Orientador: Flávia Cristina Rodrigues-Lisoni / Coorientador: Sonia Maria Oliani / Banca: Eny Maria Goloni Bertollo / Banca: Cristiane Damas Gil / Resumo: O carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço (CECP) representa o sexto câncer mais comum em todo o mundo, sendo o câncer na cavidade oral o mais comum entre as regiões anatômicas de abrangência do CECP. Há evidências de que o desenvolvimento e a progressão do câncer dependem não somente de suas características genéticas, mas também de interações de suas células com as células do microambiente tumoral. A carcinogênese também está relacionada com angiogênese e processos inflamatórios, que podem ser controlados pela ação de mediadores anti-inflamatórios, e entre esses, destacamos a proteína anti-inflamatória anexina A1 (ANXA1). Mas os mecanismos pelos quais a ANXA1 atua na tumorigênese e a sua relação com a interação entre células endoteliais e tumorigênicas não são bem conhecidos e, considerando seu papel na inflamação, compreendem um alvo importante para estudo. Desse modo, o presente trabalho teve como objetivo, analisar a interação de células endoteliais e tumorigênicas juntamente com a ação do peptídeo sintético Ac2-26 da proteína ANXA1(ANXA1Ac2-26) em linhagem de carcinoma de cabeça e pescoço, verificando como o peptídeo atua junto ao meio condicionado de células endoteliais e/ou de células tumorais, elucidando como os fatores excretados por ambas as células e o peptídeo atuam no processo tumorigênico. Para isso, a observação da morfologia foi realizada em microscópio invertido, o índice de proliferação pela curva de crescimento, a viabilidade celular foi determinada pelo... / Abstract: Head and Neck Squamous Cells Carcinoma (HNSCC) is the sixth most common cancer in the world, being cancer in the oral cavity the most common among the anatomical regions of HNSCC. There is evidence that the development and progression of cancer depends not only on its genetic characteristics, but also because of the interactions of cells, cancer and tumor microenvironment cells. Carcinogenesis is also related to angiogenesis and inflammatory processes which can be controlled by the action of anti-inflammatory mediators, among which we highlight the anti-inflammatory protein annexin A1 (ANXA1). But the mechanisms that ANXA1 acts in tumorigenesis and its relation to the interaction between endothelial and tumorigenic cells are not well known and considering their role in inflammation, comprise an important target for study. Therefore, the present study aimed to analyze the interaction of endothelial and tumorigenic cells with the action of the synthetic peptide Ac2-26 of the ANXA1 protein (ANXA1Ac2-26) in head and neck carcinoma cell line, verifying how the peptide acts with the conditioned medium of endothelial cells and/or tumor cells, elucidating how the factors excreted by both cells and the peptide acts in the tumorigenic process. For this, the morphology observation was performed under inverted microscope, proliferation index by growth curve, cell viability was determined by the colorimetric method MTS (IC50), cell migration by transwell bilayer method, genotoxicity by ... / Mestre

INTRODUÇÃO: Quimiorradioterapia (QRT) concomitante adjuvante aumenta a sobrevida livre de doença (SLD) em pacientes portadores de carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço (CECCP) de alto risco operados com intenção curativa, porém está associada a toxicidade não desprezível e seu impacto na sobrevida global (SG) é incerto. ERCC1 (Excision Repair Cross Complementing Group 1) é uma proteína com função crítica no reparo de DNA por excisão de nucleotídeos (NER) e está envolvido na resistência à quimio- e radioterapia. Neste trabalho tivemos como objetivos determinar a expressão da proteína ERCC1, a expressão do RNA mensageiro (mRNA) de ERCC1 e a ocorrência do polimorfismo de nucleotídeo único T19007C de ERCC1 em pacientes portadores de CECCP de alto