Contexte : De nos jours, la survie à 5 ans des enfants atteints d’un cancer dépasse les 80% en France, ce qui correspond à plus de 50 000 adultes guéris d’un cancer pédiatrique, mais la prévalence des complications à long terme dépasse 60% après un suivi de 30 ans. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à deux problème de santé distincts : l’un grave et mortel, qui est le risque de cancer secondaire du sein – l’autre, morbide, altérant la qualité de vie et multifactoriel, qui est le risque d’une petite taille à l’âge adulte. Méthodes : L’approche fut différente, essentiellement descriptive avec une analyse de terrain, puis interventionnelle avec la mise en place d’un programme national de dépistage dans une population ciblée pour le cancer du sein secondaire – et analytique avec élaboration d’un modèle de prédiction du risque pour le risque d’une petite taille à l’âge adulte. La population étudiée fut en majeure partie celle de la cohorte française FCCSS, qui sont des adultes guéris d’un cancer pédiatrique solide et traités avant 2000, à laquelle se sont associés quelques centres pour la partie sur le cancer du sein.Résultats : Peu de femmes guéries d’un cancer dans l’enfance et dont le traitement comportait entre autres de la radiothérapie bénéficiaient d’un dépistage (21,2% et 15,4% avec des examens radiologiques). Une proportion importante de carcinomes infiltrants étaient agressifs avec 29% de tumeurs triple négatives. Sur un plan interventionnel, le programme DeNaCaPST a débuté il y a 18 mois et a été confronté au problème du suivi, et de la transition de ces adultes guéris. Concernant le risque de petite taille adulte, nous avons pu préciser que de faibles doses de radiothérapie reçues par l’hypophyse étaient un facteur de risque significatif, que ce risque augmentait avec la dose, qu’un grand champ sur la colonne était également un paramètre important. Etre petit et être jeune au diagnostic du cancer pédiatrique étaient deux facteurs de risque supplémentaires. Par ailleurs, nous avons découvert l’impact de deux molécules de chimiothérapie de la famille des alkylants : le busulfan et la lomustine. Conclusion : Les cancers du sein secondaires rappellent ceux survenant chez les femmes ayant une mutation constitutionnelle BRCA (âge de survenue, incidence cumulée à 50 ans, agressivité des cancers, taux de bilatéralité), ce qui a justifié l’élaboration d’un programme national, inspiré de celui pour les femmes à haut risque du fait d’une mutation génétique pour que « à risque égale, un dépistage égal ». Le réseau de prise en charge nécessaire se met progressivement en place, nécessitant plusieurs amendements au programme. Concernant le risque de petite taille à l’âge adulte, d’autres études sont nécessaires pour confirmer nos découvertes. / Background: Today, the five-year survival rate of children with cancer in France is over 80%, which corresponds to more than 50,000 adults cured of pediatric cancer, but the prevalence of long-term complications exceeds 60% after a 30-year follow-up. In this thesis, we focused on two distinct health problems: one serious and fatal, which is the risk of secondary breast cancer - the other morbid, affecting quality of life and multifactorial, which is the risk of a small height in adulthood. Methods: The approach was different, essentially descriptive with field analysis, followed by intervention with the implementation of a national screening program in a targeted population for secondary breast cancer - and analytical with the development of a risk prediction model for small height risk in adulthood. The population studied was mainly that of the French FCCSS cohort, which are adults cured of childhood solid cancer and treated before 2000, with which some centres have joined for the breast cancer part. Results: Few women cured of childhood cancer and whose treatment included radiotherapy were screened (21.2% and 15.4% with radiological examinations). A significant proportion of infiltrating carcinomas were aggressive with 29% of triple negative tumors. On an intervention level, the DeNaCaPST program began 18 months ago and faced the problem of follow-up and transition of these survivors.Concerning the risk of small adult size, we were able to specify that low doses of radiotherapy received by the pituitary gland were a significant risk factor that this risk increased with the dose, that a large field on the spine was also an important parameter. Being small and being young at diagnostic of childhood cancer were two additional risk factors. In addition, we discovered the impact of two chemotherapy molecules from the alkylant family: busulfan and lomustine. Conclusion: Secondary breast cancers are reminiscent of those occurring in women with a BRCA constitutional mutation (age of onset, cumulative incidence at 50 years, aggressiveness of cancers, bilaterality rate), which justified the development of a national program, inspired by that for women at high risk due to a genetic mutation so that "equal risk, equal screening". The necessary care network is gradually being set up, requiring several amendments to the program. Regarding the risk of small height in adulthood, further studies are needed to confirm our findings.

