O quimioterápico doxorrubicina, pertencente à família das antraciclinas, é um dos agentes antineoplásicos mais utilizados na medicina veterinária, no tratamento de uma variedade de sarcomas e carcinomas. No entanto, o uso da doxorrubicina está associado à presença de toxicidade, envolvendo principalmente anormalidades hematológicas, gastrointestinais e cardiovasculares, podendo induzir uma cardiomiopatia irreversível. O objetivo deste trabalho foi avaliar estas manifestações tóxicas, bem como as alterações hematológicas, bioquímicas e eletrocardiográficas em 25 cães com diferentes neoplasias tratados com doxorrubicina (30 mg/m² a cada 21 dias por três doses). Além disso, buscou-se avaliar as troponinas cardíacas I e T como marcadores cardíacos para a detecção precoce de cardiomiopatia induzida pela quimioterapia. Amostras de sangue foram coletadas antes de cada administração de doxorrubicina, sete dias após (nadir) e um mês depois do término do tratamento. As toxicidades hematológicas e gastrointestinais foram as alterações mais frequentes, ocorrendo em 22 (88%) e 19 (76%) cães, respectivamente. Neutropenia severa ocorreu em 25% dos casos, enquanto que não foram observados casos de trombocitopenia severa. Os sinais mais comumente observados foram vômito, anorexia e diarréia, os quais foram responsáveis, em parte, pelo aparecimento de hipoalbuminemia e reduções nas concentrações séricas de potássio, cálcio e proteína total. Observou-se também aumento nas concentrações séricas de proteína C reativa o que, assim como a diminuição da albumina, deve ser consequência de uma resposta de fase aguda induzida pela administração da doxorrubicina. Sepse foi incomum, ocorrendo em menos de 2% dos casos, e nenhum animal veio a óbito por complicações da quimioterapia. Sinais clínicos de cardiomiopatia não foram observados, porém aumentos nas troponinas cardíacas I e T ocorreram em 18 (72%) e 5 (20%) cães, respectivamente. Todos os cães com altas concentrações de troponina cardíaca T também apresentavam altas concentrações de troponina cardíaca I. Arritmias foram detectadas em 15 (60%) animais, mas não houve correlação com o aumento das troponinas cardíacas séricas e a presença de arritmias. No entanto, os cães que desenvolveram complexos atriais e ventriculares prematuros no eletrocardiograma apresentaram altas concentrações das troponinas. Este estudo demonstrou a ocorrência de alterações hematológicas e gastrointestinais toleráveis em cães recebendo doxorrubicina como único agente quimioterápico. Além disso, as concentrações séricas de troponinas cardíacas I e T podem ser utilizadas na detecção precoce de lesão miocárdica induzida pela doxorrubicina em cães. / The anthracicline chemotherapic doxorubicin is one of the anticancer agents most used in veterinary medicine to treat a variety of sarcomas and carcinomas. However, doxorubicin is associated with several toxicities, including hematological, gastrointestinal and cardiac abnormalities, and it can induce cardiomyopathy in dogs. The purpose of this study was to evaluate these toxic manifestations, as well as hematological, biochemical and electrocardiographic alterations in 25 dogs with spontaneously occurring malignant tumors treated with doxorubicin (30 mg/m² each 21 days during three doses). Moreover, cardiac troponins I (cTnI) and T (cTnT) were evaluated to determine cardiac-specific markers for predict cardiomyopathy-induced by chemotherapy. Blood samples were collected before each doxorubicin administration, seven days after each dose (nadir) and one month after the end of therapy. Hematological and gastrointestinal toxicities were the most frequent abnormalities observed and occurred in 22 (88%) and 19 (76%) dogs, respectively. Severe neutropenia occurred in 25% of the animals, while severe thrombocytopenia was not observed. Vomiting, anorexia and diarrhea occurred frequently, and were responsible, in part, for the presence of hypoalbuminemia and decreases in potassium, calcium and total protein serum concentrations. Increases in C reactive protein were also observed, wich together with decreases in albumin, may be due to acute phase response induced by doxorubicin. The frequency of sepsis was less than 2% and any animal died because of therapy complications. Signs of cardiomyopathy were not observed, however, increases in serum concentrations of cTnI and cTnT were found in 18 (72%) and 5 (20%) dogs, respectively. All dogs with high cTnT had high cTnI concentrations. Arrhythmias were detected in 15 (60%) animals, and it was not correlated with increases in cardiac troponins. Those dogs that developed atrial and ventricular premature complexes in the electrocardiogram showed increases in cTnI concentrations. In conclusion, doxorubicin used as single agent produced tolerable hematological and gastrointestinal toxicosis. Furthermore, cTnI and cTnT measurement can be used for early detection of myocardial injury caused by doxorubicin chemotherapy in dogs.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2012-09-04T17:57:43Z No. of bitstreams: 1 Viviane Rocha. Estratégia para reduzir a cardiotoxicidade da doxorrubicina...pdf: 3422258 bytes, checksum: 5da22d5d62cd5934fc79f23c2445b6c3 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-04T17:57:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Viviane Rocha. Estratégia para reduzir a cardiotoxicidade da doxorrubicina...pdf: 3422258 bytes, checksum: 5da22d5d62cd5934fc79f23c2445b6c3 (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / A Dox é um quimioterápico da classe das antraciclinas amplamente utilizado no tratamento de tumores malignos sólidos e hematológicos. Apesar de sua eficácia no tratamento antineoplásico, a cardiotoxicidade é o principal fator limitante para o uso da Dox na clínica médica. Embora o dano cardíaco induzido pela Dox pareça ser multifatorial, uma das hipóteses mais prevalentes é a de que o dano celular seja induzido por radicais livres, e há muitas evidências apontando para as mitocôndrias cardíacas como principais alvos da toxicidade da Dox. Esse dano oxidativo pode ser potencialmente limitado com o uso de antioxidantes. No presente trabalho, foi avaliada a eficácia protetora do ácido lipoico, um antioxidante universal, sobre a cardiotoxicidade induzida pela Dox em camundongos in vivo, e sua interferência nos efeitos anticâncer foi investigada in vitro em células de melanoma de camundongo B16F10. A toxicidade da Dox induzida por uma dose única intraperitoneal (i.p.) de 