RésuméAvec près de 17 millions de décès chaque année, les maladies cardiovasculaires (MCV) restent la première cause de mortalité dans le monde. De plus, le nombre de décès est inexorablement appelé à augmenter avec le vieillissement de la population, l’urbanisation et les nouveaux comportements alimentaires. Leur surveillance est basée sur l’évaluation de facteurs de risque cardiovasculaire. Ces facteurs sont liés à un état physiologique, une pathologie ou une habitude de vie corrélée à une incidence accrue d'une maladie cardiovasculaire. Il existe des facteurs de risque non modifiables, des facteurs de risque comportementaux et des facteurs de risques physiologiques. L'obésité est considérée comme un facteur de risque critique pour l’apparition d'autres facteurs de risques de MCV. La lutte contre l’obésité contribuerait à réduire l’incidence des MCV dans le monde. Le développement de l'obésité résulte d’un déséquilibre entre la consommation et la dépense énergétiques ;l'organisme recevant plus qu'il ne dépense, il stocke une partie de l'apport sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux. Un tissu adipeux dysfonctionnel est caractérisée par :une accumulation préférentielle de graisse au niveau viscéral; une augmentation du volume et ou du nombre des adipocytes; une augmentation du nombre de cellules immunitaires infiltrant le tissu adipeux; des changements dans la composition cellulaire du tissu adipeux; et une hypersécrétion d'adipokines pro-inflammatoires. Afin de mieux comprendre l’origine des facteurs de risque de MCV au Cameroun, nous nous sommes fixés comme premier objectif de thèse d’évaluer les facteurs de risque de MCV au sein de deux populations du Cameroun à habitude alimentaire distincte mais à valeur énergétique équivalente. Afin de mieux comprendre la pathogenèse de l’obésité, le deuxième objectif de thèse a été d’identifier les voies de signalisation impliquées dans la régulation d’expression d’aquaporines (AQPs), et en particulier d'aquaglycéroporines impliquées dans le métabolisme du glycérol et des triglycérides dans les adipocytes, en réponse à des conditions inflammatoires mimant celles rencontrées dans l’obésité. Enfin, en vue de mieux comprendre les effets bénéfiques engendrés par la forskoline (FK) sur la composition corporelle de patients en surpoids ou obèses, le troisième objectif de thèse a été d’étudier l’effet de la FK, ainsi que les voies de signalisation modulées par celle-ci dans des adipocytes, en réponse à des conditions inflammatoires mimant celles rencontrées dans l’obésité.L’évaluation des facteurs de risque de MCV au Cameroun réalisée à l’aide d’un questionnaire montre que les Camerounais du Sud consomment des huiles saturées, sont obèses, et possèdent des paramètres lipidiques qui sont corrélés avec d'autres facteurs de risque de MCV (diabète, hypertension artérielle). Par contre, les Camerounais du Nord consomment des huiles polyinsaturées et saturées, possèdent des paramètres lipidiques qui ne sont pas corrélés avec leur glycémie et leur pression artérielle. Dans les adipocytes murins 3T3-L1, nos résultats montrent clairement que de nombreuses AQPs y sont exprimées. En outre, dans des conditions inflammatoires (traitement au LPS), mimant celles rencontrées dans l’obésité, nous remarquons que la diminution des taux d'ARNm des AQP7, AQP11 et GPR120 et l’augmentation des taux d'ARNm d’AQP3 et MCP-1. Ces modifications sont susceptibles de contribuer à la physiopathologie de l’obésité. En effet, la FK est un agent impliqué dans la perte de poids chez les sujets obèses qui inhiberait l’augmentation des taux d’ARNm de MCP-1 et la diminution du taux d’ARNm de GPR120 induite par le LPS dans les adipocytes. Enfin, la stimulation de TLR-4 par le LPS induit l'activation de la kinase JNK et/ou du facteur de transcription NFkB et pourrait être impliquée dans la régulation de l’expression des aquaglycéroporines, de MCP-1 et de GPR120 dans les adipocytes. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La maladie rénale chronique (MRC) est un véritable problème de santé publique. Bien qu'elle puisse avoir plusieurs origines, celle-ci est caractérisée par le développement d'une inflammation chronique ainsi qu'une fibrose conduisant à une diminution progressive de la fonction rénale. Il est nécessaire de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour arrêter la progression de cette pathologie. La protéine NOV/CCN3 a été identifiée comme étant une cible potentiellement intéressante. Dans cette étude, nous avons montré que dans un modèle in vivo de néphropathie obstructive, NOV avait un rôle proinflammatoire et profibrotique. Dans un autre modèle in vivo de