Contexte : Les cancers cutanés sont les cancers les plus fréquents dans les populations de peau blanche. Si l’exposition aux rayonnements ultraviolets est le facteur de risque le plus connu, peu d’études ont permis une comparaison directe des profils d’exposition solaire associés à ces tumeurs dans une même population, et les déterminants des comportements d’exposition solaire restent peu connus à ce jour. Par ailleurs, bien que les antioxydants, ayant la capacité de neutraliser les radicaux libres, représentent des candidats potentiels pour la chimioprévention des cancers cutanés, l’état actuel des connaissances ne permet pas d’émettre de conclusion claire en ce qui concerne leur rôle vis-à-vis du risque de cancers cutanés.Objectif : L’objectif de cette thèse est de préciser le lien existant entre l’exposition solaire et le risque de cancers cutanés, d’explorer les profils associés à certains comportements d’exposition solaire et d’étudier les associations potentielles entre compléments alimentaires en antioxydants et risque de cancers cutanés dans l’étude française E3N (Étude Épidémiologique auprès de femmes de l’Éducation Nationale).Résultats : Nos résultats suggèrent que les trois types de cancers cutanés sont associés à différents profils d'exposition solaire et que l’utilisation de crème solaire, de lampes UV et de compléments solaires sont associés à plusieurs habitudes favorables et défavorables pour la santé. De plus, nos résultats suggèrent que les consommations de compléments solaires et de compléments en vitamine E sont associées à un risque accru de carcinomes cutanés.Conclusion : Ce travail souligne l’importance de la prévention pour réduire la prévalence des cancers cutanés ainsi que la nécessité de mieux comprendre les profils associés à différents comportements d’exposition solaire et leur impact potentiel sur les associations avec le risque de cancers cutanés. Par ailleurs, nos résultats ne soutiennent pas l’hypothèse d’un effet protecteur de la consommation de compléments alimentaires en antioxydants vis-à-vis du risque de cancers cutanés et appellent à davantage de recherches afin de mieux comprendre leurs effets à long terme sur la santé. / Background: Skin cancers are the most common cancers in white-skinned populations. While exposure to solar radiation is the best known risk factor, few studies have allowed a direct comparison of exposure profiles associated with these tumours within a single population, and little is known about the determinants of sun exposure behaviors. Moreover, although antioxidants, which have the ability of scavenging free radicals, are potential candidates for the chemoprevention of skin cancers, the current state of the literature does not allow to make clear conclusions with regards to their role on skin cancer risk.Objectives: The objective of this thesis is to examine the associations between UV exposures and skin cancer risk, to describe the profiles associated with several sun exposure behaviors, and to explore the potential associations between antioxidant dietary supplements and the risk of skin cancer in the French E3N (Étude Épidémiologique auprès de femmes de l’Éducation Nationale) study.Results: Our results suggest that the three types of skin cancers are associated with different sun exposure profiles and that sunscreen use, sunbed use, and solar supplement use are associated with both healthy and risky behaviors. In addition, our findings suggest that the use of solar supplements and vitamin E supplements is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancers.Conclusions: This work emphasizes the importance of prevention to reduce the prevalence of skin cancers as well as the need to better understand the profiles associated with sun exposure behaviors and their potential impact on the associations with the risk of skin cancer. Furthermore, our results do not support the hypothesis of a protective effect of the consumption of antioxidant dietary supplements on the risk of skin cancer and call for more research in order to better understand their long-term effects on health.

