Les cancers ovariens se distinguent par leur faible incidence, associée à une mortalité élevée, et représente la cinquième cause de mortalité par cancer pour la population féminine. Cette mortalité est due principalement à l’absence de symptômes aux stades précoces des cancers ovariens, retardant leur diagnostic, majoritairement posé lorsqu’une carcinomatose péritonéale est installée. La cavité abdominale est alors envahie par de nombreuses métastases. Le traitement de référence est la chirurgie de cytoréduction complète et la chimiothérapie par voie intraveineuse. Lors de la chirurgie, le chirurgien doit inspecter la totalité de la surface de la cavité péritonéale, et éliminer des tumeurs de toutes tailles, mêmes submillimétriques. Faute de pouvoir détecter toutes les métastases, la cytoréduction est souvent partielle, avec pour conséquence une diminution des chances de guérison. Afin de guider le chirurgien et améliorer le pourcentage de cytoréduction complète, des sondes fluorescentes, conçues pour marquer spécifiquement les tumeurs, ont été développées. Malgré des résultats encourageants, ces sondes souffrent de nombreuses limitations en termes de brillance, de stabilité, et de modularité. Dans ce contexte, de nombreuses nanoparticules, capables de passer outre ces limitations, suscitent un grand intérêt. Parmi celles-ci, des nanocristaux semi-conducteurs, appelés quantum dots, se distinguent par une brillance exceptionnelle. Notre étude s’est basée sur ces quantum dots, associés à un agent de ciblage de référence pour les cancers ovariens, le folate. D’abord testées sur modèles cellulaires et tumoraux in vitro, ces nanoparticules ont démontré de bonnes capacités d’imagerie. Ces propriétés ont ensuite été expérimentées sur modèle murin de carcinomatose péritonéale. Enfin, la bioaccumulation des quantum dots restant un obstacle à leur application clinique, différentes alternatives ont été appliquées pour tenter d’obtenir leur excrétion / Ovarian cancers have a low incidence but a high mortality rate, making them the fifth cause of death by cancer for female population. This high mortality rate is associated with the absence of symptom at the early stage of ovarian cancer, often delaying the diagnosis to advanced stages, mainly peritoneal carcinomatosis. At this stage, metastases have already invaded the abdominal cavity. The reference treatment combines a complete cytoreduction surgery and intravenous chemotherapy. During the cytoreduction, the surgeon must inspect the whole peritoneal surface, and remove all of all sizes, even sub-millimetric. Because of the difficulty to detect and to remove every cancerous tissue, cytoreduction is frequently incomplete, thus reducing the recovery rate. To guide the surgeon and to increase the percentage of complete cytoreduction, fluorescent probes have been developed to target tumors specifically. Despite encouraging results, these probes suffer from many limitations such as low brightness, weak stability and cumbersome modularity. In this context, nanoparticles, that are able to outpass these limitations, have generated a growing interest. Among these nanoparticles, semiconductor nanocristals, called quantum dots, display an exceptional brightness. We investigated these quantum dots, associated with folate, a reference targeting agent for ovarian cancers. Firstly investigated on in vitro cellular and tumor model, folate targeted nanoparticles show encouraging imaging capabilities. These capabilites were also experimented on peritoneal carcinomatosis murine model. Finally, the main obstacle to quantum dot clinical application remains their bioaccumulation, therefore, different alternatives were explored to achieve excretion

Le système immunitaire joue un rôle complexe, tantôt protecteur, tantôt facilitateur dans la relation hôte-tumeur. La souris transgénique pour le proto-oncogène humain RET développe un mélanome spontané et métastatique et constitue un remarquable modèle pour étudier les facteurs immunitaires et génétiques de la réponse de l’hôte. Ce modèle a été essentiellement examiné sur le fond C57BL/6. La tumeur primaire se situe au niveau de l’œil et se propage ensuite à la face et au dos ainsi qu’aux viscères. La pathogenèse du mélanome est cependant multifactorielle et le contexte génétique peut donc moduler de façon déterminante l’expression du transgène, la surveillance immunitaire et l’évolutivité des tumeurs. Par croisements en retour, nous avons transféré le transgène RET du fond génétique B6 sur le fond NOD (Non-Obese Diabetic), connu par sa propension à l’auto-immunité. Une accélération du développement tumoral a été observée chez les