néphropathie hypertensive, nous avons montré que NOV était régulée par l'Angiotensine II (AngII) et pouvait inhiber l'expression du récepteur AT1R de l'AngII et ainsi limiter les effets délétères de cette hormone. Bien que contradictoires, ces résultats montrent un rôle important de NOV au cours du développement des néphropathies indiquant que cette protéine peut avoir des effets opposés en fonction du contexte pathologique. Enfin, du fait de l'étroite relation entre NOV et l'AngII, nous avons montré que NOV était aussi régulée par cette hormone au niveau aortique et avait un effet proinflammatoire au niveau vasculaire dans des conditions d'hypertension. L'ensemble de nos résultats montrent un rôle important de NOV dans ces différents types de pathologies et que cette protéine pourrait être une cible intéressante pour traiter les néphropathies ou encore les pathologies cardiovasculaires. / Chronic kidney disease (CKD) is a major public health problem. Regardless of the primary cause, CKD is characterized by the development of chronic inflammation and fibrosis leading to progressive decline of renal function and eventually end-stage renal disease (ESRD). Actually, regular hemodialysis and renal transplantation are the only available therapies for ESRD patients. Therefore, there is an urgent need for new therapeutically targets against this incurable disease. Recently, the NOV/CNN3 protein was shown to be an interesting candidate. In this study we have shown that, in obstructive nephropathy in mice, NOV has profinflammatory and profibrotic effects. In addition, we have shown in a mouse model of hypertensive nephropathy, that NOV was regulated by Angiotensin II (AngII) and could inhibit AT1R receptor expression to limit the deleterious effects of this hormone. These results show an important role of NOV during the development of two different types of nephropathies and may indicate that this protein can have model specific effects. Finally, we have shown that NOV itself was also regulated by AngII in the aorta and has proinflammatory effects in hypertensive conditions. Taken together our results show an important role of NOV in these different types of pathologies and that this protein could be a key player in the development of CKD as well as vascular diseases. Nevertheless, further investigations are still required to better characterize the precise role of NOV in these pathological contexts.

L’hormone minéralocorticoïde aldostérone en se fixant à son récepteur, le récepteur minéralocorticoïde (RM), module la réabsorption de sodium au niveau du rein. De nombreuses étude sont rapporté l’implication du complexe aldostérone/RM dans les pathologies cardiovasculaires, sans que les voies de signalisation activées soient encore entièrement élucidées à ce jour. Ce travail de thèse se propose d’approfondir les connaissances sur les mécanismes de la signalisation cardiaque du RM à travers deux objectifs principaux i) l’identification de nouvelles cibles moléculaires du RM dans lecoeur et ii) la compréhension des effets physiopathologiques de son activation. Par une approche pharmacologique, nous avons montré que le diurétique torasémide n’est pas capable de bloquer la voie de signalisation minéralocorticoïde dans la lignée cellulaire de cardiomyocyte transfectée avec le RM,H9C2-RM+. L’étude de l’activité transcriptionnelle du RM cardiaque a concerné la majeure partie de ce travail de thèse. Par une approche gène candidat, nous avons mis en évidence que l’expression dugène codant pour le facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF, pour connective tissue growthfactor) est augmentée par le RM et que l’aldostérone potentialise cet effet in vivo. Nous avons pu localiser CTGF spécifiquement dans les cardiomyocytes, et une étude in vitro nous a permis d’identifier que le RM se lie au niveau d’éléments de réponse hormonale dans le promoteur du gène codant pour CTGF. Des souris surexprimant le RM humain spécifiquement dans les cardiomyocytes et traitées avec de l’aldostérone ou de la corticostérone ont permis une exploration plus large des gènesdifférentiellement exprimés par les deux ligands du RM dans le coeur. L’analyse des transcriptomes cardiaques de ces souris et de leurs contrôles montre qu’une augmentation modeste de la concentration plasmatique en aldostérone induit dans le coeur l’expression de gènes impliqués dans le cycle cellulaire comme la Cycline B1 ou sa kinase associée Cdk1 (pour Cyclin-dependent kinase 1). Nous avons montré également que l’aldostérone active la prolifération des cellules endothéliales cardiaques. / The mineralocorticoid hormone aldosterone binding its receptor, the mineralocorticoid