20 mg/kg foi verificada por redução significativa do peso após cinco dias (p<0,001), aumento da atividade sérica de CK total após 48 horas (p<0,05) e elevação da concentração de malondialdeído após 24 horas em mitocôndrias cardíacas (p<0,05) e tecido cardíaco (p<0,001). O pré-tratamento com ácido lipoico (200 mg/kg, i.p., por dois dias, 72 horas antes da Dox) reduziu significativamente a peroxidação lipídica das mitocôndrias cardíacas, sugerindo o potencial antioxidante do ácido lipoico em reduzir a cardiotoxicidade induzida pela Dox. Além disso, o ácido lipoico não interferiu significativamente na atividade antitumoral da Dox sobre células de melanoma B16F10 in vitro. / Doxorubicin is a chemotherapeutic of the anthracycline class widely used in the treatment of solid and haematopoietic malignancies. Despite their efficacy in the antineoplastic treatment, cardiotoxicity is the main limiting factor to the use of Dox at the medical clinic. Although doxorubicin-induced cardiac damage appears to be multifactorial, one of the most prevalent assumptions is that cellular damage is induced by free radicals, and there is much evidence pointing to cardiac mitochondria as primary targets of the toxicity of Dox. This oxidative injury may be potentially limited by the use of antioxidants. In this study, the protective efficacy of lipoic acid, a universal antioxidant, on Dox-induced cardiotoxicity was evaluated in mice in vivo, and its interference in anticancer effects was investigated in vitro in mouse B16F10 melanoma cells. The Dox-induced toxicity by a single intraperitoneal (i.p.) injection of 20 mg/kg body weight was verified by a significant reduction in body weight after five days (p<0.001), increased serum activity of total creatine kinase after 48 hours (p<0.05) and increase in malondialdehyde levels after 24 hours in cardiac mitochondria (p<0.05) and cardiac tissue (p<0.001). Pretreatment with lipoic acid (200 mg/kg body weight, i.p., for two days, 72 hours prior to Dox) significantly reduced the lipid peroxidation of cardiac mitochondria, suggesting the antioxidant potential of lipoic acid in reducing the cardiotoxicity induced by Dox. In addition, lipoic acid did not significantly affect the antitumor activity of Dox on B16F10 melanoma cells in vitro

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2016-04-04T16:01:21Z No. of bitstreams: 1 Viviane Costa Junqueira Rocha Estudo...pdf: 1481602 bytes, checksum: fadc59493cf4b4473cb20ae78bb23ff0 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2016-04-04T16:01:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Viviane Costa Junqueira Rocha Estudo...pdf: 1481602 bytes, checksum: fadc59493cf4b4473cb20ae78bb23ff0 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-04T16:01:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Viviane Costa Junqueira Rocha Estudo...pdf: 1481602 bytes, checksum: fadc59493cf4b4473cb20ae78bb23ff0 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Ba, Brasil / Introdução: A doxorrubicina (DOX) é um quimioterápico antracíclico amplamente usado para o tratamento de diversos tumores humanos, entretanto, o desenvolvimento de reações adversas à droga, em particular, cardiotoxicidade, tem limitado seu uso. Embora a toxicidade cardíaca induzida pela DOX pareça ser multifatorial, a hipótese mais investigada tem sido a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e há evidências apontando para as mitocôndrias cardíacas como alvos primários da toxicidade da DOX. Esse dano oxidativo pode iniciar peroxidação lipídica e pode ser potencialmente limitado pelo uso de antioxidantes. Objetivo: O objetivo do presente estudo foi avaliar a possível eficácia do ácido lipoico (AL) e do Mito-TEMPO (Mito-T) como agentes protetores contra a cardiotoxicidade induzida pela DOX in vitro e in vivo e investigar se essa proteção pode afetar a atividade antitumoral da DOX. Método e Resultados: A capacidade do AL e Mito-T eliminar radicais livres foi avaliada usando o teste do 2,2-difenil-1-picril-hidrazila (DPPH). Menor atividade antioxidante do AL (29%) comparada ao Mito-T (63%) foi observada. DOX reduziu a viabilidade de células H9c2 (CI50 = 40,83 M, IC 95% = 28,64 – 58,21 M) e aumentou a concentração de malondialdeído (MLDA), um marcador de peroxidação lipídica, confirmando a citotoxicidade induzida pela DOX in vitro. O pré-tratamento com AL ou Mito-T não promoveu proteção contra o dano induzido pela DOX in vitro. Uma única injeção intraperitoneal (i.p.) de DOX (24 mg/kg de peso corpóreo) induziu redução significante no peso corpóreo (p<0,001), elevação da atividade sérica total de creatina quinase (p<0,05) e creatina quinase-MB (p<0,05), aumento na concentração de malondialdeído em mitocôndrias (p<0,05) e tecido cardíaco (p<0,01) em camundongos da linhagem C57BL/6 após 48 horas. O pré-tratamento dos animais com Mito-T (5 mg/kg de peso corpóreo, i.p., por dois dias, 48 e 24 horas antes da DOX) reduziu significativamente a peroxidação lipídica de mitocôndrias cardíacas (p<0,01) indicando o direcionamento do antioxidante para a mitocôndria. O tratamento com Mito-T ou AL, duas vezes, 24 e uma hora antes do tratamento com DOX, inibiu a atividade sérica de creatina quinase total (p<0,05). Além disso, o tratamento de camundongos apresentando tumor B16F10 com AL não interferiu na eficácia antitumoral da DOX. Conclusão: Os dados sugerem que a combinação de AL com DOX pode ser benéfica para o tratamento de câncer, entretanto, são necessárias novas investigações para confirmar essa suposição. / Introduction: Doxorubicin (DOX) is an anthracycline chemotherapeutic that is widely used for the treatment of many human tumours, however, the development of adverse drug reactions in particular cardiotoxicity has limited its use. Although doxorubicin-induced cardiac toxicity appears to be multifactorial, the most thoroughly investigated hypothesis has been the formation of reactive oxygen species (ROS) and there is evidence pointing to cardiac mitochondria as primary targets of the toxicity of DOX. This oxidative injury can initiate lipidic peroxidation and may be potentially limited by the use of antioxidants. Aim: The aim of the present study was to evaluate the possible efficacy of lipoic acid (LA) and Mito-TEMPO (Mito-T) as a protective agent against DOX-induced cardiotoxicity in vitro and in vivo and to investigate whether this protection may affect the antitumor activity of DOX. Method and Results: Free radical scavenging capacity of LA