Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / El cáncer oral, parte del grupo de cánceres de la cabeza y cuello, ocupa el sexto lugar entre las enfermedades más frecuentes en el mundo (1). Se han descrito marcadas diferencias geográficas en su prevalencia (2), asociadas a hábitos de tabaquismo, esperanza de vida de la población, educación, programas de prevención y recursos médicos (3). Esta es una patología de gran repercusión física, psíquica y social, pues constituye una amenaza potencial para la salud y la longevidad del paciente (4) La forma histopatológica más común de cáncer oral es el carcinoma escamoso o espinocelular (CEC) que corresponde aproximadamente al 95% de los casos (5). Otros tipos corresponden a melanoma, linfoma, sarcomas, carcinomas de glándulas salivales menores y metástasis (6, 7). Los factores de riesgo más reconocidos que afectan el desarrollo de cáncer oral incluyen el alcohol y el consumo de tabaco. El consumo de tabaco es responsable del 90% de estos cánceres; el riesgo de los fumadores de tener cáncer oral sería 20 veces mayor a quienes no lo hacen y cuando se asocia al consumo de alcohol, éste aumenta mucho más.

El objetivo de la tesis es analizar la agrupación por estadios TNM propuesta por la 5ª edición de la UICC-AJCC, y compararla con seis agrupaciones alternativas propuestas por diferentes autores, considerando como elementos de estudio tanto la supervivencia observada, como la supervivencia ajustada, como la supervivencia libre de enfermedad. Se evaluó el sistema de clasificación que ofrecía de forma objetiva un mayor rendimiento considerando el total de pacientes y cada una de las principales localizaciones de cabeza y cuello. La comparación de las diferentes clasificaciones estudiadas se realizó a través del análisis de tres criterios estadísticos: Homogeneidad intraestadio, heterogeneidad interestadio y balance o distribución del número de pacientes en cada estadio. Se realizó un estudio retrospectivo en el que se recogieron los datos de forma prospectiva e introducidos posteriormente en la base de datos de nuestro servicio de ORL. En el periodo comprendido entre enero de 1984 y enero de 2004 se analizaron un total de 2504 pacientes con carcinoma de cabeza y cuello (laringe, cavidad oral, orofaringe e hipofaringe).El sistema desarrollado por Hall obtuvo los mejores valores en el cómputo global al analizar la población total y por tanto ha de considerarse un excelente sistema de clasificación. El sistema TNM(UICC-AJCC) demostró a su vez ser un buen sistema en el análisis de la población total consiguiendo excelentes resultados en cavidad oral y glotis, valores intermedios en supraglotis, ocupando las últimas posiciones en orofaringe e hipofaringe. En estas últimas localizaciones sería recomendable tener en cuenta las clasificaciones alternativas. Si se consideran las recomendaciones del sistema desarrollado por Hart en orofaringe donde los pacientes clasificados como T1N0 y T2N0 se agrupan dentro del mismo estadio inical,se mejora notablemente la capacidad pronóstica,por lo que esta agrupación se debe recomendar en futuras ediciones del TNM. La inclusión de subestadios según publicado en la 5º edición ha conseguido mejorar globalmente el sistema TNM sin subestadios. / The aim of this study was to analyse UICC/AJCC 5th edition stage groupingand compare it with six other TNM-based groupings proposed by different authors using observed survival, specific survival and disease-free survival.We evaluated the different systems performance by staging the whole population and each localization in head and neck cancer separately. We defined three statistic criteria to assess each stage-grouping scheme: Homogeneity, heterogeneity and the distribution of patients among the groups. The data used in this study were obtained retrospectively from a database that prospectively collects information. We analyzed 2504 patients with head and neck cancer (larynx, oral cavity, oropharynx and hypopharynx) treated in our center from 1984 to 2004. The scheme proposed by Hall got the best values in global score in the total population and it may be considered an excellent stage grouping schemeThe UICC/AJCC stage grouping demonstrated good results in the analysis of total population showing excellent values in oral cavity and glotis, intermediate values in supraglotis and poor results in oropharynx and hipopharynx. In these localizations we recommend alternative staging schemes.If we consider the Hart's recommendations in oropharynx, by which T1N0 and T2N0 patients are included in the same inicial stage, prognostic index is considerably improved, therefore making this regrouping a change to be considered in the future TNM editions. The inclusion of sub-stages in the fifth edition achieved better prognostic results than the previous TNM staging scheme without sub-stages.