Thèse en cotutelle internationale (Université Paris-Saclay) / Thesis completed under international cotutelle (Université Paris-Saclay) / CONTEXTE : Des résultats issus d'études sur les migrants suggèrent que les facteurs de risque environnementaux peuvent jouer un rôle dans la pathogenèse du cancer du sein, de l'ovaire et du poumon. Néanmoins, le rôle de ces facteurs dans l’étiologie de ces cancers reste mal connu. Les facteurs de risque professionnels chez les femmes ont été relativement peu étudiés malgré la proportion importante de la main-d'œuvre féminine à travers le monde. Peu d'études ont en effet examiné les professions fréquentes chez les femmes et les risques professionnels liés aux cancers féminins. OBJECTIFS : Etudier les associations entre 1) la profession, les expositions professionnelles et le cancer de l'ovaire, 2) les expositions professionnelles et le cancer du sein, et 3) la profession, les expositions professionnelles et le cancer du poumon. METHODES : Les données de trois études cas-témoins réalisées en population générale chez des femmes au Canada et en France qui disposaient d’informations sur l'historique professionnel ont été utilisées : l'étude PROVAQ sur le cancer de l'ovaire (491 cas, 897 témoins), l'étude CECILE sur le cancer du sein (1 206 cas, 1 294 témoins) et l'étude WELCA sur le cancer du poumon (731 cas, 751 témoins). Dans ces trois études, un hygiéniste industriel a codé la profession de chaque emploi de chaque participante. Les codes de profession ont été croisés avec une matrice emplois-expositions canadienne afin d’estimer les expositions professionnelles aux agents les plus répandus. La relation entre l'exposition à chacun des agents et le risque de cancer a été évaluée : 29 agents pour le cancer de l'ovaire, 49 agents pour le cancer du sein et 41 agents pour le cancer du poumon. Pour les cancers de l'ovaire et du poumon, les risques associés aux professions les plus fréquemment rencontrées ont également été étudiés. Les associations avec le risque de cancer pour les professions et les expositions professionnelles ont été estimées par régression logistique et en ajustant pour des facteurs de confusion, identifiés à l'aide de graphes acycliques dirigés. RESULTATS : Des risques accrus de cancer de l'ovaire ont été suggérés pour les professions dans le domaine de la comptabilité, de la vente, de la coiffure et de la couture, ainsi que pour les expositions aux agents chimiques utilisés dans les métiers de la coiffure. Pour le cancer du sein, les expositions professionnelles aux poussières de fibres textiles, aux solvants organiques, aux hydrocarbures aromatiques polycycliques, aux poussières de plastique et aux fumées de pyrolyse, étaient associées à des augmentations du risque. Les odds ratios différaient selon les sous-types de cancer du sein et en fonction du statut ménopausique pour certains agents. Pour le cancer du poumon, des odds ratios élevés ont été observés dans les métiers de l'enseignement, les professions libérales, chez les cols-blancs, la vente et les services. Des associations étaient également observées avec de nombreuses expositions professionnelles, en cohérence avec des études antérieures chez les femmes, telles que les fumées de cuisson, le formaldéhyde, les solvants organiques, les hydrocarbures aromatiques polycycliques, les métaux et les peintures/vernis. Les risques de cancer du poumon pour certains agents semblaient différer selon le statut tabagique. CONCLUSIONS : Certaines professions et expositions professionnelles peuvent être associées à des risques accrus de cancer de l'ovaire, du sein et du poumon chez les femmes. Du fait de la nature exploratoire du travail, d'autres recherches chez des femmes en population générale doivent être menées afin de confirmer ces résultats. Des études portant sur des échantillons plus importants et l’évaluation des expositions par experts, permettant d’utiliser des méthodes statiques avancées, pourraient être utiles pour identifier le rôle spécifique de certaines expositions professionnelles dans le risque de cancer. / BACKGROUND: Evidence from migrant studies suggests that environmental risk factors may play a role in the pathogenesis of breast, ovarian, and lung cancers, yet the etiology of these cancers remains poorly understood. Women account for a significant proportion of the labour force worldwide, yet research on occupational hazards of female workers is limited. Few studies have examined occupations common to women and occupational risks in relation to female cancers. OBJECTIVES: The specific objectives of the thesis were: 1) to study the association between occupation, occupational exposures and ovarian cancer, 2) to study the