receptor (MR),regulates the renal reabsorption of sodium. Several studies showed the involvement of the aldosterone/MR complex in cardiovascular diseases, even if the activated signalling pathways are still unclear. This thesis work has been established to increase the knowledge on the mechanisms of thecardiac signalling of MR using two main purposes i) the identification of new molecular targets of the MR in the heart and ii) the understanding of the pathophysiological effects of its activation. Apharmacological approach showed that the diuretic torasemide cannot block the mineralocorticoid signalling in the cell line cardiomyocytes transfected with MR, H9C2-MR+. The study of the MR’s cardiac transactivation activity formed the most important part of this thesis work. We demonstrated with a candidate gene approach that the MR increases the expression of the gene coding the connective tissue growth factor (CTGF) and the aldosterone increases even more this effect in vivo. We foundCTGF specifically expressed in cardiomyocytes and we identified in vitro that the MR binds tohormonal responsive elements on the promoter of the gene coding CTGF. In order to investigate the whole genes differentially expressed by the two ligands of MR in the heart, we treated mice with cardiomyocyte-targeted human MR over expression and their controls with aldosterone or corticosterone. The cardiac transcriptomic analyses show that the majority of aldosterone-regulatedgenes is involved in cell division as Cyclin B1 or Cyclin-dependent kinase 1 (Cdk1). Also, we identified that aldosterone promotes cardiac endothelial cells proliferation.

La prévalence du diabète de type 2 ne cesse d’augmenter et la tranche d’âge des plus de 65 ans subit la hausse la plus importante. Des différences liées au genre ont été rapportées entre les hommes et les femmes diabétiques de type 2, notamment en ce qui concerne les complications macrovasculaires du diabète mais il n’y a pas, à notre connaissance, d’étude française qui s’est spécialement intéressée à cette question. La majorité des études internationales ne se sont pas intéressées aux sujets âgés mais à toute la population diabétique et beaucoup d’entre elles sont anciennes, datant d’avant l’introduction des nouveaux traitements cardiovasculaires avec un fort niveau de preuve.Ce travail avait comme objectif d’évaluer l’existence de différences liées au genre dans la prise en charge du diabète de type 2 au sein d’une population contemporaine de sujets âgés pris en charge en conditions de vie réelle en soins primaires. Les objectifs spécifiques étaient de comparer l’équilibre du diabète et le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire et la survenue d’événements cliniques majeurs (décès ou événement cardiovasculaire majeur, hospitalisation) entre les hommes et les femmes, et d’évaluer le rôle du genre du médecin traitant dans ces différences potentielles.La cohorte S. AGES diabète de type 2 est une étude observationnelle prospective de sujets âgés de 65 ans ou plus, non institutionnalisés, ayant un diabète de type 2. Au total 983 patients ont été inclus entre avril 2009 et juin 2011 par 213 médecins. L’évolution clinique et la survenue d’événements majeurs ont été renseignées pendant 3 ans. Des modèles mixtes ont été utilisés dans les analyses statistiques en raison de la corrélation entre les mesures répétées du même patient et la corrélation entre les patients du même médecin.Pendant toute la période du suivi, l’équilibre du diabète de type 2, estimé par l’hémoglobine glyquée HbA1c, n’était pas différent entre les hommes et les femmes, le contrôle de la pression artérielle était meilleur chez les hommes que chez les femmes en analyse bivariée mais pas en analyse multivariée. Par contre, le contrôle du cholestérol LDL était meilleur chez les hommes que chez les femmes avec un risque relatif pour les femmes par rapport aux hommes d’avoir un LDL non contrôlé (>1 g/l) de 2,56 (IC à 95 % 1,82-3,59 ; p<0,001). Cette différence était présente dans le groupe traité par statines ainsi que dans le groupe non traité.En ce qui concerne la survenue d’événements cliniques majeurs, les femmes avaient un risque plus faible de développer un événement clinique majeur (décès toutes causes confondues, événement cardiovasculaire majeur) par rapport aux hommes avec un risque relatif de 0,60 (IC à 95 % 0,40-0,91 ; p= 0.016) ou d’être hospitalisées avec un risque relatif de 0,71 (IC à 95 % 0,52-0,96, p=0,029). La majorité des hospitalisations était liée aux pathologies concomitantes autres que le diabète, surtout chez les hommes qui étaient davantage admis en CHU/CHR que les femmes. Le risque de développer des