and Mito-T was assayed using 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazy (DPPH) assay. Lower antioxidant activity for LA (29%) compared to Mito-T (63%) were observed. DOX reduced H9c2 viability (IC50 = 40.83 M, 95% CI = 28.64 – 58.21 M) and increased the levels of malondialdehyde (MLDA), a marker of lipid peroxidation, confirming DOX-induced cytotoxicity in vitro. Pretreatment with LA or Mito-T did not provide protection against DOX-induced damage in vitro. A single intraperitoneal (i.p.) injection of DOX (24 mg/kg body weight) induced a significant reduction in body weight (p<0.001), elevation of serum activity of total creatine kinase (p<0.05) and creatine kinase-MB (p<0.05), increase in malondialdehyde levels in cardiac mitochondria (p<0.05) and cardiac tissue (p<0.01) in C57BL/6 mice after 48 hours. Pretreatment of animals with Mito-T (5 mg/kg body weight, i.p., for two days, 48 and 24 hours prior to Dox) significantly reduced the lipid peroxidation of cardiac mitochondria (p<0.01) indicating targeting of the antioxidant to the mitochondria. Treatment with Mito-T (20 mg/kg) or LA (200 mg/kg) twice, 24 and one hour before DOX-treatment, inhibited creatine kinase total serum activity (p<0.05). Moreover, treatment of mice bearing B16F10 tumors with LA did not interfere with the DOX antitumor efficacy. Conclusion: Our data suggest that there may be benefits of combining LA with DOX for the treatment of cancer, however further investigations are required to confirm this assumption.

O objetivo desse estudo foi avaliar os aspectos clínicos e imuno-histoquímicos, bem como a ocorrência de síndromes paraneoplásicas e alterações laboratoriais, e correlacionar com os tempos de sobrevida e de remissão, em cães com linfoma. Além disso, visou monitorar a função cardíaca dos pacientes que receberam quimioterapia com protococolo que incluía doxorrubicina. Trinta cães com linfoma foram atendidos no período de maio de 2010 a maio de 2012 no Hospital de Clínicas Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e foram avaliados através de exame clínico, hemograma e análises bioquímicas, concentração sérica de troponina cardíaca I, eletrocardiograma e ecocardiograma, no momento do diagnóstico e mensalmente por mais quatro meses até o término do protocolo quimioterápico CHOP (prednisona, vincristina, ciclofosfamida e doxorrubicina). Posteriormente, os cães foram avaliados a cada dois meses até completar um ano após o diagnóstico. A maior parte dos cães diagnosticados neste estudo eram machos (60%), com média de 9 anos de idade e sem raça definida (23%). A forma multicêntrica foi a mais comumente observada (87%), principalmente associada ao imunofenótipo B (62%) e os cães apresentaram-se comumente nos estádios clínicos IV e V (64%) e subestádio “b” (83%). Alterações laboratoriais e síndromes paraneoplásicas foram frequentemente observadas no momento do diagnóstico, e incluiam anemia (57%), hipoalbuminemia (53%), leucocitose (40%), trombocitopenia (33%), hiperglobulinemia (20%), hiperproteinemia (17%) e hipercalcemia (13%). Os cães que apresentaram alterações na contagem de plaquetas, basicamente trombocitopenia, e alterações na concentração sérica da fração β2 das globulinas, bem como aqueles nos estádios clínicos IV-V e em condição corporal 1-2 no momento do diagnóstico, tiveram menor tempo de sobrevida. Os cães com hipercalcemia, trombocitopenia e elevação no volume corpuscular médio mostraram um menor tempo de remissão com maior chance de recidiva. Dos 30 cães com linfoma, 23 receberam o protocolo quimioterápico contendo doxorrubicina; não foram observadas alterações significativas nos exames cardiológicos realizados durante e após a quimioterapia. Este estudo demonstrou que os aspectos clínicos de cães com linfoma em Porto Alegre são similares aos observados em outras regiões do mundo, e alguns exames simples e de rotina se mostraram úteis para avaliar os tempos de sobrevida e remissão no momento do diagnóstico. Além disso, a doxorrubicina se mostrou uma droga segura para utilizar em cães com linfoma, desde que sejam adequadamente monitorados. / The present study aimed to evaluate the clinical and immunohistochemical features of dogs with lymphoma, as well as the occurrence of paraneoplastic syndromes and laboratory abnormalities, and their correlation with survival and remission times in those patients. Furthermore, we monitored the cardiac function of the patients receiving doxorubicin. Thirty animals with lymphoma were treated between May 2010 and May 2012 in the Veterinary Hospital of the Federal University of Rio Grande do Sul and were evaluated by clinical examination, complete blood count and biochemical analysis, serum cardiac troponin I measurement, electrocardiogram and echocardiogram at diagnosis, and monthly for four months until the end of the chemotherapy protocol, which contained prednisone, vincristine, cyclophosphamide and doxorubicin. The animals were evaluated every two months until one year after diagnosis. Most animals diagnosed in this study were males (60%) with a mean age of 9 years and mixed-breed (23%). The multicentric form was the most commonly observed with predominance of the B cell phenotype (62%) and the animals were frequently in clinical stages IV and V (64%) and sub-stage "b" (83%). Paraneoplastic syndromes and laboratory abnormalities were frequently observed at diagnosis, corresponding to anemia (57%), hypoalbuminemia (53%), leukocytosis (40%), thrombocytopenia (33%), hyperglobulinemia (20%) and hypercalcaemia (13%). The animals that showed alterations in platelet count, especially thrombocytopenia, and β2 serum globulin fraction as well as the ones in clinical stages IV-V and with body condition scores between 1-2 at diagnosis had lower survival times. The animals with hypercalcaemia, thrombocytopenia and elevated mean corpuscular volume showed a shorter remission time with a higher incidence of relapse. Twenty three dogs received doxorubicin in the chemotherapy protocol, and there were no significant changes in the cardiac evaluations performed during and after chemotherapy. This study demonstrated that the clinical aspects of dogs with lymphoma in Porto Alegre are similar to those observed in other studies worldwide, and some simple and routine tests proved useful in the prediction of survival and remission rates at the time of diagnosis. In addition, doxorubicin proved to be a safe drug when administered in dogs with lymphoma if properly monitored.