risco, operados e tratados com QRT adjuvante, bem como o valor prognóstico destes marcadores. MÉTODOS: Trata-se de um estudo retrospectivo em pacientes portadores de CEC de cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe, operados com intenção curativa e portadores de doença de risco alto ou intermediário. Pacientes elegíveis haviam sido tratados com QRT adjuvante: 60-70 Gy e cisplatina concomitante (100 mg/m2, dias 1, 22 e 43), não apresentavam metástases a distância e nem sinais de recidiva após cirurgia. A expressão da proteína ERCC1 foi avaliada por imunohistoquímica, através de um escore H semiquantitativo, obtido pelo produto da intensidade da coloração nuclear (0-3) pelo escore proporcional atribuído à porcentagem estimada de núcleos corados (0;0,1;0,5;1). O método da transcrição reversa e reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real quantitativo foi utilizado para determinação da expressão do mRNA de ERCC1 em tecido de tumor primário, normalizada em relação à expressão da fração 18S do RNA ribossomal. Genotipagem de ERCC1 (códon 118) foi realizada por PCR - polimorfismo do tamanho do fragmento de restrição a partir de DNA genômico extraído de linfonodos normais destes pacientes, após digestão com BsrDI. RESULTADOS: 69 pacientes com idade mediana de 56a, sendo 81% homens, foram estudados. Em relação à neoplasia, os sítios primários observados foram: cavidade oral (41%), laringe (32%), hipofaringe (16%) e orofaringe (12%), com estadio III 14% e estadio IV 86%, sendo pT3-pT4 78% e pN2-pN3 58%. Quarenta e três pacientes apresentaram-se com pelo menos dois linfonodos positivos, 27 com extravazamento extracapsular da metástase linfonodal e 18 com margens positivas. Achados de alto risco foram detectados em 40 pacientes (58%). No seguimento mediano de 47 meses, observou-se 11 recidivas loco-regionais, sete recidivas a distância, 10 casos com segundo tumor primário (sendo quatro com primário em pulmão e quatro em esôfago) e 30 óbitos (22 pela doença). A taxa de SG em 5 anos foi 40% e a taxa de SLD em 5 anos foi 31%. Escore H superior a 1,5 foi encontrado em 32 pacientes (54%), os quais apresentaram melhor taxa de sobrevida global em 5 anos (50% versus 18%, HR 0,43, 95%CI 0,20-0,90, p=0,026). Quinze pacientes (33%), dos 45 analisados, apresentaram elevada expressão do mRNA de ERCC1 (> 3,1) e estes pacientes tiveram melhor taxa de sobrevida global em 5 anos em comparação com aqueles com baixa expressão (86% versus 31%, HR 0,26, 95%CI 0,14-1,01, p=0,052). A distribuição dos genótipos de ERCC1 no códon 118 em 49 pacientes foi 39% C/T, 37% C/C, e 24% T/T. Não foi encontrada associação significativa entre idade, sexo, estadiamento e achados anatomopatológicos de risco, e os polimorfismos genéticos no códon 118 de ERCC1 ou a expressão do mRNA de ERCC1. Não houve diferença entre os genótipos C/C, C/T e T/T seja em termos taxa de sobrevida global em 5 anos (45%, 46%, 46%; p=0,808), seja em termos de taxa de sobrevida livre de doença em 5 anos (31%, 34%, 20%, p=0,770, respectivamente). O escore H (> 1,5 versus 1,5; HR ajustado 0,20, 95%CI 0,07-0,57, p=0,003) e a expressão normalizada do mRNA de ERCC1 (> 3,1 versus 3,1; HR ajustado 0,12, 95%CI 0,03-0,59, p=0,009), permaneceram significantes do ponto de vista estatístico, como fatores prognósticos na análise multivariada. CONCLUSÕES: Alta expressão imunohistoquímica da proteína ERCC1 e alta expressão do mRNA de ERCC1 conferem melhor prognóstico em pacientes portadores de CECCP operados de alto risco tratados com QRT adjuvante baseada em cisplatina. O polimorfismo genético T19007C de ERCC1 não apresentou valor prognóstico nestes pacientes. / BACKGROUND: Adjuvant concurrent chemoradiation (CRT) improves diseasefree survival (DFS) in patients diagnosed with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) presenting with high-risk features treated with surgery with curative intent, but treatment-related toxicity is not negligible and