association between occupational exposures and breast cancer, and 3) to study the association between occupation, occupational exposures and lung cancer in women. METHODS: Data from three population-based case-control studies on women in Canada and France that collected occupational history information was used to achieve the objectives: the PROVAQ study on ovarian cancer (491 cases, 897 controls), the CECILE study on breast cancer (1,206 cases, 1,294 controls), and the WELCA study on lung cancer (731 cases, 751 controls). In all three studies, an industrial hygienist coded the occupation of each participant’s job. Job codes were linked to the Canadian job-exposure matrix, thereby generating exposure estimates for many agents. The relationship between exposure to each of the most prevalent agents and cancer risk was assessed, specifically 29 agents for ovarian cancer, 49 agents for breast cancer, and 41 agents for lung cancer. For ovarian and lung cancers, prevalent occupations were additionally examined by comparing participants employed in an occupation for <10 years and ≥10 years vs. never employed in the occupation. Associations with cancer risk for occupations and occupational exposures were estimated using logistic regression and adjusting for minimally sufficient confounder sets, identified using directed acyclic graphs. RESULTS: Excess ovarian cancer risks were suggested for accountancy, sales, hairdressing, and sewing occupations, and for occupational exposure to agents linked to hairdressing-related occupations. Interpretations of results for single agents were limited due to multiple correlated exposures. For breast cancer, occupational exposure to agents, particularly textile fibre dusts, organic solvents, polycyclic aromatic hydrocarbons, plastic dusts and pyrolysis fumes, were potentially associated with increased risks. Relative risks were suggested to differ among breast cancer subtypes and according to menopausal status for some agents. For lung cancer, elevated odds ratios were observed for teaching, professional, white-collar, sales, and service occupations, and for numerous occupational exposures, some of which were consistent with previous studies in women, such as cooking fumes, formaldehyde, organic solvents, polycyclic aromatic hydrocarbons, metals, and paints/varnishes. Lung cancer risks for some agents were suggested to differ by smoking status. CONCLUSIONS: Certain occupations and occupational exposures may be associated with excess ovarian, breast, and lung cancer risks in women. As many odds ratios observed were imprecise, further population-based research on women is warranted to replicate findings. Studies with larger sample sizes and expert assessment information that can perform more advanced statistical methods accounting for multiple exposures may be useful in disentangling the effects of correlated agents in the estimation of cancer risk.

Background: Sexuality is an important aspect of quality of life for adolescent and young adults that remains understudied in cancer patients. Most current knowledge about how cancer and cancer treatments can affect patients’ sexuality pertains to reproductive cancer patients (breast, gynecological, male reproductive organs), whereas only little is known about how the disease affects the sex lives of patients with other types of cancer. This study examined sexual satisfaction and sexual supportive care needs among adolescent and young adult cancer patients, with a particular focus on how the type of cancer a person has is associated with these issues differently. Methods: Five hundred seventy-seven (n = 424 females, 73.5%) patients between 18 and 39 years of age at diagnosis and representing all major tumor entities completed the standardized questionnaire. The analysis addressed the following topics: sexual satisfaction (Life Satisfaction Questionnaire), sexual supportive care needs (Supportive Care Needs Survey), and changes in sexuality (Questions on Life Satisfaction Modules). These topics were tested by mean differences between reproductive and non-reproductive cancer, equivalence testing and regression analyses. Results: About one third of the patients reported being dissatisfied with their sexuality and having supportive care needs in this area. Changes in sexuality were significantly more common in women with reproductive cancers than in those who had other types of cancer (t = − 2.693, p = .007), while both groups had equivalence in scores for sexual satisfaction and sexual supportive care needs. Reproductive cancers are not more associated with deterioration of sexual satisfaction (R2 = .002, p = .243), changes in sexuality (R2 = .006, p = .070) or increased sexual