souris NOD.RET+, au site primitif et surtout à distance, par comparaison aux souris B6.RET+. L’objectif de ce travail était ensuite de caractériser les modifications immunitaires en relation avec le fond pro-inflammatoire de la souris NOD et l’accélération du développement tumoral. Nous avons observé une augmentation des cellules T régulatrices, CD4+Foxp3+ dans les tumeurs des souris NOD.RET+ comparées aux souris B6.RET+. Cette augmentation était corrélée avec celle des cellules CD8 exprimant l’interféron-gamma (IFNγ). Surtout, le phénotype agressif chez les souris NOD.RET+ était associé à une perte de l’expression de la Dectin-1 sur les cellules myéloïdes. La Dectin-1 est un récepteur de type C-lectine, connu pour son rôle essentiel dans la réponse anti-infectieuse. De ce fait, le traitement des souris avec le curdlan, un ligand de la Dectin-1, prévenait le développement des métastases. Par ailleurs, l’inactivation du gène Nos2, codant la synthase du monoxyde d’azote de type 2, protégeait également les souris vis-à-vis des métastases. De façon remarquable, l’expression de la Dectin-1 était restaurée chez les souris Nos2-KO, suggérant pour la première fois un lien entre ce récepteur et la voie Nos2. Parallèlement, une étude de la valeur pronostique de l’expression quantitative du gène NOS2 a été entreprise par qPCR sur des biopsies de tumeurs humaines obtenues chez 108 patients tunisiens (sein, n=27 ; côlon/Rectum, 24 ; cavum, 28 ; mélanome, 29). D’une façon générale, l’expression de NOS2 était plus élevée dans les tumeurs du sein comparées à celle du côlon et du cavum, et surtout aux mélanomes où NOS2 était faiblement exprimé. De plus, l’expression de NOS2 était plutôt de mauvais pronostic. En effet, elle était corrélée avec l’indice de Breslow, le niveau de Clark et le sous-type histologique dans les mélanomes. Dans le cancer du cavum, elle était corrélée avec l’âge, le stade TNM, la présence de métastases, la réponse au traitement et l’expression de COX-2. Dans les cancers coliques, elle était corrélée avec le stade TNM, la taille et la localisation des tumeurs et leur type histologique. Dans le cancer du sein, elle était associée avec la taille des tumeurs, le stade tumoral, le grade SBR et les cas triples négatifs. Notre étude a ainsi permis d’établir un nouveau modèle murin de mélanome spontané et agressif, la souris NOD.RET+, qui devrait permettre de mieux comprendre les facteurs de l’hôte qui influencent le pronostic des mélanomes murins et donc peut-être humains et plus généralement la relation hôte-tumeur. Par ailleurs, le rôle de NOS2 a été souligné et surtout relié à l’expression de la Dectin-1. Ces deux protéines pourraient constituer des cibles thérapeutiques intéressantes, d’autant plus que nous avons confirmé la valeur de mauvais pronostic de l’expression de NOS2 dans quatre cancers humains d’origine épithéliale. / Mice transgenic for the RET oncogene provide a remarkable model for investigating the mechanisms underlying the promotion and the development of melanoma. This model was established on the C57BL/6 genetic background. In the present study, we investigated an effect of the strongly proinflammatory and autoimmune genetic makeup of the non-obese diabetic (NOD) strain. We bred (NODxB6)F1 mice and backcrossed them with NOD mice. F1 mice and mice at subsequent generations of backcrossing showed marked acceleration of tumor development, in particular with a more frequent and earlier extension of the primary uveal melanoma. In close relation with this severe evolution, we observed a profound drop in Dectin-1 expression on CD11b+Ly6G+ granulocytic myeloid cells correlating with an expansion of CD4+Foxp3+ T regulatory cell and of interferon (IFN)-γ producing CD8+ T cell subsets in tumors. IFNγ is a major inducer of the type 2 nitric-oxide synthase (Nos2) gene whose products are known to be tumorigenic. Germline inactivation of the Nos2 gene was associated with a dramatically improved tumor prognosis and a restoration of Dectin-1 expression on myeloid cells. Moreover, in vivo treatment of (NODxB6)F1.RET+ mice with curdlan, a glucose polymer that binds Dectin-1, prevented tumor extension and was associated with marked reduction of the CD4+Foxp3+ T cell subset. In parallel, we study the prognostic value of iNOS expression in four types of human tumors of 108 Tunisian patients: (breast n=27, colorectal=24, nasopharyngeal=28, and melanoma=29). The level of iNOS was measured by RT-QPCR in tumor specimens. We showed that the expression of iNOS was higher in breast compared to colorectal and nasopharyngeal tumors whereas in melanoma, the level of iNOS expression was low. Furthermore, iNOS