its impact on overall survival (OS) is uncertain. ERCC1 (Excision Repair Cross Complementing Group 1) is a protein with a critical role in the nucleotide excision repair (NER) pathway, associated with resistance to chemo- and radiation therapy. We aimed here to study ERCC1 protein expression, ERCC1 messenger RNA (mRNA) expression and the single nucleotide polymorphism T19007C of ERCC1 as prognostic markers in HNSCC patients presenting with high-risk features treated with surgery and adjuvant CRT. METHODS: It is a retrospective study in patients with oral cavity, oropharynx, hypopharynx or larynx SCC submitted to radical surgery with curative intent and presenting with pathologic features of high- or intermediate-risk. Eligible patients were treated with adjuvant CRT: 60-70 Gy and concurrent cisplatin (100 mg/m2, days 1, 22 and 43), with no distant metastasis and no relapsed disease after surgery. ERCC1 protein expression was evaluated by immunohistochemistry, using a semi-quantitative H-score, calculated by multiplying the nuclear staining intensity (0-3) by the proportion score attributed to the percentage of positive tumor nuclei (0;0,1;0,5;1). Quantitative real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction (PCR) assay was performed to determine ERCC1 mRNA expression in primary tumors tissue specimens. The ERCC1 mRNA expression was normalized using 18S fraction of ribosomal RNA expression as internal reference. ERCC1 (codon 118) genotypes were detected using PCR restriction fragment length polymorphism method carried out in genomic DNA extracted from normal lymph nodes. The PCR products were digested with BsrDI. RESULTS: 69 patients (median age 56 y, 81% male) were studied. Regarding tumor characteristics, primary sites were: oral cavity 41%, larynx 32%, hypopharynx 16%, oropharynx 12%, stage III 14%, stage IV 86%, pT3- pT4 78% and pN2-pN3 58%. Forty-three patients presented with two or more positive lymph nodes, 27 with extracapsular spread of nodal disease and 18 with positive margins. High-risk pathologic features were detected in 40 patients (58%). During the median follow-up of 47 months, we observed 11 locoregional relapses, seven distant relapses, 10 patients were diagnosed with secondary primary tumors (four in lungs and four in esophagus) and 30 deaths (22 disease-related). The 5-year overall survival rate was 40% and the 5-year disease-free survival rate was 31%. High H-score (> 1.5) was seen in 32 patients (54%), who presented better 5-year overall survival rate in comparison to those with lower H-scores (50% versus 18%, HR 0.43, 95%CI 0.20-0.90, p=0.026). Fifteen patients (out of 45, 33%) whose tumors presented normalized ERCC1 expression > 3.1 were classified as having high ERCC1 mRNA expression, and these patients presented better 5-year overall survival rate in comparison to those with lower ERCC1 mRNA expression (86% versus 30%, HR 0.26, 95%CI 0.14-1.01, p=0.052). Genotype distribution at ERCC1 codon 118 in 49 patients was 39% C/T, 37% C/C, and 24% T/T. No significant association was found between age, gender, stage, grading and pathological risk features and ERCC1 codon 118 genotypes or ERCC1 mRNA expression. No difference was detected among C/C, C/T and T/T genotypes, either in terms of 5-year overall survival rates (45%, 46%, 46%; p=0.808), or 5-year diseasefree survival rate (31%, 34%, 20%, p=0.770, respectively). H-score (> 1.5 versus 1.5; adjusted HR 0.20, 95%CI 0.07-0.57, p=0.003) and ERCC1 mRNA normalized expression (> 3.1 versus 3.1; adjusted HR 0.12, 95%CI 0.03-0.59, p=0.009), remained significant as favorable prognostic factors after adjusting for prognostic factors in a multivariate analysis. CONCLUSIONS: High immunohistochemical expression of ERCC1 protein and high ERCC1 mRNA expression, but not the T19007 single nucleotide polymorphism, were associated with better prognosis in HNSCC patients submitted to surgery and adjuvant cisplatin-based chemoradiation.