supportive care needs than non-reproductive cancers (R2 = .004, p = .131). Conclusions: The results indicate that about a third of adolescents and young adults with both reproductive but also with non-reproductive cancer experience sexual dissatisfaction in similar measure. An equal percentage of these patients also express a desire to receive supportive care in this area. Consequently, health care professionals should address issues of sexuality and cancer as a matter of routine when caring for young adults even when patients have a non-reproductive cancer.:Inhaltsverzeichnis 1. Inhaltsverzeichnis 2 2. Abkürzungsverzeichnis 3 3. Einleitung 4 3.1 Sexualität im jungen Erwachsenenalter 4 3.2 Tumorerkrankungen im jungen Erwachsenenalter 5 3.3 Auswirkungen von Tumorerkrankungen auf die Sexualität 7 3.4 Erfassung von Aspekten der Sexualität 9 3.5 Forschungsstand zur Thematik Sexualität nach einer Tumorerkrankung im jungen Erwachsenenalter 12 3.6 Forschungsfragen 13 4. Publikation 15 5. Zusammenfassung 28 5.1 Einführung 28 5.2 Methodik 29 5.3 Ergebnisse 30 5.4 Diskussion 31 6. Literaturverzeichnis 33 7. Anlagen 7.1 Spezifizierung des eigenen Beitrags 39 7.2 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 40 7.3 Danksagung 41 7.4 Lebenslauf 42 7.5 Verzeichnis der wissenschaftlichen Veröffentlichungen und Vorträge 43

The layer of cells lining the outer surface of the mammalian ovary, the ovarian surface epithelium (OSE), is a constant feature throughout the dynamic tissue remodeling that occurs throughout the reproductive cycle (follicle growth, ovulation, corpora lutea formation and pregnancy). Abnormal development of these cells is responsible for 90% of all epithelial ovarian cancers in women and epidemiological studies have shown that susceptibility to ovarian cancer is negatively correlated with increasing pregnancy. Little is known about how OSE cells are affected at each stage of the cycle, so the main aim of this study was to determine how the reproductive cycle affected proliferation and degeneration of OSE cells. This study utilised three animal models each with a different type of reproductive cycle: a mono-ovular seasonal breeder (Sheep), a mono-ovular polyoestrous breeder (Cow) and a poly-ovular non human primate (marmoset) to allow comparisons to be made. Comparison of OSE proliferative activity was made in sheep and marmoset at each stage of the cycle including pregnancy and anoestrous. The bovine model was used to investigate apoptotic cell death. Proliferative activity of somatic cells within the sheep ovary was monitored throughout the reproductive cycle by detection of cell cycle markers PCNA and Ki67 using immunohistochemistry. The pattern of OSE proliferation was correlated with the pattern of follicle development at each stage (sheep and marmoset). During pregnancy cell proliferation was significantly lower in OSE and in granulosa cells, reflecting a suppression of mature follicle development during these stages whereas in cycling animals proliferation was increased. Differences in OSE proliferation were observed in relation to the local underlying tissue environment in both sheep and marmoset. Epithelial cell rupture and regeneration enhanced the hormonal mitogenic action on epithelial cells, which showed highest proliferation over corpora lutea in each animal model. To test the hypothesis that these changes are mediated by hormones or growth factors ovine OSE cells were cultured and proliferative activity monitored after treatment with several factors: fetal calf serum (FCS), follicular fluid from follicles of varying sizes, corpora lutea extracts, recombinant human IGF-1, oestradiol and progesterone. IGF alone was demonstrated to have an affect on increasing proliferation of cultured OSE cells. Levels of FSHr and LHr were monitored by quantitative real- time PCR and it was demonstrated that the concentration of gonadotrophin receptors in OSE, increased prior to and after ovulation, at which time the in vivo OSE proliferation also peaked. The in situ apoptosis index was determined in bovine tissue using TUNEL throughout the regular cycle, and at mid and late-pregnancy stages. The results showed that pregnancy induced apoptotic activity in OSE cells and up regulated the tumour suppressor gene p53. Cultured bovine OSE cells also exhibited an increased level of apoptosis following progesterone treatment. Since p53/p53 gene expression in OSE over the corpora lutea producing progesterone also increased, this progesterone-mediated apoptosis may be mediated through an up-regulation of p53 synthesis. The effect of pregnancy and low production of gonadotrophins in the regulation of OSE cell morphology and activity was further