O Câncer de mama é um dos problemas de saúde pública mais importantes em nosso país. São estimados, para 2010, 49.400 novos casos de câncer de mama no Brasil, com um risco estimado de 51 casos a cada 100 mil mulheres. A estratégia de tratamento das pacientes com tumores de mama pode passar pelo uso de quimioterapia. A doxorrubicina é uma das drogas mais ativas para o câncer de mama, pertencendo ao grupo das antraciclinas. A família das antraciclinas apresenta como efeito colateral dano ao miocárdio que pode chegar a 36% dependendo da dose utilizada. O efeito sobre o miocárdio costuma ocorrer mais comumente durante ou logo após o último ciclo de quimioterapia podendo, entretanto ocorrer após vários anos do último ciclo de quimioterapia. O objetivo deste estudo foi analisar as alterações da função diastólica ventricular esquerda em mulheres usuárias de antraciclínicos no tratamento do câncer de mama. Realizamos um estudo prospectivo, em uma coorte de mulheres entre 18 e 69 anos, com câncer de mama e indicação de quimioterapia com doxorrubicina. Acompanhamos por período não inferior a 18 meses um grupo de 38 pacientes que cumpriram os critérios de elegibilidade. A dose de doxorrubicina utilizada variou de 50 a 60 mg/m/SC. Todos os pacientes são do sexo feminino, e portadores do tipo histológico carcinoma ductal infiltrante. Duas pacientes faleceram durante o estudo, de causa não cardíaca. Em nossa avaliação, ao final do estudo observamos que os parâmetros: dimensões do átrio esquerdo, dimensões do ventrículo esquerdo na diástole, dimensões do ventrículo esquerdo na sístole, velocidade da onda E, relação da fase de enchimento rápido pela sístole atrial, velocidade diastólica tardia do anel mitral, velocidade diastólica precoce do anel mitral, tempo de desaceleração e a relação da velocidade de enchimento rápido precoce de VE pela velocidade diastólica precoce do anel mitral demonstraram serem parâmetros de grande utilidade para seguimento da lesão cardíaca por antraciclínicos. Já o que não ocorreu com: a fração de encurtamento, fração de ejeção, volume do AE, volume do AE corrigido pela superfície corporal, velocidade diastólica tardia, tempo de relaxamento isovolumétrico, velocidade sistólica do anel mitral, que não apresentaram alterações significativas neste estudo. A análise da função diastólica utilizando o ecocardiograma mostrou ser um método eficaz, que em conjunto com a da função sistólica possibilita detectar precocemente o possível dano miocárdico, oriundo ao uso da quimioterapia com antraciclínicos, favorecendo uma intervenção terapêutica precoce e adequada. / Breast cancer is one of the most important public health of our country. It was estimated for 2010, 49,400 new cases of breast cancer in Brazil, with an estimated risk of 51 cases per 100 000 women. The treatment strategy of patients with breast tumors can pass through the use of chemotherapy. Doxorubicin is one of the most active drugs for breast cancer, belonging to the group of anthracyclines. The family of anthracyclines has as side effect myocardial damage that can reach 36% depending on the dose used. The effect on the myocardium is known to occur most commonly during or shortly after the last cycle of chemotherapy, but it could occur several years after the last cycle of chemotherapy. The objective of this study was to evaluate changes in left ventricular diastolic function in women users of anthracyclines in the treatment of breast cancer. A prospective study in a cohort of women aged 18 to 69 years, with breast cancer and indications for chemotherapy with doxorubicin. We follow a period of not less than 18 months a group of 38 patients who met the eligibility criteria. The doxorubicin dose used ranged from 50 to 60 mg / m / SC. All patients were female, and carriers of infiltrating ductal carcinoma histology. Two patients died during the study of noncardiac causes. In our view, the end of the study showed that the parameters: size of left atrium (LA), left ventricular (LV) dimensions in diastole, left ventricular dimensions in systole, E wave velocity, ratio of phase rapid filling by atrial systole, late diastolic velocity of mitral annulus, early diastolic velocity of mitral annulus, deceleration time and speed ratio early rapid filling of the LV early diastolic velocity of mitral annulus proved to be useful parameters for monitoring of cardiac injury by anthracyclines. Although this did not occur with: fractional shortening, ejection fraction, LA volume, LA volume corrected for body surface area, late diastolic velocity, isovolumetric relaxation time, mitral annular systolic velocity, which showed no significant changes in this study. The analysis of diastolic function using echocardiography proved to be an effective method, which, together with the systolic function allows early detection of possible myocardial damage, arising the use of chemotherapy with anthracycline, favoring an early and appropriate therapeutic intervention.