INTRODUÇÃO: Quimiorradioterapia (QRT) concomitante adjuvante aumenta a sobrevida livre de doença (SLD) em pacientes portadores de carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço (CECCP) de alto risco operados com intenção curativa, porém está associada a toxicidade não desprezível e seu impacto na sobrevida global (SG) é incerto. ERCC1 (Excision Repair Cross Complementing Group 1) é uma proteína com função crítica no reparo de DNA por excisão de nucleotídeos (NER) e está envolvido na resistência à quimio- e radioterapia. Neste trabalho tivemos como objetivos determinar a expressão da proteína ERCC1, a expressão do RNA mensageiro (mRNA) de ERCC1 e a ocorrência do polimorfismo de nucleotídeo único T19007C de ERCC1 em pacientes portadores de CECCP de alto risco, operados e tratados com QRT adjuvante, bem como o valor prognóstico destes marcadores. MÉTODOS: Trata-se de um estudo retrospectivo em pacientes portadores de CEC de cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe, operados com intenção curativa e portadores de doença de risco alto ou intermediário. Pacientes elegíveis haviam sido tratados com QRT adjuvante: 60-70 Gy e cisplatina concomitante (100 mg/m2, dias 1, 22 e 43), não apresentavam metástases a distância e nem sinais de recidiva após cirurgia. A expressão da proteína ERCC1 foi avaliada por imunohistoquímica, através de um escore H semiquantitativo, obtido pelo produto da intensidade da coloração nuclear (0-3) pelo escore proporcional atribuído à porcentagem estimada de núcleos corados (0;0,1;0,5;1). O método da transcrição reversa e reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real quantitativo foi utilizado para determinação da expressão do mRNA de ERCC1 em tecido de tumor primário, normalizada em relação à expressão da fração 18S do RNA ribossomal. Genotipagem de ERCC1 (códon 118) foi realizada por PCR - polimorfismo do tamanho do fragmento de restrição a partir de DNA genômico extraído de linfonodos normais destes pacientes, após digestão com BsrDI. RESULTADOS: 69 pacientes com idade mediana de 56a, sendo 81% homens, foram estudados. Em relação à neoplasia, os sítios primários observados foram: cavidade oral (41%), laringe (32%), hipofaringe (16%) e orofaringe (12%), com estadio III 14% e estadio IV 86%, sendo pT3-pT4 78% e pN2-pN3 58%. Quarenta e três pacientes apresentaram-se com pelo menos dois linfonodos positivos, 27 com extravazamento extracapsular da metástase linfonodal e 18 com margens positivas. Achados de alto risco foram detectados em 40 pacientes (58%). No seguimento mediano de 47 meses, observou-se 11 recidivas loco-regionais, sete recidivas a distância, 10 casos com segundo tumor primário (sendo quatro com primário em pulmão e quatro em esôfago) e 30 óbitos (22 pela doença). A taxa de SG em 5 anos foi 40% e a taxa de SLD em 5 anos foi 31%. Escore H superior a 1,5 foi encontrado em 32 pacientes (54%), os quais apresentaram melhor taxa de sobrevida global em 5 anos (50% versus 18%, HR 0,43, 95%CI 0,20-0,90, p=0,026). Quinze pacientes (33%), dos 45 analisados, apresentaram elevada expressão do mRNA de ERCC1 (> 3,1) e estes pacientes tiveram melhor taxa de sobrevida global em 5 anos em comparação com aqueles com baixa expressão (86% versus 31%, HR 0,26, 95%CI 0,14-1,01, p=0,052). A distribuição dos genótipos de ERCC1 no códon 118 em 49 pacientes foi 39% C/T, 37% C/C, e 24% T/T. Não foi encontrada associação significativa entre idade, sexo, estadiamento e achados anatomopatológicos de risco, e os polimorfismos genéticos no códon 118 de ERCC1 ou a expressão do mRNA de ERCC1. Não houve diferença entre os genótipos C/C, C/T e T/T seja em termos taxa de sobrevida global em 5 anos (45%, 46%, 46%; p=0,808), seja em termos de taxa de sobrevida livre de doença em 5 anos (31%, 34%, 20%, p=0,770, respectivamente). O