complications microvasculaires du diabète n’est pas différent entre les hommes et les femmes.Enfin, nos analyses n’ont pas montré de différence entre les médecins hommes et les médecins femmes au niveau du contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire, de la réalisation d’examens de surveillance, de dépistage des complications, ni de prescription de traitements antidiabétiques et cardiovasculaires.Nos résultats montrent que les différences liées au genre dans cette population de patients diabétiques âgés sont réservées à un cholestérol LDL plus élevé chez les femmes que chez les hommes, mais qui ne s’accompagne pas d’une augmentation du risque de survenue d’événements cliniques majeurs (qui reste plus élevé chez les hommes). Cependant il faut interpréter ces résultats dans le contexte de la cohorte S.AGES avec des biais de sélection au niveau médecin et au niveau patient ainsi qu’une sous-représentation des médecins femmes. / The prevalence of type 2 diabetes mellitus (T2DM) is increasing worldwide and this trend is projected to persist because of the demographic shift and the obesity pandemic. The elderly represent more than half of subjects with T2DM and this proportion is expected to increase in the future. Cardiovascular disease is the main cause of morbidity and mortality in elderly subjects with T2DM. Moreover, although non-diabetic women have lower risk of developing cardiovascular diseases compared to non-diabetic men of the same age, this “female advantage” seems to diminish or disappear in the setting of T2DM. Indeed, compiled data suggest that type 2 diabetes affects the risk of cardiovascular disease differentially according to gender. To the best of our knowledge, there is no French study that had looked at this issue. The majority of international studies have not focused on the elderly group but on the whole diabetic population and many of them are conducted before the introduction of evidence-based cardiovascular treatments.The aim of the present work was to assess gender-related differences in the management of elderly patients with T2DM followed-up in the primary care. Specifically, we compared the control of T2DM and other cardiovascular risk factors between women and men, the occurrence of major clinical events (all-cause mortality and major vascular events as well as all-cause hospitalization) between women and men, and the influence of physician gender on the quality of care in subjects with T2DM.The S.AGES T2DM cohort is a prospective observational study whose objective was to describe the real-life medical management of subjects aged 65 years or more with T2DM. 983 non institutionalized subjects were included by 213 general practitioners from April 2009 through June 2011 and followed-up for 3 years. For data obtained during the follow-up period, multilevel mixed-effect regression models were used to account for repeated measurements (for each subject) and clustering (A cluster is a group of subjects followed-up by the same GP).Over the follow-up period, T2DM and blood pressure control were not different between the genders but LDL cholesterol was better controlled in men than in women. The odds ratio for women being associated with uncontrolled LDL cholesterol (>1 g/l) was 2.51 (95% CI 1.79–3.53, p<0.001). This gender-related difference in LDL cholesterol levels was independent of statin therapy.Concerning major clinical events, women were at lower risk than men to develop the composite endpoint (all-cause mortality and major vascular events) with a relative risk of 0.60 (95% CI 0.40-0.91, p=0.016) and the hospitalization endpoint (OR 0.71, 95% CI 0.52-0.96, p=0.029). Coexisting diseases were responsible to the majority of hospitalizations especially in men who were more likely to be admitted to a university hospital when compared to female counterparts. The risk of developing microvascular complications and hypoglycemia were not different between men and women.Finally, we didn’t find any significant difference between male and female physicians in terms of quality of care in subjects with T2DM (control of T2DM and other cardiovascular risk factors, tests to screen for diabetes complications, or the prescription of anti-diabetic and cardiovascular treatments).Our results show that gender differences in this population of elderly diabetics are restricted to higher LDL cholesterol in women than in men but this does not seem to increase the risk of major clinical events (which are higher in male subjects). However, these results should be interpreted with cautious because of selection biases at the physician and patient level as well as under-representation of female physicians.