Introducción: Las metaloproteinasas (MMPs) son un grupo de endopeptidasas dependientes de Zinc que se han relacionado íntimamente con las distintas fases de la carcinogénesis. Existen múltiples estudios en modelos de carcinoma de cabeza y cuello (CCC) que han corroborado la existencia de un aumento de su actividad en el tejido tumoral con respecto al tejido sano, sin llegar a unanimidad en relación con los acontecimientos clínicos relevantes (afectación ganglionar, control enfermedad). La mayoría de estudios que han evaluado la capacidad pronóstica de las MMPs en CCC han incluido a pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico, analizando las muestras de tejido tumoral mediante técnicas de inmunohistoquímica. No existen estudios que hayan evaluado la capacidad pronóstica de las MMPs en pacientes con CCC sometidos a radioterapia y/o cirugía, a partir de su nivel de expresión mediante técnicas de PCR en tiempo real (RT-q-PCR). Objetivo: Evaluar la existencia de relación entre los niveles de expresión de los genes responsables de la codificación de las MMPs medidos mediante PCR y el control de la enfermedad en los pacientes con CCC. M y M: Se estudiaron las muestras de 76 pacientes con carcinoma escamoso localizado en cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe diagnosticado entre el periodo 2004-2008, sin antecedentes previos de lesión tumoral a nivel de cabeza y cuello. Se obtuvieron 2 muestras, una muestra de biopsia del tumor, con confirmación histológica de carcinoma escamoso, y una muestra de mucosa sana. Todos los pacientes fueron tratados con intención radical y seguidos al menos por más de 12 meses. La determinación de los niveles de expresión de los distintos genes evaluados se realizó mediante la técnica de RT-q-PCR. Se estudio la expresión de las MMPs 1,2,3,9,10,13 y TIMP-1 (Tissue Inhibitor Metaloproteinase). El significado clínico de los valores de expresión de las MMPs se realizó mediante curvas ROC (Reciever Operating Characteristics). Los niveles de expresión de MMPs con capacidad pronóstica significativa se categorizaron mediante CART (Classification& Regression Trees). Resultados: Los niveles de expresión de RNAm en todas las MMPs estudiadas fue significativamente mayor en el tejido tumoral que en el tejido sano (Test Wilcoxon P<0.0001). En las muestras tumorales se observó una correlación significativa entre los niveles de las MMPs estudiadas. No existieron diferencias significativas entre los niveles de expresión de las MMPs en relación a la localización primaria, extensión loco-regional y grado histológico (P>0.05). Según las curvas ROC los niveles de expresión de MMP-9 y TIMP-1 mostraron una capacidad pronóstica significativa. Usando el método CART con la supervivencia actuarial ajustada como variable dependiente, se categorizaron en 2 grupos, alto y bajo, según los niveles de MMP-9 y TIMP-1. Al analizar las causas de fracaso terapéutico según las categorías de MMP-9, se observó una relación significativa con un mal control local (P=0.005). Al analizar el fracaso terapéutico en relación a la modalidad terapéutica, la expresión de MMP-9 en los pacientes tratados con RT (n=37) se relacionó de forma significativa con un mal control local, no existiendo esta relación en los pacientes tratados con cirugía (n=39). La supervivencia libre de recidiva local a 5 años según la categorización de MMP-9, en pacientes tratados con RT, fue de 89% (CI 95%:74-100%) y 35% (CI 95%:11-59%) respectivamente. Conclusiones: Existe una relación entre los niveles de expresión de los genes que codifican las MMPs mediante RT-q-PCR y el control de la enfermedad en pacientes con CCC. Los niveles de expresión de MMP-9 podrían ser un marcador de control local de la enfermedad en pacientes sometidos a un tratamiento con radioterapia o quimioradioterapia. / Introduction: The matrix metaloproteinases(MMPs) are a group of zinc-dependent endopeptidases that are intimately related to the different stages of carcinogenesis. Multiple studies done in head and neck carcinoma (HNC) models have confirmed the existence of an increased activity in cancer tissue compared to healthy tissue without reaching a unanimity in their relationship with relevant clinical events (nodal involvement, disease control). Most of the studies that have evaluated the prognostic value of MMPs in HNC have included surgical treated patients, analyzing the tumor tissue by inmunohistochemistry. To our knowledge, no studies have evaluated the prognostic value of MMPs in patients with HNC who underwent radiotherapy and/or surgery, measuring its level of expression by real-time polymerase chain reaction (RT-q-PCR). Objective: To assess the existence of relationship between the expression levels of genes responsible for encoding the MMPs measured by PCR and disease control in patients with squamous cell carcinoma located in the oral cavity, oropharynx, hypopharynx or larynx diagnose between 2004-2008, without previous history of HCN. Two samples were obtained, a biopsy specimen of the tumor with histological confirmation of squamous cell carcinoma, and a sample of healthy mucosa away from the primary tumor. All patients were treated with