escore H (> 1,5 versus 1,5; HR ajustado 0,20, 95%CI 0,07-0,57, p=0,003) e a expressão normalizada do mRNA de ERCC1 (> 3,1 versus 3,1; HR ajustado 0,12, 95%CI 0,03-0,59, p=0,009), permaneceram significantes do ponto de vista estatístico, como fatores prognósticos na análise multivariada. CONCLUSÕES: Alta expressão imunohistoquímica da proteína ERCC1 e alta expressão do mRNA de ERCC1 conferem melhor prognóstico em pacientes portadores de CECCP operados de alto risco tratados com QRT adjuvante baseada em cisplatina. O polimorfismo genético T19007C de ERCC1 não apresentou valor prognóstico nestes pacientes. / BACKGROUND: Adjuvant concurrent chemoradiation (CRT) improves diseasefree survival (DFS) in patients diagnosed with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) presenting with high-risk features treated with surgery with curative intent, but treatment-related toxicity is not negligible and its impact on overall survival (OS) is uncertain. ERCC1 (Excision Repair Cross Complementing Group 1) is a protein with a critical role in the nucleotide excision repair (NER) pathway, associated with resistance to chemo- and radiation therapy. We aimed here to study ERCC1 protein expression, ERCC1 messenger RNA (mRNA) expression and the single nucleotide polymorphism T19007C of ERCC1 as prognostic markers in HNSCC patients presenting with high-risk features treated with surgery and adjuvant CRT. METHODS: It is a retrospective study in patients with oral cavity, oropharynx, hypopharynx or larynx SCC submitted to radical surgery with curative intent and presenting with pathologic features of high- or intermediate-risk. Eligible patients were treated with adjuvant CRT: 60-70 Gy and concurrent cisplatin (100 mg/m2, days 1, 22 and 43), with no distant metastasis and no relapsed disease after surgery. ERCC1 protein expression was evaluated by immunohistochemistry, using a semi-quantitative H-score, calculated by multiplying the nuclear staining intensity (0-3) by the proportion score attributed to the percentage of positive tumor nuclei (0;0,1;0,5;1). Quantitative real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction (PCR) assay was performed to determine ERCC1 mRNA expression in primary tumors tissue specimens. The ERCC1 mRNA expression was normalized using 18S fraction of ribosomal RNA expression as internal reference. ERCC1 (codon 118) genotypes were detected using PCR restriction fragment length polymorphism method carried out in genomic DNA extracted from normal lymph nodes. The PCR products were digested with BsrDI. RESULTS: 69 patients (median age 56 y, 81% male) were studied. Regarding tumor characteristics, primary sites were: oral cavity 41%, larynx 32%, hypopharynx 16%, oropharynx 12%, stage III 14%, stage IV 86%, pT3- pT4 78% and pN2-pN3 58%. Forty-three patients presented with two or more positive lymph nodes, 27 with extracapsular spread of nodal disease and 18 with positive margins. High-risk pathologic features were detected in 40 patients (58%). During the median follow-up of 47 months, we observed 11 locoregional relapses, seven distant relapses, 10 patients were diagnosed with secondary primary tumors (four in lungs and four in esophagus) and 30 deaths (22 disease-related). The 5-year overall survival rate was 40% and the 5-year disease-free survival rate was 31%. High H-score (> 1.5) was seen in 32 patients (54%), who presented better 5-year overall survival rate in comparison to those with lower H-scores (50% versus 18%, HR 0.43, 95%CI 0.20-0.90, p=0.026). Fifteen patients (out of 45, 33%) whose tumors presented normalized ERCC1 expression > 3.1 were classified as having high ERCC1 mRNA expression, and these patients presented better 5-year overall survival rate in comparison to those with lower ERCC1 mRNA