expression correlated with the Breslow thickness, Clark level and histological subtype in melanoma while in nasopharyngeal carcinoma, significant association was seen with age at diagnosis, TNM, metastasis, response to treatment and expression of COX-2. Furthermore, the expression of iNOS correlated with tumor size, TNM, tumor location, and histological type in colorectal cancer, and with tumor size, tumor stage, SBR grade and triple negative cases in breast cancer. These observations highlight the (NODxB6)F1.RET+ mice as a new model to investigate the role of the immune system in the host-tumor relationship. Furthermore, the role of NOS2 was emphasized and mainly related to the expression of the Dectin-1. These two proteins could constitute a potentially promising therapeutic target, especially as we confirmed the poor prognostic value of the expression of NOS2 in four epithelial human cancers.

Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à une population cellulaire rare et peu étudiée de l’épithélium intestinal ; les cellules tuft. La fonction de ces cellules fut longtemps débattue dans la littérature, jusqu’à ce que nous découvrions leur fonction dans l’initiation de la réponse immune de type II en réponse à une infection parasitaire. De manière intéressante, ces cellules sont présentes de manière massive et transitoire au sein des lésions adénomateuses précoces et certains groupes ont suggéré l’implication de ces cellules en tant que cellules souches tumorales. Les principaux objectifs de ma thèse ont été de déterminer le rôle des cellules tuft au cours de la tumorigenèse intestinale et colorectale.Nous avons montré que l’absence de cellules tuft impacte le processus de tumorigenèse à la fois dans l’intestin grêle, dans des souris de la lignée Apc14/+, et au niveau du colon, après traitement avec un agent carcinogène. Nos données indiquent que si les cellules tuft n’agissent pas en tant que cellules souches tumorales, leur absence impacte certaines populations de cellules immunitaires. Afin de déterminer les mécanismes permettant aux cellules tuft de moduler le microenvironnement immunitaire, nous avons identifié par analyse transcriptomique de cellules tuft isolées par cytométrie en flux, des gènes codant pour des médiateurs connus pour être impliqués dans la communication avec le système immunitaire. Des analyses in-vivo, permettront de valider d’un point de vue fonctionnel l’implication de ces médiateurs immunitaires dans la fonction immuno-régulatrice des cellules tuft ainsi que dans le développement tumoral.L’ensemble de ces travaux a permis d’identifier une fonction immuno-régulatrice des cellules tuft au cours d’une infection parasitaire, mais aussi très probablement lors du développement tumoral. La compréhension des mécanismes permettant aux cellules tuft de moduler certaines populations de cellules immunitaires permettra d’identifier des cibles d’intérêt thérapeutique potentiel pour le traitement de patients atteints d’un cancer colorectal. / I focused my PhD project on a scare epithelial cell population referred as tuft cells. Their function has been debated for decades in the literature, until we discovered their crucial role in the initiation of the so-called type-2 immune response following parasitic infection. Interestingly, tuft cells are present in early adenomatous intestinal lesions and literature suggested that these cells could act as cancer stem cells. The main objective of my PhD was to determine the tuft cell function during intestinal and colorectal cancer.We showed that tuft cells deficiency impacts both intestinal and colorectal tumorigenesis process, using Apc14/+ mouse strain and chemically induced carcinogenesis model, respectively. Our data indicate that tuft cells are not cancer stem cells, but that these cells are able to regulate immune cell populations. To get more insights into mechanisms allowing tuft cells to modulate the immune microenvironment, we identified, by transcriptomic analysis of FACS-isolated tuft cells, specific genes encoding mediators involved in the crosstalk with the immune system. Functional in-vivo validation of the most relevant candidates will identify tuft cells derived factors crucial for the immune-regulatory tuft cell function and for tumor development.This work allowed to highlight the immune-regulatory function of tuft cells during parasitic infection and likely during tumor development. A better knowledge of the mechanisms allowing tuft cells to shape either a pro- or an anti-tumoral microenvironment, will potentially paves the way for new therapeutic strategies regarding intestinal and colorectal tumorigenesis.