radical intent and followed at least more than 12 months. The determination of the levels of expression of different genes evaluated was performed by the technique of RT-q-PCR. We studied the expression of MMPs -1,2,3,9,10,13 and TIMP-1 (Tissue Inhibitor Metalloproteinases). The clinical significance of the expression values of MMPs was performed using receiver operating characteristics (ROC) curves. The expression levels of MMPs with significant prognostic value were categorized by classification and regression trees (CART). Results: The mRNA expression levels for all MMPs studied was significantly higher in tumor tissue than in healthy tissue (Wilcoxon test P<0.0001). Moreover, tumor samples showed a significantly correlation between expression levels of MMPs studied. There were no significant differences in MMPs gene expression in cancer specimens in relation to the primary location, loco-regional extension or histological grade (P>0.05). According to the ROC curves a significant prognostic value was observed for the expression levels of MMP-9 and TIMP-1. Using the adjusted survival as a dependent variable, the CART methods classified patients into two categories, high or low expression of MMP-9 and TIMP-1. Analyzing the causes of treatment failure for each category of MMP-9, we observed a significant relationship with poor local control (P=0.005), which was not related to the nodal or distant control. Analyzing the therapeutic failure according to the therapeutic modality, the expression of MMP-9 in patients treated with radiotherapy (n=37) was significantly related with poor local control, in contrast with patients treated with surgery(n=39). The five-year survival free of local Recurrence according to the MMP-9 category(high,low) in patients treated with RT was 89% (95% CI:74-100%) and 35% (95% CI:11-59%) respectively. Conclusions: There is a relationship between the expression levels of genes encoding MMPs by RT-q-PDR and control of disease in patients with HNC. These findings suggest that the transcriptional level of MMP-9 expression could be a marker for local control in HNC patients treated with radiotherapy or chemoradiotherapy.

El objetivo de esta tesis es el de evaluar la hipótesis de que la persistencia de los hábitos tóxicos en los pacientes que han sido diagnosticados y tratados de un carcinoma de cabeza y cuello influye de forma significativa en la posibilidad de aparición de una segunda neoplasia a nivel de las vías aerodigestivas.

Introducción Una de las principales razones que limitan la supervivencia final de los pacientes con un carcinoma de cabeza y cuello tras el control de su enfermedad es la aparición de segundas neoplasias. Los criterios para considerar un tumor como una segunda neoplasia fueron definidos por Warren y Gates en 1932. Existen numerosos trabajos que demuestran que los pacientes con un carcinoma de cabeza y cuello cuentan con un riesgo elevado de aparición de segundas neoplasias, y que en la mayoría de ocasiones estas segundas neoplasias se localizan a nivel del tracto aerodigestivo. Una de las conclusiones más interesantes de los estudios longitudinales en pacientes con un tumor índice de cabeza y cuello es que el riesgo de aparición de segundas neoplasias se mantiene elevado de forma constante a lo largo del periodo de seguimiento, con una incidencia anual que varía entre el 2% y el 4%.Sin embargo, no existen estudios que de forma explícita aborden la aparición de nuevos tumores malignos tras la aparición de una segunda neoplasia en los pacientes con carcinomas de cabeza y cuello. Definimos como tercer tumor la aparición de una tercera neoplasia maligna en pacientes con un tumor índice de cabeza y cuello que han sufrido la aparición de una segunda neoplasia, como cuarto tumor la aparición de una cuarta neoplasia maligna en pacientes que han sufrido la aparición de una tercera neoplasia, y así sucesivamente.Nuestro objetivo es evaluar los tumores malignos sucesivos en pacientes tras un tumor índice de cabeza y cuello, estudiando de forma específica la incidencia de aparición de terceros y cuartos tumores, su localización, y la repercusión que tiene su aparición en cuanto a la supervivencia en este grupo de pacientes. Material y MétodosSe recogieron de forma prospectiva desde 1985 hasta 2005 los datos clínicos de 3334 pacientes diagnosticados de carcinomas de cabeza y cuello. En un análisis longitudinal retrospectivo se estudian la incidencia, la supervivencia, la ubicación y la histología de las segundas, terceras y cuartas neoplasias. También se evalúan las modalidades de tratamiento para cada tumor. ResultadosEn el periodo de seguimiento fueron diagnosticadas 716 segundas neoplasias, 110 terceras y 18 cuartas. El riesgo actuarial de aparición de las terceras y cuartas neoplasias (6% y 7%, respectivamente) fue significativamente superior al de los segundos tumores (3,8%).La supervivencia final ajustada disminuyó significativamente después de cada nuevo tumor en cabeza y cuello. La supervivencia actuarial ajustada a 5 años fue del 43% para las segundas neoplasias, del 29% para las terceras y del 11% para las cuartas neoplasias. La utilización de radioterapia como tratamiento