O quimioterápico doxorrubicina, pertencente à família das antraciclinas, é um dos agentes antineoplásicos mais utilizados na medicina veterinária, no tratamento de uma variedade de sarcomas e carcinomas. No entanto, o uso da doxorrubicina está associado à presença de toxicidade, envolvendo principalmente anormalidades hematológicas, gastrointestinais e cardiovasculares, podendo induzir uma cardiomiopatia irreversível. O objetivo deste trabalho foi avaliar estas manifestações tóxicas, bem como as alterações hematológicas, bioquímicas e eletrocardiográficas em 25 cães com diferentes neoplasias tratados com doxorrubicina (30 mg/m² a cada 21 dias por três doses). Além disso, buscou-se avaliar as troponinas cardíacas I e T como marcadores cardíacos para a detecção precoce de cardiomiopatia induzida pela quimioterapia. Amostras de sangue foram coletadas antes de cada administração de doxorrubicina, sete dias após (nadir) e um mês depois do término do tratamento. As toxicidades hematológicas e gastrointestinais foram as alterações mais frequentes, ocorrendo em 22 (88%) e 19 (76%) cães, respectivamente. Neutropenia severa ocorreu em 25% dos casos, enquanto que não foram observados casos de trombocitopenia severa. Os sinais mais comumente observados foram vômito, anorexia e diarréia, os quais foram responsáveis, em parte, pelo aparecimento de hipoalbuminemia e reduções nas concentrações séricas de potássio, cálcio e proteína total. Observou-se também aumento nas concentrações séricas de proteína C reativa o que, assim como a diminuição da albumina, deve ser consequência de uma resposta de fase aguda induzida pela administração da doxorrubicina. Sepse foi incomum, ocorrendo em menos de 2% dos casos, e nenhum animal veio a óbito por complicações da quimioterapia. Sinais clínicos de cardiomiopatia não foram observados, porém aumentos nas troponinas cardíacas I e T ocorreram em 18 (72%) e 5 (20%) cães, respectivamente. Todos os cães com altas concentrações de troponina cardíaca T também apresentavam altas concentrações de troponina cardíaca I. Arritmias foram detectadas em 15 (60%) animais, mas não houve correlação com o aumento das troponinas cardíacas séricas e a presença de arritmias. No entanto, os cães que desenvolveram complexos atriais e ventriculares prematuros no eletrocardiograma apresentaram altas concentrações das troponinas. Este estudo demonstrou a ocorrência de alterações hematológicas e gastrointestinais toleráveis em cães recebendo doxorrubicina como único agente quimioterápico. Além disso, as concentrações séricas de troponinas cardíacas I e T podem ser utilizadas na detecção precoce de lesão miocárdica induzida pela doxorrubicina em cães. / The anthracicline chemotherapic doxorubicin is one of the anticancer agents most used in veterinary medicine to treat a variety of sarcomas and carcinomas. However, doxorubicin is associated with several toxicities, including hematological, gastrointestinal and cardiac abnormalities, and it can induce cardiomyopathy in dogs. The purpose of this study was to evaluate these toxic manifestations, as well as hematological, biochemical and electrocardiographic alterations in 25 dogs with spontaneously occurring malignant tumors treated with doxorubicin (30 mg/m² each 21 days during three doses). Moreover, cardiac troponins I (cTnI) and T (cTnT) were evaluated to determine cardiac-specific markers for predict cardiomyopathy-induced by chemotherapy. Blood samples were collected before each doxorubicin administration, seven days after each dose (nadir) and one month after the end of therapy. Hematological and gastrointestinal toxicities were the most frequent abnormalities observed and occurred in 22 (88%) and 19 (76%) dogs, respectively. Severe neutropenia occurred in 25% of the animals, while severe thrombocytopenia was not observed. Vomiting, anorexia and diarrhea occurred frequently, and were responsible, in part, for the presence of hypoalbuminemia and decreases in potassium, calcium and total protein serum concentrations. Increases in C reactive protein were also observed, wich together with decreases in albumin, may be due to acute phase response induced by doxorubicin. The frequency of sepsis was less than 2% and any animal died because of therapy complications. Signs of cardiomyopathy were not observed, however, increases in serum concentrations of cTnI and cTnT were found in 18 (72%) and 5 (20%) dogs, respectively. All dogs with high cTnT had high cTnI concentrations. Arrhythmias were detected in 15 (60%) animals, and it was not correlated with increases in cardiac troponins. Those dogs that developed atrial and ventricular premature complexes in the electrocardiogram showed increases in cTnI concentrations. In conclusion, doxorubicin used as single agent produced tolerable hematological and gastrointestinal toxicosis. Furthermore, cTnI and cTnT measurement can be used for early detection of myocardial injury caused by doxorubicin chemotherapy in dogs.