investigated in the marmoset monkey (a non-human primate) treated with GnRH antagonist and infused with BrdU to monitor proliferative activity. OSE proliferation was correlated to ovarian events (follicular growth, ovulation and luteinization) and this was suppressed during pregnancy. Inhibition of gonadotrophin secretion by treatment with a GnRH antagonist also markedly inhibited OSE proliferation. Taken together these studies support the hypothesis that pregnancy and periods of anovulation reduce proliferation of OSE cells and alter the pattern of apoptotic cell death and that this effect is independent of species and reproductive pattern. Suppression of gonadotrophins and other growth factors during pregnancy could enhance p53-mediated apoptosis of damaged and mitogenic cells arising from repeated ovulations. This effect may partly explain why increasing number of pregnancies in woman reduces the chance of epithelial ovarian cancers.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La polarité planaire ou PCP est un processus dans lequel les cellules et des structures apicales sedéveloppent et s’orientent dans le plan de l’épithélium. Cette polarité est régulée par un ensemble deprotéines incluant Vangl2. Un mutant murin de Vangl2 nommé looptail présente une forme sévèred’absence de fermeture du tube neural. Des pertes de fonctions de Vangl2 sont également retrouvées chezdes enfants atteints de défaut de fermeture du tube neural. Vangl2 possède un motif d’interaction pour desdomaines PDZ et s’organise en protéine à quatre domaines transmembranaires. Malgré de nombreusesdonnées génétiques disponibles concernant la perte de fonction de Vangl2, beaucoup reste à faire pourélucider les mécanismes moléculaires impliqués. Le locus du gène vangl2 humain est localisé dans unerégion fréquemment réarrangée dans différents cancers incluant les cancers du sein. Nous nous sommesintéressés à l’expression de Vangl2 dans les cancers du sein. Nous montrons que Vangl2 est surexprimédans des cancers du sein de sous-type basal (cancers du sein agressifs et de mauvais pronostic) danslesquels le locus génétique de Vangl2 est significativement amplifié et où le niveau d’expression del’ARNm et de la protéine est également élevé. De plus, par des études in vitro et in vivo, nous démontronsle rôle de Vangl2 dans la croissance tumorale et dans les processus de migration cellulaire. Ces effets sontdépendants de son motif d’interaction aux domaines PDZ et sont dépendants de Scrib, une autre protéinede la PCP, étudiée dans l’équipe et impliquée dans les processus de migration cellulaire. Par desexpériences de gain et de perte de fonction dans des cellules de cancers du sein, nous démontrons quel’expression de Vangl2 régule la signalisation JNK via l’activité des GTPases Rac1 et Cdc42 importantespour les processus de réorganisation du cytosquelette d’actine. L’ensemble de nos données indique un rôlerégulateur de Vangl2 dans les processus de tumorigenèse l’impliquant dans la croissance tumorale, laprolifération et migration cellulaires. / Planar cell polarity (PCP) is a process by which cells and apical structures grow in a uniformorientation within the plane of the epithelium. This type of polarity is regulated by a set of “core” proteinsincluding Vangl2. A vangl2 mutant, known as looptail exhibits a severe form of neural tube defect.Mutations of vangl2 associated to neural tube defects were also described in human. Vangl2 possesses aPDZ binding motif and is potentially organized in a four transmembrane domain structure. While geneticdata has very well described the importance of Vangl2 in embryonic development, its molecular functionsare still unknown. The human vangl2 gene is localized in a region with frequent rearrangements involvedin multiple cancers, including breast cancer. We decided to explore the expression of Vangl2 in breastcancer and defined Vangl2 as a PCP “core” protein associated with a signature of poor prognosis basaltypebreast cancer. The Vangl2 genetic locus is amplified in breast cancers, and this amplificationcorrelates with high mRNA and protein levels. Moreover, in in vitro and in vivo studies, we demonstratethe role of Vangl2 in tumor growth and cell migration. These functions are dependent on its PDZ bindingmotif and implicates Scrib, a PCP protein containing PDZ domains and involved in cell migration. Finally,using gain-of-function and loss-of-function approaches in breast cancer cell lines, we demonstrate thatVangl2 modulates the JNK pathway activation via the Rac1 and Cdc42 GTPases which are important forcytoskeleton reorganization. Together, our data reveal that Vangl2 has a role in tumor growth, cellproliferation and cell migration.