Actuellement les gynécologues sont en France les professionnels de santé les plus impliqués dans le dépistage des cancers gynécologiques, mais les généralistes, qui voient l’ensemble de la population, sont les mieux placés pour dispenser des soins préventifs à tous et de façon équitable.Ce travail visait à comprendre la variabilité des pratiques de dépistage des cancers gynécologiques (par le frottis cervico-utérin et la mammographie) chez les femmes consultant en médecine générale, en fonction notamment de la position sociale des patientes et de l’organisation du cabinet de leur médecin.Il s’intègre dans une étude menée en 2005-06 sur les principaux soins préventifs destinés aux adultes des deux sexes. Sur une période de deux semaines, toutes les patientes de 50 à 69 ans de 59 généralistes franciliens tirés au sort (taux de participation des généralistes : 39 %) ont été incluses au fil des consultations. Les données ont été recueillies auprès des patients par téléphone et auprès des médecins en face-à-face à leur cabinet. L’essentiel des analyses a été réalisé avec des modèles logistiques mixtes à intercept aléatoire pour tenir compte de la structure hiérarchique des données.Au total, 66,7 % des patients éligibles (n=4106) ont participé à l’étude, sans différence selon le sexe des patients.Même parmi des femmes utilisant le système de santé, on observe des inégalités sociales, mais uniquement concernant le frottis (n=858). Un gradient de dépistage défavorable au bas de la hiérarchie sociale existe pour la profession (indice relatif d’inégalité = 2,3), le niveau d’études (IRI = 2,0) et les revenus (IRI = 3,0). L’analyse des contributions à ces gradients de diverses dimensions de la position sociale (logement, quartier, richesse du foyer, statut vis-à-vis de l’emploi, relations sociales et assurance santé) montre que la richesse du foyer, les caractéristiques du quartier et le type d’assurance santé expliquent entre 20 et 60 % de ces inégalités.L’investissement des généralistes dans le dépistage semble restreint comme en témoignent les taux de renseignement d’une date de dernier frottis ou de dernière mammographie dans les dossiers médicaux (23 % pour le cancer du col utérin et 38 pour le cancer du sein). Les praticiens semblent mieux renseigner les dossiers des patientes du bas de la hiérarchie professionnelle et les dossiers des femmes dont ils savent qu’elles ne sont pas suivies par un gynécologue.L’organisation des consultations apparaît centrale dans notre enquête. La participation des patients à l’étude était meilleure parmi les médecins proposant des consultations sur rendez-vous (OR = 2,12 pour les patients hommes et 3,38 pour les femmes). Cette organisation jouerait aussi sur les pratiques de soins : les médecins ayant des consultations plus courtes s’impliquent moins dans le dépistage du cancer du sein (n=898, OR = 0,65). Ces aspects organisationnels permettent d’expliquer environ un quart de la variabilité des pratiques entre les médecins.Ces résultats devraient inciter les généralistes à investir davantage les dépistages des cancers gynécologiques et peut-être à opérer des changements organisationnels. Ce travail, au croisement de la recherche en médecine générale et de l’épidémiologie sociale, a fait émerger une réflexion sur l’analyse de données provenant de patients suivis sur le long cours par des professionnels de santé. Il ouvre aussi des perspectives sur la mise en place d’interventions pour réduire les inégalités sociales observées dans les patientèles. / Currently gynecologists are the healthcare professionals most involved in screening for gynecologic cancers in France, but general practitioners, who see the entire population, are best placed to provide preventive care equitably and to all.The aim of this work was to understand the variability in practices of screening for gynecologic cancers (by Pap smears and mammography) among women seeing general practitioners, especially as a function of the patient's social position and the organization of their doctor's office.It was included as part of a study conducted in 2005-06 of the principal types of preventive care for adults of both sexes. Over a two-week period, this study included all consecutive patients aged 50-69 years seen by 59 randomly drawn general practitioners in the Paris metropolitan region (participation rate of general practitioners: 39%). Data were collected from the patients by telephone and from the physicians in face-to-face interviews in their office. Most of the analyses were performed with mixed logistic models with a random intercept to take the hierarchical structural of the data into account.Overall, 66.7% of the eligible patients (n=4106) participated in the study; this rate did not differ by sex.Social inequalities were observed even among women who use the