O Câncer de mama é um dos problemas de saúde pública mais importantes em nosso país. São estimados, para 2010, 49.400 novos casos de câncer de mama no Brasil, com um risco estimado de 51 casos a cada 100 mil mulheres. A estratégia de tratamento das pacientes com tumores de mama pode passar pelo uso de quimioterapia. A doxorrubicina é uma das drogas mais ativas para o câncer de mama, pertencendo ao grupo das antraciclinas. A família das antraciclinas apresenta como efeito colateral dano ao miocárdio que pode chegar a 36% dependendo da dose utilizada. O efeito sobre o miocárdio costuma ocorrer mais comumente durante ou logo após o último ciclo de quimioterapia podendo, entretanto ocorrer após vários anos do último ciclo de quimioterapia. O objetivo deste estudo foi analisar as alterações da função diastólica ventricular esquerda em mulheres usuárias de antraciclínicos no tratamento do câncer de mama. Realizamos um estudo prospectivo, em uma coorte de mulheres entre 18 e 69 anos, com câncer de mama e indicação de quimioterapia com doxorrubicina. Acompanhamos por período não inferior a 18 meses um grupo de 38 pacientes que cumpriram os critérios de elegibilidade. A dose de doxorrubicina utilizada variou de 50 a 60 mg/m/SC. Todos os pacientes são do sexo feminino, e portadores do tipo histológico carcinoma ductal infiltrante. Duas pacientes faleceram durante o estudo, de causa não cardíaca. Em nossa avaliação, ao final do estudo observamos que os parâmetros: dimensões do átrio esquerdo, dimensões do ventrículo esquerdo na diástole, dimensões do ventrículo esquerdo na sístole, velocidade da onda E, relação da fase de enchimento rápido pela sístole atrial, velocidade diastólica tardia do anel mitral, velocidade diastólica precoce do anel mitral, tempo de desaceleração e a relação da velocidade de enchimento rápido precoce de VE pela velocidade diastólica precoce do anel mitral demonstraram serem parâmetros de grande utilidade para seguimento da lesão cardíaca por antraciclínicos. Já o que não ocorreu com: a fração de encurtamento, fração de ejeção, volume do AE, volume do AE corrigido pela superfície corporal, velocidade diastólica tardia, tempo de relaxamento isovolumétrico, velocidade sistólica do anel mitral, que não apresentaram alterações significativas neste estudo. A análise da função diastólica utilizando o ecocardiograma mostrou ser um método eficaz, que em conjunto com a da função sistólica possibilita detectar precocemente o possível dano miocárdico, oriundo ao uso da quimioterapia com antraciclínicos, favorecendo uma intervenção terapêutica precoce e adequada. / Breast cancer is one of the most important public health of our country. It was estimated for 2010, 49,400 new cases of breast cancer in Brazil, with an estimated risk of 51 cases per 100 000 women. The treatment strategy of patients with breast tumors can pass through the use of chemotherapy. Doxorubicin is one of the most active drugs for breast cancer, belonging to the group of anthracyclines. The family of anthracyclines has as side effect myocardial damage that can reach 36% depending on the dose used. The effect on the myocardium is known to occur most commonly during or shortly after the last cycle of chemotherapy, but it could occur several years after the last cycle of chemotherapy. The objective of this study was to evaluate changes in left ventricular diastolic function in women users of anthracyclines in the treatment of breast cancer. A prospective study in a cohort of women aged 18 to 69 years, with breast cancer and indications for chemotherapy with doxorubicin. We follow a period of not less than 18 months a group of 38 patients who met the eligibility criteria. The doxorubicin dose used ranged from 50 to 60 mg / m / SC. All patients were female, and carriers of infiltrating ductal carcinoma histology. Two patients died during the study of noncardiac causes. In our view, the end of the study showed that the parameters: size of left atrium (LA), left ventricular (LV) dimensions in diastole, left ventricular dimensions in systole, E wave velocity, ratio of phase rapid filling by atrial systole, late diastolic velocity of mitral annulus, early diastolic velocity of mitral annulus, deceleration time and speed ratio early rapid filling of the LV early diastolic velocity of mitral annulus proved to be useful parameters for monitoring of cardiac injury by anthracyclines. Although this did not occur with: fractional shortening, ejection fraction, LA volume, LA volume corrected for body surface area, late diastolic velocity, isovolumetric relaxation time, mitral annular systolic velocity, which showed no significant changes in this study. The analysis of diastolic function using echocardiography proved to be an effective method, which, together with the systolic function allows early detection of possible myocardial damage, arising the use of chemotherapy with anthracycline, favoring an early and appropriate therapeutic intervention.

O objetivo desse estudo foi avaliar os aspectos clínicos e imuno-histoquímicos, bem como a ocorrência de síndromes paraneoplásicas e alterações laboratoriais, e correlacionar com os tempos de sobrevida e de remissão, em cães com linfoma. Além disso, visou monitorar a função cardíaca dos pacientes que receberam quimioterapia com protococolo que incluía doxorrubicina. Trinta cães com linfoma foram atendidos no período de maio de 2010 a maio de 2012 no Hospital de Clínicas Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e foram avaliados através de exame clínico, hemograma e análises bioquímicas, concentração sérica de troponina cardíaca I, eletrocardiograma e ecocardiograma, no momento do diagnóstico e mensalmente por mais quatro meses até o término do protocolo quimioterápico CHOP (prednisona, vincristina, ciclofosfamida e doxorrubicina). Posteriormente, os cães foram avaliados a cada dois meses até completar um ano após o diagnóstico. A maior parte dos cães diagnosticados neste estudo eram machos (60%), com média de 9 anos de idade e sem raça definida (23%). A forma multicêntrica foi a mais comumente observada (87%), principalmente associada ao imunofenótipo B (62%) e os cães apresentaram-se comumente nos estádios clínicos IV e V (64%) e subestádio “b” (83%). Alterações laboratoriais e síndromes paraneoplásicas foram frequentemente observadas no momento do diagnóstico, e incluiam anemia (57%), hipoalbuminemia (53%), leucocitose (40%), trombocitopenia (33%), hiperglobulinemia (20%), hiperproteinemia (17%) e hipercalcemia (13%). Os cães que apresentaram alterações na contagem de plaquetas, basicamente trombocitopenia, e alterações na concentração sérica da fração β2 das globulinas, bem como aqueles nos estádios clínicos IV-V e em condição corporal 1-2 no momento do diagnóstico, tiveram menor tempo de sobrevida. Os cães com hipercalcemia, trombocitopenia e elevação no volume corpuscular médio mostraram um menor tempo de remissão com maior chance de recidiva. Dos 30 cães com linfoma, 23 receberam o protocolo quimioterápico contendo doxorrubicina; não foram observadas alterações significativas nos exames cardiológicos realizados durante e após a quimioterapia. Este estudo demonstrou que os aspectos clínicos de cães com linfoma em Porto Alegre são similares aos observados em outras regiões do mundo, e alguns exames simples e de rotina se mostraram úteis para avaliar os tempos de sobrevida e remissão no momento do diagnóstico. Além disso, a doxorrubicina