Abstract INFORMATION NEEDS AND INFORMATION SOURCES OF PATIENTS DIAGNOSED WITH RARE CANCERS By Dana L. Ladd, Ph.D., MS, SLIS BACKGROUND: Approximately 25% of all cancers diagnosed are considered rare. Patients may face many significant challenges including difficulty obtaining information about their rare conditions. Patients often have high information needs and may seek desired information from a variety of informational sources including healthcare providers, media, print, government and non-profit organizations in order to meet their needs. Accessing reliable consumer-level information can be challenging and often information needs are unmet. Dissatisfaction with health information provision can result in negative health-related outcomes and factors including decreased health-related quality of life. METHOD: This cross-sectional design study used validated measures to assess the information needs, information sources, information satisfaction, and health-related quality of life of patients diagnosed with rare cancers (n=113). Adult patients at the VCU Health Massey Cancer Center who had been diagnosed with a rare cancer in the past 12 months were contacted via mail survey. Descriptive statistics were used to summarize patients’ information need and information received levels. Unmet needs were analyzed using a two-sample T-test. Chi-square tests were used to analyze information needs and received by demographics for gender and race and logistic regression analysis was used for age. Descriptive statistics summarized information sources used and preferred. Finally, descriptive statistics were used to summarize information satisfaction. The relationship between information satisfaction and health-related quality of life was assessed using a two-sample T-test. RESULTS: Study participants had high information needs, particularly for information about disease, medical tests, and treatment. Though patients also reported receiving information at high levels, 21 participants (18.9%) reported being unsatisfied with information provision. Unmet needs were found for information about disease and on the item level for information about causes of cancer, whether their cancer was under control, expected benefits of treatment, and financial, insurance, and work-related information. Although participants reported preferring information from their healthcare providers, they most commonly sought information from the Internet more than any other source. CONCLUSION: By identifying patients’ information needs and sources, this study fills an important gap in the information needs and sources literature of patients diagnosed with rare cancers. Identification of these needs allows healthcare providers to tailor information provision to more effectively meet patients’ information needs.

Les patients atteints de cancers reçoivent différents traitement, tels que la radiothérapie ou la chimiothérapie. Actuellement, environ 60% des enfants survivants du cancer développent des effets secondaires cognitifs, consécutifs aux traitements énoncés précédemment. Compte tenu de la perspective du développement psychomoteur de l’enfant et de l’immaturité du système nerveux central (SNC) chez ces patients, il s’avère particulièrement pertinent d’étudier les effets secondaires que provoquent les traitements anticancéreux sur le développement cognitif de cette population de malades. Des études ont démontrées l’existence de liens étroits entre ces effets secondaires et l’abolition de la neurogénèse provoquée principalement par l’irradiation. Ce projet de maîtrise porte sur les effets du facteur de croissance épidermique, l’EGF (un facteur de croissance impliqué dans la prolifération cellulaire) sur la neurogénèse de la souris. Nous avons également cherché un vecteur de sécrétion efficace pour permettre une diffusion continue d’EGF à long terme (2 à 4 semaines). Notre hypothèse est que l’EGF serait capable de stimuler la neurogénèse et protéger les cellules de l’apoptose dans le cerveau de la souris, suite à une irradiation. Nous avons montré un effet positif de l’EGF sur la formation et la prolifération des neuroblastes Dcx(+) dans la zone sous ventriculaire (ZSV) et non dans l’hippocampe (Hi), suite à l’injection de l’EGF, directement dans le cerveau à l’aide d’une pompe osmotique. Nous avons observé que cette augmentation de la quantité de jeunes neurones est indépendante de la capacité de l’EGF à les protéger de l’apoptose. L’EGF ne protège pas non plus les blastes leucémiques, issus de lignées de cellules humaines, des effets secondaires d’une irradiation. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) modifiées génétiquement et générées pour sécréter l’EGF ne montrent aucun effet sur la stimulation de la neurogénèse quand elles sont directement injectées dans le cerveau. Finalement, nos résultats indiquent que l’EGF pourrait être un bon candidat pour le développement de nouvelles thérapies pour traiter les effets secondaires que provoque une irradiation du cerveau. L’utilisation de pompes pour permettre l’administration d’EGF dans le cerveau devient alors très intéressante pour améliorer la qualité de vie des patients. / Patients with cancer receive different treatments such as radiotherapy (ionizing radiation) or chemotherapy. Currently about 60% of children surviving cancer are prone to the development of treatment-related delayed side effects, such as neurocognitive impairments. Given the prospect of psychomotor development of children and central nervous system (CNS) immaturity in these patients, it is especially relevant to study the adverse effects related to cognitive impairment caused by cancer treatments on this population of patients. Studies have shown the existence of close links between this delayed side effects and the abolition of neurogenesis caused mainly by irradiation. This masters degree project concerns the effects of epidermal growth factor, EGF (a growth factor involved in cell proliferation), on neurogenesis in the C57BL/6 mice, which drastically decrease after exposure to ionizing radiation. We also sought a vector of efficient secretion to allow continuous long-term secretion of EGF (2-4 weeks). Our hypothesis is that EGF will stimulate neurogenesis and protect cells from apoptosis in the brain of mice following radiation. We have shown a positive effect of EGF on the formation and proliferation of young neurons Dcx (+) in the subventricular zone (SVZ) but not in the hippocampus (Hi) following EGF injection directly in the brain using an osmotic pump. We also observed that the increase of young neurons is independent of the ability of EGF to protect them from apoptosis. Moreover, EGF doesn’t protect leukemic human blasts after irradiation. Mesenchymal stem cells (MSC) genetically engineered to secrete EGF did not stimulate neurogenesis when injected directly in the brain. Finally our results indicate that EGF could be a good candidate for the development of new therapies to treat the side effects that irradiation causes in the brain. The use of pumps to allow the administration of recombinant EGF in specific brain regions becomes very interesting. Indeed this delivery system is increasingly used and effective to help improve the quality of life of patients.