health-care system, but only for the Pap smear (n=858). A gradient with screening lowest at the bottom of the social hierarchy was observed for occupation (relative index of inequality = 2.3), educational level (RII = 2.0), and income (RII = 3.0). Analysis of the contributions to these gradients of diverse dimensions of social position (housing, neighborhood, household wealth, employment status, social relations, and health insurance) showed that household wealth, neighborhood characteristics, and type of health insurance explain between 20 and 60% of these inequalities.General practitioners' investment in screening seems limited, as shown by the rates of information in the medical files about the date of the last Pap smear (23%) or the last mammography (38%). Physicians appear to keep this information better for women at the bottom of the occupational hierarchy and women whom they know are not seeing a gynecologist.The organization of doctors' consultations appeared central in our survey. Patient participation in this study was best among the physicians who offered appointments for consultations (OR = 2.12 for male patients and 3.38 for the women). This organization also appeared to play a role in care practices: physicians with shorter consultations were less involved in screening for breast cancer (n=898, OR = 0.65). These organizational aspects explained approximately a quarter of the variability of practices between physicians.These results should encourage general practitioners to spend more time in screening for gynecologic cancers and perhaps to modify the organization of their practice. This study, at the intersection between research in general practice and in social epidemiology, leads to a discussion about the different strategies for analysis of data from patients followed over the long-term by healthcare professionals. It also opens up perspectives for interventions to reduce social inequalities in patient lists.

Le génome humain contient environ 200 000 séquences d'origine rétrovirale (HERV), intégrées au fil de l'évolution et organisées aujourd'hui en familles multicopies complexes globalement réprimées par un contrôle épigénétique. L'étude du transcriptome HERV au niveau locus est compliquée par les similarités phylogénétiques au sein d'une famille et par la profusion des sites d'intégration, deux propriétés inhérentes aux éléments transposables. Dans ce travail, nous avons utilisé une méthode de conception de sondes de détection de 25 mer afin d'adresser la question de l'expression individuelle des HERV. Une puce à ADN haute densité intégrant plus de 5 500 séquences HERV et permettant une lecture fonctionnelle de l'activité de leurs LTRs a été utilisée sur un panel de tissus sains et cancéreux. Cela a permis d'identifier 1 718 séquences HERV actives, dont 326 LTRs promotrices et 209 LTRs polyA. L’étude de l’environnement génomique a mis en évidence une fenêtre d’environ 8 kb en amont des LTRs promotrices, caractérisée par une sous-représentation en gènes cellulaires en orientation sens. Nous avons également montré que le transcriptome des rétrovirus endogènes humains suit des règles de tropisme d’expression, qu’il est sensible aux états de différenciation cellulaire et qu’il ne semble pas être corrélé à l’âge des familles. Une première tentative d’exploitation de ce répertoire HERV dans un contexte clinique a visé à rechercher de nouveaux marqueurs diagnostiques du cancer de la prostate à partir de prélèvements urinaires, par la réalisation d’une étude pilote sur 45 patients / The human genome contains around 200,000 endogenous retroviral sequences (HERV) integrated during the evolution and which are nowadays organized into complex multicopy families, globally repressed by epigenetic control. The study of the HERV transcriptome at the locus level is complicated by phylogenetic similarities within one family and by the profusion of integration sites, two inherent characteristics of transposable elements. In this work, we used a method aiming to optimally characterize individual loci associated with 25 mer probes. A custom microarray dedicated to more than 5,500 HERV sequences and allowing a functional interpretation of the LTRs expression was used on a panel of normal and tumor tissues. We therefore identified 1,718 active HERV sequences, including 326 promoter LTRs and 209 polyA LTRs. The study of the genomic environment has highlighted an approximately 8 kb zone upstream of promoter LTRs characterized by a drastic reduction in sense cellular genes. We also showed that the HERV transcriptome follows tropism rules, is sensitive to the state of cell differentiation and, unexpectedly, seems not to correlate with the age of the families. In a first attempt to use the HERV repertoire in clinical, we sought to identify new markers of prostate cancer from urine samples. This goal was pursued by conducting a pilot study on 45 patients