se mostrou uma droga segura para utilizar em cães com linfoma, desde que sejam adequadamente monitorados. / The present study aimed to evaluate the clinical and immunohistochemical features of dogs with lymphoma, as well as the occurrence of paraneoplastic syndromes and laboratory abnormalities, and their correlation with survival and remission times in those patients. Furthermore, we monitored the cardiac function of the patients receiving doxorubicin. Thirty animals with lymphoma were treated between May 2010 and May 2012 in the Veterinary Hospital of the Federal University of Rio Grande do Sul and were evaluated by clinical examination, complete blood count and biochemical analysis, serum cardiac troponin I measurement, electrocardiogram and echocardiogram at diagnosis, and monthly for four months until the end of the chemotherapy protocol, which contained prednisone, vincristine, cyclophosphamide and doxorubicin. The animals were evaluated every two months until one year after diagnosis. Most animals diagnosed in this study were males (60%) with a mean age of 9 years and mixed-breed (23%). The multicentric form was the most commonly observed with predominance of the B cell phenotype (62%) and the animals were frequently in clinical stages IV and V (64%) and sub-stage "b" (83%). Paraneoplastic syndromes and laboratory abnormalities were frequently observed at diagnosis, corresponding to anemia (57%), hypoalbuminemia (53%), leukocytosis (40%), thrombocytopenia (33%), hyperglobulinemia (20%) and hypercalcaemia (13%). The animals that showed alterations in platelet count, especially thrombocytopenia, and β2 serum globulin fraction as well as the ones in clinical stages IV-V and with body condition scores between 1-2 at diagnosis had lower survival times. The animals with hypercalcaemia, thrombocytopenia and elevated mean corpuscular volume showed a shorter remission time with a higher incidence of relapse. Twenty three dogs received doxorubicin in the chemotherapy protocol, and there were no significant changes in the cardiac evaluations performed during and after chemotherapy. This study demonstrated that the clinical aspects of dogs with lymphoma in Porto Alegre are similar to those observed in other studies worldwide, and some simple and routine tests proved useful in the prediction of survival and remission rates at the time of diagnosis. In addition, doxorubicin proved to be a safe drug when administered in dogs with lymphoma if properly monitored.

O quimioterápico doxorrubicina, pertencente à família das antraciclinas, é um dos agentes antineoplásicos mais utilizados na medicina veterinária, no tratamento de uma variedade de sarcomas e carcinomas. No entanto, o uso da doxorrubicina está associado à presença de toxicidade, envolvendo principalmente anormalidades hematológicas, gastrointestinais e cardiovasculares, podendo induzir uma cardiomiopatia irreversível. O objetivo deste trabalho foi avaliar estas manifestações tóxicas, bem como as alterações hematológicas, bioquímicas e eletrocardiográficas em 25 cães com diferentes neoplasias tratados com doxorrubicina (30 mg/m² a cada 21 dias por três doses). Além disso, buscou-se avaliar as troponinas cardíacas I e T como marcadores cardíacos para a detecção precoce de cardiomiopatia induzida pela quimioterapia. Amostras de sangue foram coletadas antes de cada administração de doxorrubicina, sete dias após (nadir) e um mês depois do término do tratamento. As toxicidades hematológicas e gastrointestinais foram as alterações mais frequentes, ocorrendo em 22 (88%) e 19 (76%) cães, respectivamente. Neutropenia severa ocorreu em 25% dos casos, enquanto que não foram observados casos de trombocitopenia severa. Os sinais mais comumente observados foram vômito, anorexia e diarréia, os quais foram responsáveis, em parte, pelo aparecimento de hipoalbuminemia e reduções nas concentrações séricas de potássio, cálcio e proteína total. Observou-se também aumento nas concentrações séricas de proteína C reativa o que, assim como a diminuição da albumina, deve ser consequência de uma resposta de fase aguda induzida pela administração da doxorrubicina. Sepse foi incomum, ocorrendo em menos de 2% dos casos, e nenhum animal veio a óbito por complicações da quimioterapia. Sinais clínicos de cardiomiopatia não foram observados, porém aumentos nas troponinas cardíacas I e T ocorreram em 18 (72%) e 5 (20%) cães, respectivamente. Todos os cães com altas concentrações de troponina cardíaca T também apresentavam altas concentrações de troponina cardíaca I. Arritmias foram detectadas em 15 (60%) animais, mas não houve correlação com o aumento das troponinas cardíacas séricas e a presença de arritmias. No entanto, os cães que desenvolveram complexos atriais e ventriculares prematuros no eletrocardiograma apresentaram altas concentrações das troponinas. Este estudo demonstrou a ocorrência de alterações hematológicas e gastrointestinais toleráveis em cães recebendo doxorrubicina como único agente quimioterápico. Além disso, as concentrações séricas de troponinas cardíacas I e T podem ser utilizadas na detecção precoce de lesão miocárdica induzida pela doxorrubicina em cães. / The anthracicline chemotherapic doxorubicin is one of the anticancer agents most used in veterinary medicine to treat a variety of sarcomas and carcinomas. However, doxorubicin is associated with several toxicities, including hematological, gastrointestinal and cardiac abnormalities, and it can induce cardiomyopathy in dogs. The purpose of this study was to evaluate these toxic manifestations, as well as hematological, biochemical and electrocardiographic alterations in 25 dogs with spontaneously occurring malignant tumors treated with doxorubicin (30 mg/m² each 21 days during three doses). Moreover, cardiac troponins I (cTnI) and T (cTnT) were evaluated to determine cardiac-specific markers for predict cardiomyopathy-induced by chemotherapy. Blood samples were collected before each doxorubicin administration, seven days after each dose (nadir) and one month after the end of therapy. Hematological and gastrointestinal toxicities were the most frequent abnormalities observed and occurred in 22 (88%) and 19 (76%) dogs, respectively. Severe neutropenia occurred in 25% of the animals, while severe thrombocytopenia was not observed. Vomiting, anorexia and diarrhea occurred frequently, and were responsible, in part, for the presence of hypoalbuminemia and decreases in potassium, calcium and total protein serum concentrations. Increases in C reactive protein were also observed, wich together with decreases in albumin, may be due to acute phase response induced by doxorubicin. The frequency of sepsis was less than 2% and any animal died because of therapy complications. Signs of cardiomyopathy were not observed, however, increases in serum concentrations of cTnI and cTnT were found in 18 (72%) and 5 (20%) dogs, respectively. All dogs with high cTnT had high cTnI concentrations. Arrhythmias were detected in 15 (60%) animals, and it was not correlated with increases in cardiac troponins. Those dogs that developed atrial and ventricular premature complexes in the electrocardiogram showed increases in cTnI concentrations. In conclusion, doxorubicin used as single agent produced tolerable hematological and gastrointestinal toxicosis. Furthermore, cTnI and cTnT measurement can be used for early detection of myocardial injury caused by doxorubicin chemotherapy in dogs.