del tumor índice redujo significativamente la supervivencia final. Conclusiones El aumento del riesgo de aparición de terceras y cuartas neoplasias se debe a una aceleración de los mecanismos carcinogenéticos después de la segunda neoplasia. La aparición de neoplasias sucesivas produce un empeoramiento gradual en el pronóstico de los pacientes, probablemente relacionado con la progresiva limitación de las opciones de tratamiento. La localización más frecuente de los tumores sucesivos de cabeza y cuello son otra vez en cabeza y cuello y en pulmón.Palabras clave, segundas neoplasias, carcinoma escamoso, neoplasias laringe, neoplasias orofaringe, neoplasias hipofaringe, neoplasias cavidad oral. / IntroductionOne of the main reasons that limit the final survival of head and neck carcinoma patients who achieve control of the disease is the appearance of second neoplasm. The criteria to consider a tumor as a second neoplasm were defined by Warren and Gates in 1932. Numerous studies have probed that head and neck carcinoma patients have an increased risk of appearance of second malignant tumors, and that in most cases these second tumors are located in the aerodigestive tract. The risk of second neoplasm was maintained constant throughout all the follow-up period, with an incidence ranging between 2% and 4% new malignant tumors per year.However, there are not studies approaching the appearance of new malignant tumors in head and neck carcinoma patients after a second neoplasm. A third tumor was defined as any malignant tumor that appeared after a second neoplasm in patients with a head and neck index tumor, a fourth tumor was any malignant tumor that appeared after a third tumor, and so on. The objective of our study was to evaluate the appearance of the successive malignant tumors in patients with a head and neck index tumor, to analyze the incidence of second, third and fourth tumors, their location and effect on survival in this group of patients. Methods: Clinical data of 3334 head and neck cancer patients was prospectively collected from 1985 to 2005. Incidence, survival, location and histology of second, third and successive tumors was evaluated, as well as treatment modalities for every tumor. Results: In the follow up period, 716 second tumors, 110 third tumors and 18 fourth tumors were diagnosed. Actuarial hazard ratio for third and fourth tumors (6% and 7% respectively) was significantly higher than for second tumors (3.8%).Adjusted final survival dropped significantly after every new tumor in the head and neck. Five-year adjusted survival for second was 43%. It decreased to 29% for third tumors and dropped to 11% for fourth tumors.Regarding treatment modalities, index tumor treatment including radiotherapy significantly lowered final survival. Conclusions: The increased risk of third and fourth tumors is probably due to an acceleration of the carcinogenic mechanisms after the second neoplasm. Successive tumors produce a gradual worsening in the prognosis of the patients probably related to the progressive limitation in treatment options. The most frequently location of successive neoplasms are head and neck again and lung.Key words: neoplasms, second primary; carcinoma, squamous cell, laryngeal neoplasms; oropharyngeal neoplasms; hypopharyngeal neoplasms, mouth neoplasms.

Introducción: El Factor Inducible por Hipoxia 1alpha (HIF-1alpha) es un factor de transcripción cuya actividad permite la adaptación celular a los cambios en las presiones parciales de oxígeno. HIF-1alpha se encuentra sobre-expresado en varios tumores humanos y en algunos de ellos su sobre-expresión se ha asociado con un peor pronóstico, sin embargo, su papel en los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello (CECC) es controvertido.Material y Método:Análisis retrospectivo de 116 pacientes con carcinomas epidermoides supraglóticos. Mediante inmunohistoquímica se analizó la expresión de HIF-1alpha, p53, caspasa 3 y CD34. Posteriormente se desarrolló un modelo murino de CECC y en él se analizaron las consecuencias de la sobre-expresión de HIF-1alpha en los tumores inducidos por una línea celular derivada de un carcinoma epidermoide glótico.Resultados:En los carcinomas epidermoides supraglóticos, HIF-1alpha se encuentra frecuentemente sobre-expresado, siendo su expresión independiente del grado de vascularización tumoral. Su expresión de forma aislada no guarda relación con el pronóstico, ni influye en las características anatomopatológicas de los tumores desarrollados por nuestra línea celular.Discusión/Conclusiones:Los carcinomas epidermoides supraglóticos pobremente vascularizados, con sobre-expresión de HIF-1alpha y de p53 y bajos índices apoptóticos, presentan un pronóstico significativamente peor que el resto. En el momento actual, el uso indiscriminado de inhibidores de HIF-1alpha en el tratamiento de los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello no esta justificado. El modelo murino de CECC presentado en este trabajo reproduce en múltiples aspectos el comportamiento de estos tumores en humanos, siendo útil tanto para estudiar aspectos básicos de la biología molecular, como para ensayos terapéuticos.