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la différenciation normale et pathologique des cellules germinales (CGs). Dans une première partie, la différenciation normale a été étudiée chez l'amphibien urodèle Pleurodeles waltl. L'acide rétinoïque (AcR) est impliqué dans l'induction de l'entrée en méiose des cellules germinales (CGs) chez les amniotes (Bowles et al., 2006 ; Smith et al., 2008). Nous avons voulu savoir si l'AcR était aussi impliqué dans ce processus chez le pleurodèle. Nous avons montré que l'expression de PwDmc1 (marqueur de méiose), survient plus précocement dans les gonades femelles (avant la métamorphose) que dans les gonades mâles (après la métamorphose). In vitro, l'application d'AcR sur des gonades mâles et femelles en culture organotypique ainsi que l'inhibition de la dégradation de l'AcR endogène induisent l'entrée en méiose des CGs. Nous avons également montré que la balance synthèse/dégradation l'AcR endogène est modulée par les hormones stéroïdes. Les mécanismes de différenciation des CGs décrits chez les mammifères semblent donc conservés chez les urodèles. La seconde partie de la thèse s'inscrit dans le contexte de la différenciation pathologique des CGs.De nombreuses études ont montré qu'une exposition in utero à des xénobiotiques pouvait provoquer des altérations de la différenciation des CGs. Ces cellules altérées restent en dormance pendant l'enfance. A la puberté, elles prolifèrent et donnent naissance aux tumeurs testiculaires, suggérant que le développement de ces tumeurs est hormono-sensible (McIntyre et al., 2008). Nous avons étudié les effets des hormones stéroïdes sur la prolifération des cellules séminomateuses humaines TCam2. L'oestradiol et la testostérone stimulent leur prolifération ainsi que l'expression d'une isoforme tronquée du récepteur alpha des oestrogènes ER[alpha]36. Ce récepteur est induit par la voie GPER-AMPc/PKA et semble nécessaire à l'expression du récepteur à l'EGF. Il pourrait donc constituer une cible thérapeutique potentielle. / Retinoic acid (RA) is involved in germ cells meiosis onset (CGs) in amniotes (Bowles et al., 2006 ; Smith et al., 2008). The aim of the first part of our study was to determine if RA is able to induce meiosis entry in the urodele amphibian Pleurodeles waltl. Our data on PwDmc1 (meiosis marker) expression indicate an earlier meiosis onset in females compared with males depending on RA biosynthesis. In vitro, the treatment of male and female gonads with RA induces an earlier meiosis entry in both sexes. Moreover, we have shown that RA biosynthesis is regulated by steroid hormones. Therefore, the mechanisms which trigger GCs differentiation in mammals might be conserved in urodeles. Many studies indicated that in utero xenobiotic exposure is able to induce alterations in GCs differentiation. These neoplasic cells enter in a period of dormancy until after puberty where they proliferate and the testicular tumours emerge. This prepubertal dormancy suggests that the testicular cancer development is hormone sensitive (McIntyre et al., 2008). In the second part we studied the effects of steroid hormones on the proliferation of the seminoma cell line TCam2. Our results indicate that estradiol and testosterone can induce the proliferation of this cell line and the expression of ER[alpha]36, a truncated form of estrogen receptor alpha. This expression is stimulated by GPER-cAMP/PKA signalisation pathway and activates EGFR expression. ER[alpha]36 could be a potential therapeutic target.