Cette thèse étudie les conditions de travail des femmes en France afin de rendre compte de la difficulté à envisager puis établir des liens entre ces conditions et le développement de certains cancers. Ceci implique de s’intéresser à la façon dont les différences biologiques et culturelles servent d’argument pour expliquer les particularités féminines face au cancer. Ainsi, à partir d’une approche analytique de la division sexuelle du travail cette recherche vise à comprendre pourquoi l’hypothèse de l’existence des atteintes cancérogènes à la santé au travail ne serait plausible que pour expliquer l’origine des cancers dont souffrent des hommes. A partir de quels éléments invalide-t-on l’hypothèse d’une étiologie professionnelle dans l’explication des cancers dont souffrent des femmes ? S’appuie-t-on sur des différences concrètes, empiriques et contextualisées ou assiste-t-on plutôt à un processus de différenciation construit par un jeu de mise en visibilisation/invisibilisation du travail des hommes et des femmes ?Cette thèse soutient que les femmes sont concernées par un phénomène d’invisibilisation des atteintes cancérogènes à leur santé au travail. Les processus de différenciation des hommes et des femmes se (re)produisent aux niveaux macro, méso et microsocial ; ils se situent au niveau de la construction de la connaissance, de la production des conditions pour la reconnaissance de la maladie professionnelle, au niveau des mobilisations sociales, ainsi qu’au niveau du rapport subjectif des travailleur-se-s au travail et aux risques. / This thesis investigates women’s working conditions in France to give an account of the difficulties of establishing links between those conditions and the development of certain cancers. This investigation implies getting familiar with the ways biological and cultural differences are being held as arguments to explain feminine particularities of cancers. Using a sexual division of labour approach, this research aims to understand why the hypothesis of carcinogenic harms to health in the workplace would only be plausible to explain men’s cancers. Which elements are used to undermine the professional etiology in the explication of women’s cancers? Are we taking into account concrete, empirical and contextualized differences or is it a differentiation process, constructed in a visibilization/invisibilization interplay of men’s and women’s work?This thesis claims that women are affected by an invisibilization phenomenon of the carcinogenic harms to their health in the workplace. The processes of differentiation between men and women are (re)producing themselves at macro, meso and microsocial levels; they are present in the construction of knowledge, in the production of conditions for recognition of the occupational disease, in social mobilisations and in the subjective relation between the individuals and their work and risks

Le syndrome de Gorlin est une maladie rare caractérisée par de nombreuses anomalies du développement. Ces manifestations cliniques, dues à des mutations d'un acteur essentiel de la voie de signalisation sonic hedgehog, incluent aussi une hyper-radiosensibilité et une forte prédisposition à développer des carcinomes basocellulaires. Etant donné l'implication de défaut de la réparation de l'ADN au niveau des affections liées à l'hyper-radiosensibilité, nous avons décidé d'étudier l'effet des mutations du gène PTCH1 sur la réponse aux dommages de l'ADN afin de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires conduisant au phénotype Gorlin.Cette étude permet de mettre en évidence une défaillance globale des systèmes de réparation des dommages de l'ADN dans les fibroblastes issus de patients Gorlin par rapport à des fibroblastes normaux. Elle met notamment en exergue un écroulement de la réparation par excision de bases (BER) responsable de la réparation des dommages oxydatifs. / The Gorlin syndrome is a rare genetic disorder characterized by several developmental abnormalities. Due to mutations in PTCH1, a key player of the sonic hedgehog signaling pathway, clinical manifestations also includes hyper-radiosensitivity and an increased predisposition to the development of basal cell carcinomas. Given the implication of DNA repair system defects in hyper-radiosensitivity pathologies, we decided to study the effect of PTCH1 mutations on the DNA damage response in order to better understand the cellular and molecular mechanisms leading to Gorlin's phenotype.This study demonstrate a global failure of the DNA damage repair systems in Gorlin fibroblasts with respect to controls. It highlights in particular the collapse of the base excision repair pathway (BER) responsible for the repair of oxidative DNA damage.

