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Contexte : Chaque année de multiples enfants guérissent des cancers pédiatriques, principalement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), le cancer le plus important chez les enfants. Ces enfants sont à risque de plusieurs comorbidités à la suite des traitements contre le cancer qui peuvent nuire à leur qualité de vie. La cardiotoxicité est la comorbidité la plus fréquente. Les maladies cardiaques découlant de cette cardiotoxicité sont la cause de décès non cancéreuse la plus fréquente chez les enfants survivants de cancer. La cardiotoxicité est une maladie hétérogène avec de multiples présentations cliniques et des mécanismes physiopathologiques qui ne sont pas encore totalement compris. L’exposition du cœur et des tissus adjacents à la radiothérapie et à la chimiothérapie peut induire des lésions cardiaques en entraînant une dégénérescence des cardiomyocytes qui mène éventuellement à la mort des cardiomyocytes. La perte progressive des cardiomyocytes fonctionnels entraîne un remodelage ventriculaire pathologique, dont les symptômes peuvent ne pas se manifester immédiatement. À un certain stade, les cardiomyocytes restants ne peuvent plus compenser pour les demandes cardiaques, ce qui cause l’apparition initiale de la dysfonction diastolique et de l’apparition ultérieure de la dysfonction systolique et de l’insuffisance cardiaque. La détection précoce des lésions cardiaques est donc devenue une nécessité pour réduire le risque et le fardeau de la cardiotoxicité chez les survivants de LLA pédiatrique. Il est possible que les paramètres de dépistage actuels sous-estiment le risque chez les survivants du cancer et qu'une évaluation cardiaque plus large soit nécessaire. L’électrocardiogramme est un test utilisé pour évaluer la fréquence et le rythme cardiaques et permet de montrer des signes précoces de dommages cardiaques sous cliniques. Il peut montrer des arythmies, des changements plus subtiles qui précèdent les arythmies ou des changements ischémiques. L'évaluation cardiaque en situation de stress peut également révéler un dysfonctionnement myocardique. Ce qui nous mène à nous poser les questions suivantes : Quelle est la prévalence des anomalies à l’électrocardiogramme à la suite des traitements contre le cancer chez les survivants de LLA pédiatrique ? Est-ce que la cardiotoxicité entraîne des anomalies de la fréquence cardiaque à l’effort ? Est-ce que l’électrocardiogramme à l’effort permet d’identifier des anomalies de la repolarisation ventriculaire qui n’apparaissent pas au repos ? L’objectif est de détecter les anomalies à l’électrocardiogramme au repos et à l’effort pour améliorer la détection précoce de la cardiotoxicité. Résultats principaux : Nous avons confirmé l'apparition d'anomalies de l’électrocardiogramme, notamment des anomalies de la fréquence cardiaque, des intervalles QTc prolongés, des modifications de l'onde ST-T, des ondes Q pathologiques, des arythmies, des troubles de la conduction et des voltage QRS bas, qui étaient associés au traitement de la LLA pédiatrique. Les anomalies de la fréquence cardiaque pendant l’effort et à l’effort maximal sont fréquentes dans notre cohorte de 251 survivants de LLA pédiatrique. Nous avons montré que la majorité des survivants de LLA pédiatrique ont une fréquence cardiaque anormale au maximum de leur effort. Certains participants présentaient aussi de l’incompétence chronotrope, ce qui est une condition anormale pour de jeunes adultes. Nous avons identifié des allongements de l’intervalle QT au repos, mais davantage à l’effort. Nous avons également comparé l’utilisation de différentes approches pour la correction de l’intervalle QT afin d’avoir une évaluation précise de l’intervalle QTc. Conclusions : L’épreuve d’effort avec un électrocardiogramme est un moyen non invasif et rentable d'évaluer l'activité électrique cardiaque, permettant de détecter des changements subtils qui peuvent indiquer une cardiotoxicité sous-jacente. Cette recherche est cruciale pour s'assurer que les survivants de LLA pédiatrique vivent non seulement plus longtemps, mais qu'ils mènent également une vie saine et épanouie. / Backgrounds: Every year, many children recover from pediatric cancers, especially acute lymphoblastic leukemia (ALL), the most common childhood cancer. These children are at risk of several comorbidities following cancer treatment, which can adversely affect their quality of life. Cardiotoxicity is the most frequent comorbidity. Heart disease is the most common non-cancerous cause of death in childhood cancer survivors. Cardiotoxicity is a heterogeneous disease with multiple clinical presentations and often poorly understood pathophysiological mechanisms. It can lead to electrophysiological dysfunction and morphological and functional alterations. Exposure of the heart and surrounding tissues to radiotherapy and chemotherapy can induce cardiac lesions, leading to cardiomyocyte degeneration and eventually leading to cardiomyocyte death. Continued loss of functional cardiomyocytes leads to pathological ventricular remodeling, the symptoms of which may not be immediately apparent. At a certain stage, the remaining cardiomyocytes can no longer compensate for cardiac demands. This leads to the initial onset of diastolic dysfunction and the subsequent development of systolic dysfunction and heart failure. Early detection of cardiac damage has therefore become a key to reducing the risk and burden of cardiotoxicity in pediatric ALL survivors. It is possible that current screening parameters underestimate risk in pediatric cancer survivors and that a broader cardiac evaluation is required. An electrocardiogram is a test used to assess heart rate and rhythm and may show early