Introducción: El cáncer escamoso de cabeza y cuello (CECC) es una patología con alta incidencia en nuestro medio. Los segundos tumores primarios (STP) y las recidivas tumorales (RT) tienen gran trascendencia en la progresión de la enfermedad y en la supervivencia de los pacientes. Objetivos: estudiar los cambios génicos en STP y RT para contribuir al conocimiento de la progresión tumoral, con posibles implicaciones en el diagnóstico precoz y en el pronóstico. Metodología: Se estudian 36 pacientes con CECC, 21 desarrollaron STP y 15 RT. Se excluyeron los que habían recibido radioterapia entre ambos diagnósticos. Empleamos la técnica de MLPA que utiliza una mínima cantidad de ADN (>20 ng) y permite amplificar más de 40 secuencias distintas de ADN, obteniendo un patrón de pérdidas/ganancias. Resultados: Los STP tienen mayor supervivencia (67%) que las RT (20%). Los cambios génicos que diferencian los CECC iniciales de los STP fueron las pérdidas en IL2, AI651963, IL18, BRCA2, DLEU, CDH2 y la ganancia de CDKN2D. Para las RT las pérdidas en IGSF4 y TP53 y las ganancias en LMNA y PTPN1. Los cambios génicos que diferencian los STP y las RT fueron las pérdidas en TP53, CDKN2A, AI651963, RENT2, IL18 y las ganancias en LMNA, CTSB, PTPN1 y N33. Entre los CECC con su correspondiente STP y RT predominan las discordancias, aunque también se observan concordancias. Conclusiones: El estudio realizado demuestra buen número de cambios génicos que diferencian los grupos estudiados, algunos no descritos previamente. El gran número de discordancias entre los CECC y sus RT, junto con algunas concordancias entre CECC y STP, sugieren que los criterios clínicos de progresión tumoral no son adecuados y deben modificarse por los genéticos.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 mariangelatorreglosaruiz_tese.pdf: 5118416 bytes, checksum: 568e4181937cd4c3e46fab3bfad62076 (MD5) Previous issue date: 2008-10-08 / Head and neck cancer is responsible for a high death rate. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) are the most common variation of human genome and can be associated to the molecular basis of cancer. Objectives: To establish the incidence of this disease in the Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery Service of Hospital de Base in São José do Rio Preto; to investigate the frequency of SNPs in the MTR, VEGF, KiSS-1, NINJ1, TAX1BP1 and LAD1 genes in head and neck cancer patients and a control population; to evaluate the association of these polymorphisms with smoking, alcoholism, gender and age and to verify the association between polymorphisms and clinicopathological features of the disease. Subjects and Methods: The epidemiological data of head and neck cancer patients consulted in the Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery Service in the period from 2000 to 2005 were analyzed. Eight hundred and five individuals (254 head and neck cancer patients and 551 controls) were included in the study for molecular investigation. The molecular analyses were performed with genomic DNA utilizing Real Time PCR (VEGF gene), PCR-SSCP (KiSS-1 gene), PCR RFLP (MTR, NINJ1 and TAX1BP1 genes) and automatic sequencing (LAD 1 gene) techniques. Results: An analysis of epidemiological data shows a prevalence of men (86%), smokers (83%) and alcoholics (77.95%). The most common primary tumor site was the oral cavity (35.37%). Statistical differences were found in the MTR A2756G polymorphism distribution (OR = 1.69; CI 95% 1.09-2.62; p = 0.019) by molecular analysis between patients and controls. On analyzing the primary tumor site, an increased frequency of KISS-1 polymorphic alleles was identified in laryngeal cancer (OR = 2.32; 95% CI 1.12 4.82; p = 0.02); an increased frequency of the NINJ1 polymorphism was found in oral cavity cancer (OR = 1.86; 95% CI 1.05-3.30; p = 0.03) and a decreased frequency in laryngeal cancer (OR = 0.40; 95% CI 0.22-0.74; p = 0.003); and an increase of the TAX1BP1 gene polymorphism was seen in oral cavity cancer (OR = 2.25; 95% CI 1.20-4.21; p = 0.01). A decreased frequency of the VEGF gene polymorphism was observed in advanced (T3 and T4) tumors (OR = 0.36; CI 95% 0.14-0.93; p = 0.0345) and a lower frequency of the LAD1 polymorphism in stage III and IV tumors (OR = 0.39 95% CI 0.18-0.83; p = 0.01). Conclusions: Head and neck cancer is more frequent in men, smokers and alcoholics with the most common primary tumor site being the oral cavity. MTR A2756G is associated with head and neck cancer. There is evidence of an association between this polymorphism and