Le cetuximab (CTX) est un anticorps monoclonal anti-EGFR indiqué dans les cancers ORL dont les modalités de prescription pourraient être améliorées. Après chimiothérapie d’induction (étude Tremplin), en comparaison au cisplatine, il était moins toxique mais sans améliorer la préservation laryngée. À la première injection, le CTX peut déclencher un choc anaphylactique lié à la préexistence d’IgE anti-αGal. Des tests prédictifs détectant ces IgE ont été développés et réalisés chez 41 patients avec une sensibilité et une valeur prédictive négative de 100%. La relation entre concentrations sériques et efficacité/toxicité a été étudiée chez 34 patients. La pharmacocinétique a été décrite à l’aide d’un modèle combinant des mécanismes d’élimination non saturable (CL) et saturable (k0). La clairance globale du CTX, reflet de l’exposition des patients, était reliée aux survies sans progression et globale (SG). Le grade de radiodermite était associé à la SG. Une simulation pharmacocinétique suggère, qu’en comparaison à l’injection standard de CTX, une injection toutes les trois semaines entrainera des AUC proches mais des concentrations résiduelles différentes. / Cetuximab (CTX) is an anti-EGFR monoclonal antibody approved in head and neck cancer, which prescription modalities may be improved. After induction chemotherapy (Tremplin study), compared to cisplatin, CTX was less toxic but did not improve larynx preservation. During first infusion, CTX can induce an anaphylaxis reaction due to the presence of preexisting anti-αGal IgE. Predictive assays detecting these IgE were developed and tested in 41 patients, with sensitivity and negative predictive values of 100%. Relationship between serum concentrations and efficacy/toxicity was studied in 34 patients. CTX pharmacokinetics was described using a model combining non-saturable (CL) and saturable (k0) eliminations. Global clearance, which reflects patient exposure, was related to progression free and overall (OS) survivals. Severe radiation dermatitis was also associated with OS. A pharmacokinetic simulation suggests that, in comparison to standard CTX infusion, an infusion every three weeks will lead to similar AUC but to different residual concentrations.