expression (86% versus 30%, HR 0.26, 95%CI 0.14-1.01, p=0.052). Genotype distribution at ERCC1 codon 118 in 49 patients was 39% C/T, 37% C/C, and 24% T/T. No significant association was found between age, gender, stage, grading and pathological risk features and ERCC1 codon 118 genotypes or ERCC1 mRNA expression. No difference was detected among C/C, C/T and T/T genotypes, either in terms of 5-year overall survival rates (45%, 46%, 46%; p=0.808), or 5-year diseasefree survival rate (31%, 34%, 20%, p=0.770, respectively). H-score (> 1.5 versus 1.5; adjusted HR 0.20, 95%CI 0.07-0.57, p=0.003) and ERCC1 mRNA normalized expression (> 3.1 versus 3.1; adjusted HR 0.12, 95%CI 0.03-0.59, p=0.009), remained significant as favorable prognostic factors after adjusting for prognostic factors in a multivariate analysis. CONCLUSIONS: High immunohistochemical expression of ERCC1 protein and high ERCC1 mRNA expression, but not the T19007 single nucleotide polymorphism, were associated with better prognosis in HNSCC patients submitted to surgery and adjuvant cisplatin-based chemoradiation.

Introdução: A metástase linfonodal tem impacto significativo não somente no prognóstico do carcinoma espinocelular (CEC) de laringe, como também na sobrevivência. O índice de densidade linfonodal (IDL) combina a análise da extensão e a qualidade do esvaziamento cervical, com a habilidade na análise anatomopatológica. Objetivo: Avaliar o IDL como fator prognóstico no CEC de laringe. Métodos: Foi realizado um estudo retrospectivo com 186 pacientes submetidos a tratamento cirúrgico da laringe com esvaziamento cervical entre janeiro de 2009 a dezembro de 2016. Variáveis clínico-patológicas foram avaliadas, assim como o ponto de corte de IDL para determinar fatores prognósticos. Resultados: Foram calculados dois valores de IDL no estudo: considerando os pacientes N0 (IDL= 0,018) e considerando pN+ (IDL= 0,06). A curva de Kaplan-Meier (log-rank) em relação à sobrevivência acumulada mostrou que tanto os pacientes com IDL > 0,018 quanto considerando o IDL >= 0,06 tiveram maior taxa de mortalidade do que os pacientes com IDL <= 0,018 ou IDL < 0,06, mostrando uma forma mais agressiva da doença, com recidiva mais precoce. Entretanto, apenas o IDL > 0,06 mostrou impacto tanto no intervalo livre de doença quanto na sobrevivência global. Conclusão: O IDL mostrou ser um índice importante na avaliação prognóstica dos pacientes com CEC de laringe, tendo relação direta com recidiva da doença. Pacientes com IDL > 0,060 provavelmente têm doença mais agressiva e devem ser candidatos à terapia adjuvante / Introduction: Lymph node metastasis has a significant impact not only on the prognosis for laryngeal squamous cell carcinoma (SCC), but also on survival. The index of lymph node density (LND) combines the analysis of the extension and quality of the neck dissection with the skill in analyzing the pathology. Objective: To evaluate LND as a prognostic factor in patients with laryngeal SCC. Methods: A retrospective study was carried out with 186 patients submitted to laryngeal surgical treatment with neck dissection between January 2009 and December 2016. Clinical-pathological variables were assessed, as well as the cut-off point for LND, to determine prognostic factors. Results: Two LND values were calculated in the study: one considering N0 patients (LND=0.018) and the other considering pN+ (LND=0.060). The Kaplan-Meier curve (log-rank) related to cumulative survival demonstrated that not only patients with LND > 0.018 but also those with LND >= 0.060 had a higher mortality rate than those with LND <= 0.018 or LND < 0.060, presenting a more aggressive form of the disease, with earlier recurrence. However, only the LND >= 0.060 group had impact on both disease-free survival, and overall survival. Conclusion: The LND proved to be an important index in the prognostic evaluation of larynx SCC patients, having a direct relationship with disease recurrence. Patients with LND >= 0.060 are likely to have a more aggressive form of the disease and should be considered for adjuvant therapy