smoking, alcoholism, gender and age. There is also evidence of an association between the KiSS-1 gene polymorphism and laryngeal cancer, of NINJ1 and TAX1BP1 polymorphisms in oral cavity tumors, lower frequencies of the VEGF polymorphism in T3 and T4 tumors and the LAD1 polymorphism in stage III and IV tumors. / O câncer de cabeça e pescoço é responsável por uma alta incidência de óbitos. Os polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) constituem a variação mais comum do genoma humano e podem estar associados à base molecular do câncer. Objetivo: Estabelecer a incidência da doença no Serviço Ambulatorial de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital de Base de São José do Rio Preto; investigar a freqüência de SNPs nos genes MTR, VEGF, KiSS-1, NINJ1, TAX1BP1 e LAD1 em pacientes com câncer de cabeça e pescoço e em uma população controle; avaliar a associação dos polimorfismos com os hábitos tabagista e etilista, gênero e idade e verificar a associação entre os polimorfismos e os parâmetros clínicos da doença. Casuística e Método: Foram analisados os dados epidemiológicos de pacientes atendidos no Serviço Ambulatorial de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital de Base de São José do Rio Preto, no período de 2000 a 2005. Para a investigação molecular foram incluídos no estudo 805 indivíduos (254 pacientes com câncer de cabeça e pescoço e 551 controles). A análise molecular foi realizada com DNA genômico, e foram utilizadas as técnicas de PCR em Tempo Real (gene VEGF), PCR-SSCP (gene KiSS-1), PCR-RFLP (genes MTR, NINJ1 e TAX1BP1) e seqüenciamento automático (gene LAD1). Resultados: A análise dos dados epidemiológicos mostrou predominância de pacientes do sexo masculino (86%), hábitos tabagista (83%) e etilista (77,95%). O sítio anatômico primário mais freqüente foi a cavidade oral (35,37 %). Na análise molecular, foram encontradas diferenças estatísticas na distribuição do polimorfismo MTR A2756G (OR = 1,69; IC 95% 1,09-2,62; p = 0,019) entre pacientes e controles. Para o sítio anatômico primário do tumor, foi encontrada uma freqüência aumentada do alelo polimórfico na laringe (OR = 2,32; IC 95% 1,12 4,82; p = 0,02) para o gene KiSS-1; uma freqüência aumentada do polimorfismo para NINJ1 em cavidade oral (OR = 1,86; IC 95% 1,05 -3,30; p = 0,03) e reduzida na laringe (OR = 0,40 IC 95% 0,22-0,74; p =0,003) e um aumento da freqüência do polimorfismo para o gene TAX1BP1 na cavidade oral (OR =2,25; IC 95% 1,20-4,21; p =0,01). Foi observada uma menor freqüência do polimorfismo do gene VEGF em tumores com extensão T3 e T4 (OR = 0,36; IC 95% 0,14 0,93; p = 0,0345) e uma freqüência menor do polimorfismo do gene LAD1 em tumores com estádios III e IV (OR = 0,39 IC 95% 0,18-0,83; p = 0,01). Conclusões: O câncer de cabeça e pescoço é mais freqüente em homens, em indivíduos com hábitos tabagista e etilista e o sítio anatômico primário mais representativo é a cavidade oral. O genótipo MTR A2756G está associado ao câncer de cabeça e pescoço. Não há evidência de associação entre os polimorfismos e os hábitos tabagista, etilista, gênero e idade. Há evidências de associação entre o polimorfismo do gene KiSS-1 e laringe, entre os polimorfismos dos genes NINJ1 e TAX1BP1 e cavidade oral, e uma menor freqüência dos polimorfismos do genes VEGF em tumores com extensão T3 e T4 e LAD1 em tumores com estádios III e IV.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 mauriciojosecabralruback_dissert.pdf: 5807633 bytes, checksum: a0c4cdc248961c9493b92c90b20f7705 (MD5) Previous issue date: 2010-12-13 / The head and neck surgery service assist patients with malignant tumors of upper aero digestive tract, skin and thyroid. Head and neck cancer is currently the fifth most worldwide common cancer and despite advances in conventional therapies, including surgery, radiotherapy and chemotherapy, the survival rate has not changed in the last three decades. In Brazil, estimatives shows 14.120 new cases of oral cavity cancer in 2010, with 3.790 women and 10.330 men. Objectives: To evaluate the clinical and epidemiological parameters in patients with cancer assisted by head and neck surgery service at the University Hospital of northwest region of São Paulo. Casuistic and Methods: Were retrospectively evaluated medical records of 1.351 patients of head and neck surgery service from january 2000 to may 2010. The variables analyzed were: age, gender, skin color, tobacco and alcohol consumption, primary site, staging and histologic type of tumor, treatment, number of deaths and occupational activity of