Les cancers primitifs du péritoine ont une incidence qui varie de 1 à 2 cas/an/1 000 000 d'habitants selon les types. Leur diagnostic et leur prise en charge sont complexes et exigent des spécificités de moyens et de compétences. Dans le cadre du plan cancer, le réseau national de prise en charge des tumeurs rares du péritoine (RENAPE) s'est structuré autour de centres experts et de missions transversales pour garantir à chaque patient, l'accès à l'expertise médicale et diagnostique. Après une revue de la littérature sur l'épidémiologie de ces cancers et leurs caractéristiques de prise en charge, l'objectif de ce travail est d'évaluer l'impact de l'organisation du réseau RENAPE, et de ses actions mises en œuvre, pour améliorer le parcours de soins des patients et favoriser l'évolution des pratiques dans la prise en charge de ces cancers. Une première étude, menée sur une cohorte de mésothéliomes péritonéaux, démontre l'apport de l'organisation RENAPE sur la diminution des délais de prise en charge thérapeutique. Une seconde étude rapporte les actions mises en œuvre par le réseau pour standardiser et homogénéiser les procédures chirurgicales et approches thérapeutiques. Une troisième étude présente les caractéristiques épidémiologiques de la population issue de l'observatoire mis en place au sein du réseau. Enfin, une quatrième étude analyse la distribution spatiale des patients pris en charge au sein du réseau et évalue l'impact de facteurs socio-économiques sur l'incidence des mésothéliomes péritonéaux. En s'appuyant sur une dynamique de réseau, l'organisation RENAPE a permis de structurer une filière de référence qui intègre une approche multidisciplinaire / Rare peritoneal malignancies (RPM) are extremely rare with annual incidence of 1 to 2 case/1,000,000 of the population per year depending types. Diagnostic and therapeutic management are complex and need specialized clinical skills associated to specific technical platforms. As part of the French cancer plan the national network for the treatment of rare peritoneal malignancies (RENAPE) has been organized including expert centres and cross-disciplinary healthcare issues to allow the patients to access to clinical expertise. After literature review of epidemiological data, the aim of this work is to evaluate the impact of the RENAPE healthcare organization on the clinical pathways of patients and to support the development of clinical practices in the management of RPM. A first study demonstrated the benefit of the RENAPE network to reduce the therapeutic management delays in cohort of peritoneal mesothelioma (PM). Then a second work reports the RENAPE initiative to standardize and homogenize the surgical procedures and therapeutic approach. A next study describes the epidemiological characteristic of the population from the RENAPE registry. Finally a fourth study analyzes the geographical distribution of RENAPE cohort and to evaluate the impact of the socioeconomic factors on the PM incidence. Based on the network approach, the RENAPE organization succeeded to structure a healthcare system with multidisciplinary integrated approach

Avec environ 49 000 nouvelles femmes touchées chaque année, le cancer du sein est le plus répandu des cancers féminins. Le dépistage du cancer du sein, ainsi que l'amélioration des traitements ont fait diminuer la mortalité mais il reste encore le plus meurtrier des cancers féminins en France. Le cancer du sein étant une maladie hétérogène, individualiser les traitements des patientes est désormais l'un des objectifs premiers des praticiens. C'est autour de cet objectif commun que se sont articulés les 2 projets de ce travail de thèse. D'une part, pour l'étude clinique, j'ai établi une base de données sur la stratégie néoadjuvante des cancers du sein opérables, regroupant 318 patientes traitées à l'institut Jean Godinot. Cette base nous permet de comparer nos résultats à ceux de la littérature, de mettre en avant l'intérêt de la chimiothérapie néoadjuvante pour déterminer de nouveaux facteurs pronostics, et de valider l'évaluation des résidus tumoraux dans le sein et les ganglions par l'index RDBN. D'autre part, l'étude expérimentale nous a permis d'améliorer nos connaissances sur les mécanismes moléculaires d'échappement tumoral. Nous avons ainsi démontré le rôle pro-tumoral de l'IL-17A mais aussi de l'IL-17E, ces deux cytokines pouvant être présentes dans le microenvironnement tumoral, et mis en évidence leur implication dans la dérégulation du cycle cellulaire à travers la génération des LMW-E et l'acquisition d'un mécanisme de chimiorésistance. / With around 49 000 new affected women each year, breast cancer is the most common of feminine cancers. Breast cancer screening, and treatments improvements make mortality decreased but it stays the most murderous of feminine cancers in France.Breast cancer being a heterogeneous disease, individualizing patients' treatments is now one of first goals of practitioner. It is around of this common aim that my 2 thesis projects are turned on.On the one side, for clinical study, I designed a database on the neoadjuvant strategy of operable breast cancers, assembling 318 patients treated at Jean Godinot institute. This database allow us to compare our results with literature ones, to highlight the interest of neoadjuvant chemotherapy to determine new prognostic factors, and to validate evaluation of residual disease in breast and nodes by RDBN index.On the other side experimental study allowed us to improve our knowledge on molecular mechanisms of tumor escape. We demonstrated pro-tumoral role of IL-17A but also of IL-17E, these two cytokines can be presents in tumoral microenvironment, and evidenced their implication in cell cycle dysregulation through generation of LMW-E and acquisition of chemoristance mechanisms.