signs of subclinical cardiac damage in pediatric cancer survivors who have received cardiotoxic treatments. The electrocardiogram can show cardiotoxicity through arrhythmias, the more subtle changes that precede arrhythmias, or ischemic changes. Stress cardiac evaluation can also reveal myocardial dysfunction. This leads us to ask the following questions: What is the prevalence of electrocardiogram abnormalities following cancer treatment in pediatric ALL survivors? Does cardiotoxicity lead to heart rate abnormalities during exercise? Does the exercise electrocardiogram identify ventricular repolarization abnormalities caused by cardiotoxicity that do not appear at rest? The aim is to detect electrocardiogram abnormalities at rest and during exercise to improve early detection of cardiotoxicity. Main results: We confirmed the occurrence of electrocardiogram abnormalities, including heart rate abnormalities, prolonged QTc intervals, ST-T wave changes, pathological Q waves, arrhythmias, conduction disturbances and low QRS voltage, which were associated with treatment of pediatric ALL. Heart rate abnormalities during exercise and at maximal effort are common in our cohort of 251 pediatric ALL survivors. We showed that the majority of pediatric ALL survivors have an abnormal heart rate at peak exertion. Some participants also exhibited chronotropic incompetence, which is an abnormal condition for young adults. We identified QT interval prolongations at rest, but more so during exercise. We also compared the use of different approaches to QT correction in order to obtain an accurate assessment of the QTc interval. Conclusions: Exercise testing with an electrocardiogram is a non-invasive and cost-effective means of assessing cardiac electrical activity, allowing detection of subtle changes that may indicate underlying cardiotoxicity. This research is crucial to ensuring that pediatric ALL survivors not only live longer, but also lead healthy, fulfilling lives.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est le cancer le plus fréquent chez les enfants. Malgré le fait que plus de 80% des enfants atteints de LLA sont aujourd'hui guéris de leur maladie, ce succès a toutefois un prix élevé, car l’exposition aux médicaments cytotoxique et/ou à l’irradiation pendant une période vulnérable du développement de l’enfant peut entraîner des conséquences à long terme. En effet, environ 60% des enfants ayant survécu à une LLA devront vivre avec des problèmes de santé liés au traitement, également appelés effets indésirables tardifs (late-adverse effects, LAEs). Parmi ces derniers, on notera des problèmes métaboliques, l’ostéoporose, une altération des fonctions cognitives ou cardiaques, ainsi que la dépression et l’anxiété. Si certains survivants ne présentent aucune de ces complications, d'autres peuvent en avoir plusieurs. Différents facteurs peuvent contribuer à cette variabilité, notamment le traitement reçu, les caractéristiques de la maladie, les habitudes de vie et, surtout, la constitution génétique du patient. Ce projet s'est concentré sur les biomarqueurs génétiques permettant d'identifier les individus les plus susceptibles de souffrir de LAEs. Récemment, une étude exhaustive (évaluations cliniques, psychosociales et biochimiques) s’est déroulée au CHU Sainte-Justine pour caractériser chacune de ces morbidités chez 250 survivants de la LLA de l'enfant (cohorte PETALE). De plus, on a obtenu le profil génétique de chaque participant. Nous avons utilisé cet ensemble de données et des outils statistiques et bio-informatiques pour réaliser des études d'association comparant la fréquence des variants génétiques chez les survivants ayant développé ou non des LAEs; en particulier, les complications cardiovasculaires et neurocognitives, ainsi que les troubles de l'humeur tels que l'anxiété et la dépression. D'autres facteurs de risque tels que les caractéristiques de traitement et/ou de la leucémie ont été pris en compte lors de l'analyse pour dériver les meilleurs prédicteurs génétiques. Ainsi, en utilisant l'approche des gènes candidats, nous avons identifié les variants communs des gènes MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2 et PCDHB10 qui étaient associés à des déficits de performance des tests neurocognitifs, tandis que les variants des gènes SLCO1B1 et EPHA5 étaient associés à l'anxiété et à la dépression. Deux variants, rs1805087 dans le gène MTR et rs58225473 dans le gène CACNB2 sont particulièrement intéressants, car ces associations ont été validées dans la cohorte de réplication SJLIFE (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). Les analyses d'association ont été complémentées par une étude d'association à l'échelle de l'exome, qui a identifié plusieurs gènes supplémentaires comme des modulateurs potentiels du risque de développer des complications neurocognitives liées au traitement (gènes AK8 et ZNF382), ainsi que l'anxiété et la dépression (gènes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1 et PCMTD1). Le variant rs61732180 du gène ZNF382 a ensuite été validé dans la cohorte de réplication SJLIFE. Également, nous avons effectué des analyses d’association concernant les complications cardiaques liées au traitement qui ont identifié plusieurs nouveaux marqueurs associés à ces complications dans les gènes TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2 et ZNF267. De plus, nous avons résumé les connaissances actuelles sur les marqueurs pharmacogénomiques qui ont été associés aux effets de cardiotoxicités, induites par les anthracyclines, qui affectent les patients atteints de cancer pédiatrique. Nous avons également inclus un aperçu de l'applicabilité des résultats rapportés, notamment ceux qui ont été validés dans la cohorte PETALE. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux complications qui surviennent après une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Nous avons appliqué des approches bio-informatiques et statistiques similaires pour obtenir un profil plus complet de la composante génétique derrière ces complications potentiellement mortelles. Ainsi, une étude d'association à l'échelle de l'exome a été réalisée dans une cohorte de patients pédiatriques subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques après un régime de conditionnement contenant du busulfan. Nous avons identifié de nouvelles variations génétiques conférant un risque plus élevé de syndrome d'obstruction sinusoïdale (notamment dans les gènes UGT2B10, BHLHE22, et KIAA1715) et de maladie aiguë du greffon contre l'hôte (dans les gènes ERC1, PLEK, NOP9 et SPRED1), qui pourraient être utiles pour des stratégies personnalisées de prévention et de traitement. Ces travaux contribuent à la compréhension de l'influence des facteurs génétiques sur le risque de développer des complications liées au traitement, tant au cours du traitement qu'à long terme. De plus, les marqueurs génétiques signalés ainsi que d'autres facteurs de risque connus peuvent conduire à des modèles de prédiction identifiant les patients à risque accru de ces complications. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer in children. Even though more than 80% of children with ALL are now cured of their disease, this success comes at a high price as exposure to cytotoxic drugs and/or radiation during a vulnerable period of child development may have long-term consequences. In fact, approximately 60% of children who survive ALL will have to live with treatment-related health problems, also called late-adverse effects (LAEs). These include metabolic problems, osteoporosis, impaired cardiac or cognitive functions, as well as depression and anxiety. While some survivors do not have any of these complications, others may have more than one. Different factors can contribute to this variability, in particular, the treatment received, the characteristics of the disease, the lifestyle, and, above all, the genetic makeup of the patient. This project focused on genetic biomarkers capable of identifying the individuals most likely to suffer from LAEs. Recently, an exhaustive study (clinical, psychosocial, and biochemical evaluations) took place at Sainte-Justine University Health Center (Montreal, Canada), with the goal to characterize each of these morbidities in 250 survivors of childhood ALL (PETALE cohort). In addition, the genetic profile of each participant was obtained, and we used statistical and bioinformatics tools to perform association studies on this dataset in order to compare the frequency of genetic variants in survivors with or without LAEs. We evaluated cardiovascular and neurocognitive complications, as well as mood disorders such as anxiety and depression. Other risk factors, such as treatment and/or leukemia characteristics were also considered during the analysis to derive the best genetic predictors. Thus, using the candidate gene approach, we identified common variants in the MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2, and PCDHB10 genes that were associated with deficits in neurocognitive tests performance, whereas variants in the SLCO1B1 and EPHA5 genes were associated with anxiety and depression. Two variants, rs1805087 in the MTR gene and rs58225473 in the CACNB2 gene, are of particular interest since these associations were validated in an independent SJLIFE replication cohort (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). The association analyses were complemented by an exome-wide association study, which identified several additional genes as potential modulators of the risk of developing treatment-related neurocognitive complications (genes AK8 and ZNF382), as well as anxiety and depression (genes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1, and PCMTD1). Variant rs61732180 in the ZNF382 gene was further validated in the replication SJLIFE cohort. To a great extent, we performed association analyses regarding treatment-related cardiac complications which identified several novel markers associated with these toxicities in the TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2, and ZNF267 genes in survivors of childhood ALL. In addition, we summarized the current knowledge on pharmacogenomic markers related to anthracycline-induced cardiotoxicity affecting pediatric cancer patients. We also included a brief overview of the applicability of reported findings to the PETALE cohort, validating several of them. Besides, we were interested in the complications that arise after a hematopoietic stem cell transplantation. We applied similar bioinformatics and statistical approaches to gain a more complete insight into the genetic component behind these life-threatening complications. Thus, an exome-wide association study was performed in a cohort of pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation following a conditioning regimen containing busulfan. Our results identified new genetic variations conferring a higher risk of sinusoidal obstruction syndrome (notably in the UGT2B10, BHLHE22, and KIAA1715 genes) and acute graft-versus-host disease (ERC1, PLEK, NOP9, and SPRED1 genes), which could be useful for personalized prevention and treatment strategies. This work contributes to the understanding of the influence of genetic factors on the risk of developing treatment-related complications, both during treatment and in the long term. Furthermore, the reported genetic markers along with other known risk factors can lead to prediction models identifying patients at increased risk for these complications.