patients assisted by head and neck surgery service. Results: The disease was more frequent in men (79.70%), smokers (75.15%) and etilist (58.25%). The most frequents sites were oral cavity (29.65%) and larynx (24.12%). The most common histological type was squamous cell carcinoma (84.92%) and 29.04% of individuals had as treatment surgical and 14,19 % radiotherapy Conclusions: This cancer type occurs more common in men smokers and etilists. The primary sites more incident for the patients service are oral cavity and larynx. The high rate of patients with stages III and IV indicates a late diagnosis by the treatment centers, which reflects the need for prevention education campaigns for early diagnosis of the disease. / O serviço de cirurgia de cabeça e pescoço atende pacientes com tumores malignos do trato aéreo digestivo superior, de pele e tireóide. O tumor maligno de cabeça e pescoço é atualmente a quinta neoplasia mais comum de todo o mundo e apesar dos avanços em terapias convencionais, incluindo cirurgia, radioterapia e quimioterapia, a taxa de sobrevida não mudou nas ultimas três décadas. No Brasil, as estimativas revelam 14.120 casos novos de câncer de cavidade oral para 2010, sendo que 3.790 em mulheres e 10.330 em homens. Objetivos: Avaliar os parâmetros clínicos e epidemiológicos em pacientes com câncer atendidos no serviço de cirurgia de cabeça e pescoço em um Hospital Universitário da região noroeste do estado de São Paulo. Casuística e Método: Foram avaliados retrospectivamente prontuários médicos de 1.351 pacientes do serviço de cirurgia de cabeça e pescoço no período de janeiro de 2000 a maio de 2010. As variáveis analisadas foram: idade, gênero, cor da pele, hábitos tabagista e etilista, sítio primário, estadiamento, tipo histológico do tumor, tratamento, número de óbitos e atividade ocupacional dos pacientes atendidos no serviço de cirurgia de cabeça e pescoço. Resultados: Esta doença foi mais frequente em homens (79,70%), tabagistas (75,15%) e elitistas (58,25%). Os sítios primários mais freqüentes foram cavidade oral (29,65%) e laringe (24,12%). O carcinoma espinocelular foi o tipo histológico (84,92%) mais comum e 29,04% dos indivíduos tiveram a cirurgia como tratamento e 14,19% radioterapia. Conclusões: Este tipo de neoplasia é mais freqüente em homens tabagistas e etilistas. Os sítios primários mais acometidos nos pacientes do serviço são cavidade oral e laringe. A alta taxa de pacientes com estadios III e IV indica uma procura tardia dos centros de tratamento, o que reflete a necessidade de campanhas de prevenção educativas para o diagnóstico precoce da doença.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 analiviasilvagalbiatti_dissert.pdf: 5592872 bytes, checksum: fdca0cebd9505cc0ed6bc31954c386de (MD5) Previous issue date: 2010-09-24 / O carcinoma de cabeça e pescoço pode ser decorrente de alterações na metilação do DNA associadas ao metabolismo anormal do folato. Concentrações reduzidas desse nutriente podem diminuir a capacidade de reparo do DNA, resultando em alterações celulares malignas que modulam a função e expressão dos genes. Polimorfismos em genes que participam da via do folato têm sido investigados como fatores de risco para susceptibilidade ao carcinoma de cabeça e pescoço, entre eles, polimorfismos nos genes MTR, RFC1, CBS e MTHFR. Objetivos: Estabelecer a freqüência dos polimorfismos nos genes MTR (A2756G), RFC1(A80G), CBS (844 ins 68) e MTHFR (C677T e A1298C) em pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço comparando-a com aquela observada em indivíduos sem história de neoplasia; avaliar a associação dos polimorfismos com os hábitos tabagista e etilista, gênero e idade e verificar associação entre os polimorfismos e parâmetros clínico-histopatológicos. Casuística e Método: Foram incluídos no estudo 854 indivíduos (322 pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço e 531 indivíduos controles). Para análise molecular, o DNA genômico foi extraído a partir de leucócitos de sangue periférico e as técnicas de reação em cadeia da polimerase e digestão enzimática foram utilizadas para genotipagem dos indivíduos estudados. Os dados sócio-demográficos foram obtidos a partir do prontuário médico do paciente e entrevista realizada aos indivíduos controle. Para análise estatística foi utilizado os testes de qui-quadrado e regressão logística múltipla. Resultados: Em relação ao polimorfismo MTR A2756G, os resultados mostraram que os hábitos tabagista e etilista, idade acima de 42 anos, gênero masculino, genótipo 2756AG e alelo polimórfico 2756G podem