Este trabalho apresenta diversas propostas associadas ao uso ótimo de funções de transferência relativas à cabeça (HRTFs) em sistemas de reprodução acústica virtual por fones de ouvido. Estas propostas permitem personalizar a HRTF a indivíduos particulares, tomando como base uma combinação da modelagem estrutural e morfológica de HRTFs. Dentro do contexto da modelagem estrutural, o presente trabalho se concentrou no estudo da contribuição do pinna à HRTF. O pinna é a estrutura anatômica responsável pela percepção de elevação. Assim, o primeiro passo foi extrair um conjunto de funções de transferência relativas ao pinna (PRTFs) das HRTFs de uma base de dados. Para tanto, foram usadas diversas técnicas como análise preditiva linear para rastrear as ressonâncias, janelamento para eliminar a influência do torso, funções de autocorrelação e de atraso de grupo para salientar as antirressonâncias, e outros algoritmos para combinar ressonâncias e antirressonâncias em apenas uma magnitude espectral. Usando essa nova base de dados de PRTFs e parâmetros antropométricos propostos mais outros registrados na base de dados, um espaço vetorial correspondente à antropometria do pinna foi mapeado linearmente em um espaço vetorial correspondente às características espectrais da PRTF, calculando-se assim várias transformações lineares para estimação de novas PRTFs fora da base de dados. A estimação atingiu 66% de reconstrução no grupo de treino. O trabalho está orientado à exploração das características espectrais importantes na percepção de elevação, portanto, está limitado ao plano médio do hemisfério frontal, onde não existem diferenças interaurais significativas nem efeitos difrativos da cabeça. Finalmente é proposto um sistema de testes de localização de fonte sonora para validar o modelo. / This work presents several proposals associated with the optimal use of head-related transfer functions (HRTF) in virtual auditory spaces presented via headphones. These proposals lead to personalization of the HRTF to particular individuals, using a combination of the structural and morphological modeling techniques. In the context of structural modeling, this work focuses on modeling the contribution of the pinna to the HRTF. The pinna is the anatomical structure responsible for vertical sound localization. Thus, the first step was to extract a set of pinna-related transfer functions (PRTFs) from HRTFs published in a database. This was accomplished using several techniques like linear prediction analysis for tracking the resonances, windowing for eliminating the torso influence, autocorrelation and group delay functions for emphasizing the notches and other algorithms for combining resonances and notches in only one magnitude response. Using this novel database of PRTFs and a set of proposed anthropometric parameters plus some others registered in the database, a vector space corresponding to pinna anthropometry is linearly mapped into a vector space corresponding to spectral features of the PRTF, being calculated, in this way, several linear transformations for estimation of new PRTFs, outside the database. The estimation attains 66% of reconstruction in the training group. The work focuses on the exploration of spectral characteristics important for elevation perception, therefore, it is limited to the median plane where there are no meaningful interaural differences nor head diffraction effects. Finally, a system for sound localization tests is proposed in order to validate the model.