O objetivo desse estudo foi avaliar os aspectos clínicos e imuno-histoquímicos, bem como a ocorrência de síndromes paraneoplásicas e alterações laboratoriais, e correlacionar com os tempos de sobrevida e de remissão, em cães com linfoma. Além disso, visou monitorar a função cardíaca dos pacientes que receberam quimioterapia com protococolo que incluía doxorrubicina. Trinta cães com linfoma foram atendidos no período de maio de 2010 a maio de 2012 no Hospital de Clínicas Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e foram avaliados através de exame clínico, hemograma e análises bioquímicas, concentração sérica de troponina cardíaca I, eletrocardiograma e ecocardiograma, no momento do diagnóstico e mensalmente por mais quatro meses até o término do protocolo quimioterápico CHOP (prednisona, vincristina, ciclofosfamida e doxorrubicina). Posteriormente, os cães foram avaliados a cada dois meses até completar um ano após o diagnóstico. A maior parte dos cães diagnosticados neste estudo eram machos (60%), com média de 9 anos de idade e sem raça definida (23%). A forma multicêntrica foi a mais comumente observada (87%), principalmente associada ao imunofenótipo B (62%) e os cães apresentaram-se comumente nos estádios clínicos IV e V (64%) e subestádio “b” (83%). Alterações laboratoriais e síndromes paraneoplásicas foram frequentemente observadas no momento do diagnóstico, e incluiam anemia (57%), hipoalbuminemia (53%), leucocitose (40%), trombocitopenia (33%), hiperglobulinemia (20%), hiperproteinemia (17%) e hipercalcemia (13%). Os cães que apresentaram alterações na contagem de plaquetas, basicamente trombocitopenia, e alterações na concentração sérica da fração β2 das globulinas, bem como aqueles nos estádios clínicos IV-V e em condição corporal 1-2 no momento do diagnóstico, tiveram menor tempo de sobrevida. Os cães com hipercalcemia, trombocitopenia e elevação no volume corpuscular médio mostraram um menor tempo de remissão com maior chance de recidiva. Dos 30 cães com linfoma, 23 receberam o protocolo quimioterápico contendo doxorrubicina; não foram observadas alterações significativas nos exames cardiológicos realizados durante e após a quimioterapia. Este estudo demonstrou que os aspectos clínicos de cães com linfoma em Porto Alegre são similares aos observados em outras regiões do mundo, e alguns exames simples e de rotina se mostraram úteis para avaliar os tempos de sobrevida e remissão no momento do diagnóstico. Além disso, a doxorrubicina se mostrou uma droga segura para utilizar em cães com linfoma, desde que sejam adequadamente monitorados. / The present study aimed to evaluate the clinical and immunohistochemical features of dogs with lymphoma, as well as the occurrence of paraneoplastic syndromes and laboratory abnormalities, and their correlation with survival and remission times in those patients. Furthermore, we monitored the cardiac function of the patients receiving doxorubicin. Thirty animals with lymphoma were treated between May 2010 and May 2012 in the Veterinary Hospital of the Federal University of Rio Grande do Sul and were evaluated by clinical examination, complete blood count and biochemical analysis, serum cardiac troponin I measurement, electrocardiogram and echocardiogram at diagnosis, and monthly for four months until the end of the chemotherapy protocol, which contained prednisone, vincristine, cyclophosphamide and doxorubicin. The animals were evaluated every two months until one year after diagnosis. Most animals diagnosed in this study were males (60%) with a mean age of 9 years and mixed-breed (23%). The multicentric form was the most commonly observed with predominance of the B cell phenotype (62%) and the animals were frequently in clinical stages IV and V (64%) and sub-stage "b" (83%). Paraneoplastic syndromes and laboratory abnormalities were frequently observed at diagnosis, corresponding to anemia (57%), hypoalbuminemia (53%), leukocytosis (40%), thrombocytopenia (33%), hyperglobulinemia (20%) and hypercalcaemia (13%). The animals that showed alterations in platelet count, especially thrombocytopenia, and β2 serum globulin fraction as well as the ones in clinical stages IV-V and with body condition scores between 1-2 at diagnosis had lower survival times. The animals with hypercalcaemia, thrombocytopenia and elevated mean corpuscular volume showed a shorter remission time with a higher incidence of relapse. Twenty three dogs received doxorubicin in the chemotherapy protocol, and there were no significant changes in the cardiac evaluations performed during and after chemotherapy. This study demonstrated that the clinical aspects of dogs with lymphoma in Porto Alegre are similar to those observed in other studies worldwide, and some simple and routine tests proved useful in the prediction of survival and remission rates at the time of diagnosis. In addition, doxorubicin proved to be a safe drug when administered in dogs with lymphoma if properly monitored.