aumentar o risco de carcinoma de cabeça e pescoço (p<0,05). Houve alta freqüência do alelo MTR 2756G em pacientes do gênero masculino (p<0,05). A avaliação do polimorfismo RFC1 A80G mostrou que gênero masculino, hábito tabagista e genótipos RFC1 80AG ou GG foram associados com risco aumentado da doença. O polimorfismo CBS 844ins68 não foi associado com o risco de carcinoma de cabeça e pescoço e houve alta freqüência dessa variante em pacientes que possuíam como sítio primário a cavidade oral. A análise para os polimorfismos no gene MTHFR (C677T e A1298C) mostrou que idade avançada, gênero masculino, hábitos tabagista e etilista, genótipos MTHFR 1298AC ou CC e genótipos combinados MTHFR 677CT/1298AC, 677TT/1298AC, 677CT/1298CC e 677TT/1298CC foram associados com aumento de risco para o carcinoma de cabeça e pescoço (p<0,05). Houve freqüência maior do que esperada do haplótipo MTHFR 677C-1298A e freqüência menor que esperada dos haplótipos 677T-1298C e 677C- 1298C em ambos grupos (p<0,05). O polimorfismo MTHFR A1298C foi mais freqüente em pacientes que possuíam como sítio primário a cavidade oral. Conclusões: O carcinoma de cabeça e pescoço é mais frequente em homens, com idade acima de 42 anos, fumantes e etilistas. Os polimorfismos MTR A2756G, RFC1 A80G, MTHFR A1298C e os polimorfismos combinados A1298C e C677T do gene MTHFR podem modular o risco para o carcinoma de cabeça e pescoço. / O carcinoma de cabeça e pescoço pode ser decorrente de alterações na metilação do DNA associadas ao metabolismo anormal do folato. Concentrações reduzidas desse nutriente podem diminuir a capacidade de reparo do DNA, resultando em alterações celulares malignas que modulam a função e expressão dos genes. Polimorfismos em genes que participam da via do folato têm sido investigados como fatores de risco para susceptibilidade ao carcinoma de cabeça e pescoço, entre eles, polimorfismos nos genes MTR, RFC1, CBS e MTHFR. Objetivos: Estabelecer a freqüência dos polimorfismos nos genes MTR (A2756G), RFC1(A80G), CBS (844 ins 68) e MTHFR (C677T e A1298C) em pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço comparando-a com aquela observada em indivíduos sem história de neoplasia; avaliar a associação dos polimorfismos com os hábitos tabagista e etilista, gênero e idade e verificar associação entre os polimorfismos e parâmetros clínico-histopatológicos. Casuística e Método: Foram incluídos no estudo 854 indivíduos (322 pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço e 531 indivíduos controles). Para análise molecular, o DNA genômico foi extraído a partir de leucócitos de sangue periférico e as técnicas de reação em cadeia da polimerase e digestão enzimática foram utilizadas para genotipagem dos indivíduos estudados. Os dados sócio-demográficos foram obtidos a partir do prontuário médico do paciente e entrevista realizada aos indivíduos controle. Para análise estatística foi utilizado os testes de qui-quadrado e regressão logística múltipla. Resultados: Em relação ao polimorfismo MTR A2756G, os resultados mostraram que os hábitos tabagista e etilista, idade acima de 42 anos, gênero masculino, genótipo 2756AG e alelo polimórfico 2756G podem aumentar o risco de carcinoma de cabeça e pescoço (p<0,05). Houve alta freqüência do alelo MTR 2756G em pacientes do gênero masculino (p<0,05). A avaliação do polimorfismo RFC1 A80G mostrou que gênero masculino, hábito tabagista e genótipos RFC1 80AG ou GG foram associados com risco aumentado da doença. O polimorfismo CBS 844ins68 não foi associado com o risco de carcinoma de cabeça e pescoço e houve alta freqüência dessa variante em pacientes que possuíam como sítio primário a cavidade oral. A análise para os polimorfismos no gene MTHFR (C677T e A1298C) mostrou que idade avançada, gênero masculino, hábitos tabagista e etilista, genótipos MTHFR 1298AC ou CC e genótipos combinados MTHFR 677CT/1298AC, 677TT/1298AC, 677CT/1298CC e 677TT/1298CC foram associados com aumento de risco para o carcinoma de cabeça e pescoço (p<0,05). Houve freqüência maior do que esperada do haplótipo MTHFR 677C-1298A e freqüência menor que esperada dos haplótipos 677T-1298C e 677C- 1298C em ambos grupos (p<0,05). O polimorfismo MTHFR A1298C foi mais freqüente em pacientes que possuíam como sítio primário a cavidade oral. Conclusões: O carcinoma de cabeça e pescoço é mais frequente em homens, com idade acima de 42 anos, fumantes e etilistas. Os polimorfismos MTR A2756G, RFC1 A80G, MTHFR A1298C e os polimorfismos combinados A1298C e C677T do gene MTHFR podem modular o risco para o carcinoma de cabeça e pescoço.