Le lien entre l’exposition externe aux rayonnements γ et la mortalité par leucémie, par cancers solides et possiblement par maladies de l’appareil circulatoire (CSD) a fait l’objet de nombreuses études. En revanche, les risques sanitaires après contamination interne sont mal connus, et plus particulièrement en ce qui concerne l’inhalation de composés uranifères pouvant présenter des propriétés physico-chimiques (PCP) diverses (solubilité, isotopie etc…).L’objectif principal de mon travail de thèse a été d’étudier le risque de mortalité par maladies cancéreuses et non-cancéreuses chez des travailleurs du cycle du combustible français. La thèse était composée de trois axes : (1) revue critique de la littérature concernant l’impact l’uranium sur la mortalité ; (2) analyse de la mortalité dans la cohorte des travailleurs impliqués dans l’étape d’enrichissement ; (3) analyse de la relation entre la mortalité par CSD et la dose interne due à l’uranium chez les travailleurs d’AREVA NC Pierrelatte.Nous avons mis en place une cohorte de 4688 travailleurs impliqués dans l’étape d’enrichissement de l’uranium, suivi entre 1968 et 2008 pour étudier les risques associés à l’exposition à l’uranium très soluble. L’exposition annuelle de chaque travailleur a été reconstruite à partir de matrices emplois-expositions (JEM) et des données de surveillance radiologique pour les produits suivants : uranium, irradiation externe γ, nuisances non-radiologiques (trichloréthylène, chaleur, bruit). Au cours du suivi, 131161 personnes-années ont été cumulées et 21% de travailleurs sont décédés. L’analyse des ratios standardisés de mortalité (SMR) a montré un fort effet du travailleur sain (SMR toutes causes 0,69, intervalle de confiance (CI) à 95% de 0,65 à 0,74 ; n=1010). L’exposition interne à l’uranium et à la dose externe γ n’apparaissaient pas associées significativement à aucune des causes de mortalité considérées. Une tendance à la diminution du risque a été observée avec l’exposition à l’uranium pour la mortalité par cancer du poumon et par cancers lymphohématopoïétiques.Une analyse antérieure de la cohorte des travailleurs d’AREVA NC Pierrelatte avait suggéré une association entre l’exposition interne due à l’uranium et la mortalité par CSD. Une étude cas-témoins nichée a été mise en place pour analyser la relation dose-réponse et ajuster sur les facteurs de risque (tabagisme, pression artérielle, indice de masse corporelle, cholestérol, glycémie) recueillis à partir des dossiers médicaux. Cette étude a inclus 102 cas de CSD et 416 témoins appariés sur l’âge atteint, le sexe, la période de naissance et le statut socio-professionnel. Les doses absorbées ont été estimées en tenant compte des profils de solubilité des composés uranifères extraits de la JEM. La mortalité a été analysée par régression logistique conditionnelle. Une association positive mais associée à une large incertitude a été observée (Excess Odds Ratio 0,2 par 1 mGy, CI à 95% de 0,004 à 0,5). L’ajustement sur les facteurs confondants n’a pas modifié cette relation.Par rapport aux études précédentes, notre travail a plusieurs atouts méthodologiques : considération des PSC de l’uranium, calcul de la dose aux organes et ajustement sur les facteurs de confusion potentiels (exposition non-radiologique, facteurs de risque des CSD). L’absence d’association avec l’exposition à des composés uranifères très solubles peut s’interpréter par une élimination efficace de l’uranium par l’organisme. L’analyse de l’étude cas-témoins nichée prenant en compte les principaux facteurs de risque de CSD retrouve l’association avec le risque de CSD observée antérieurement. Les travaux futurs devraient se concentrer sur l’impact des incertitudes associées à l’estimation de la dose interne, la nature de l’association entre CSD et radiation et l’analyse de la relation temporelle entre l’exposition aux radiations et les facteurs de risque de CSD. / External γ-radiation exposure has been shown to be associated with mortality risk due to leukemia, solid cancer, and, possibly, circulatory diseases (CSD). By contrast, little information is available on health risks following the internal contamination, especially the inhalation of uranium compounds, especially with respect to their physicochemical properties (PCP), such as solubility, isotopic composition and others.The aim of this PhD thesis was to estimate mortality risk of cancer and non-cancer diseases in French nuclear fuel cycle workers and was composed of three objectives: (1) systematic literature review of the impact of uranium on mortality, (2) analysis of cancer and non-cancer mortality in the cohort of uranium enrichment workers, (3) assessment of the relationship between CSD mortality and internal uranium dose in AREVA NC Pierrelatte workers.To study the mortality risk associated with exposure to rapidly soluble uranium compounds, we set up a cohort of 4,688 uranium enrichment workers with follow-up between 1968 and 2008. Individual annual exposure to uranium, external γ-radiation, and other non-radiological hazards (trichloroethylene, heat, and noise) were reconstructed from job-exposure matrixes (JEM) and dosimetry records. Over the period of follow-up, 131,161 person-years at risk were accrued and 21% of the subjects had die. Analysis of Standardized Mortality Ratios (SMR) showed a strong healthy worker effect (SMR all deaths 0.69, 95% confidence intervals (CI) 0.65 to 0.74; n=1,010). Exposures to uranium and external γ-radiation were not significantly associated with any cause of mortality in log-linear and linear excess relative risk models. A monotonic decreasing trend was observed for lung and lymphohematopoietic cancers across uranium exposure categories.Previous analysis of AREVA NC Pierrelatte cohort of uranium processing workers suggested that exposure to uranium may increase CSD mortality. A nested case-control study was set up to analyze dose-response relationship and adjust for major CSD risk factors (smoking, blood pressure, body mass index, total cholesterol, and glycemia) collected from medical files. The study included 102 CSD cases and 416 controls matched on attained age, gender, birth cohort, and socio-professional status. Absorbed dose was calculated taking into account the solubility of uranium compounds extracted from the JEM. CSD risk was analyzed via conditional logistic regression. A positive but imprecise association was observed (excess odds ratio per mGy 0.2, 95% CI 0.004 to 0.5). None of the considered CSD risk factor confounded this association.Compared to previous studies, our work provided important methodological improvements: consideration of specific uranium PCP, calculation of uranium organ doses, and adjustment on potential confounding factors (non-radiological exposures and CSD risk factors). The absence of association between exposure to rapidly soluble uranium compounds and mortality in the cohort of uranium enrichment workers may be indicative of the effective elimination of uranium from the human’s body. Analysis within the nested case-control study confirmed association between internal uranium exposure and CSD mortality, not confounded by CSD risk factors. Our results should be confirmed in further studies. Future work should be focused on uncertainties associated with internal uranium dose estimation, nature of association with CSD mortality, and temporal relationships between radiation and CSD risk factors.

Le récent développement de la méthode de discrimination spectrale pour la calibration des dosimètres à fibres scintillantes plastiques (PSD) a conduit au développement du premier dosimètre commercial de ce type, soit l’Exradin W1 (STANDARD IMAGING INC., Middleton, WI, U.S.). Comme tout nouveau dosimètre, celui-ci se devait d’être caractérisé afin d’évaluer sa fiabilité en conditions standards d’irradiation. Le but premier du projet était d’effectuer cette validation. Les résultats obtenus ont démontré que le dosimètre à scintillation était un excellent candidat pour réaliser des mesures de dose hors-champ telles que rencontrées lors de l’évaluation de la réduction de dose aux appareils cardiaques implantables (ACI) par blindage. Les mesures effectuées avec l’Exradin W1 ont démontré une importante réduction de dose autant pour les simples champs antéro-postérieurs (de 40 % à 80 % de réduction de dose) que pour les traitements cliniques complexes (entre 5 % et 45 % de réduction de dose). / The recent development of the spectral method for correction of the Cˇ erenkov light in plastic scintillation detectors (PSD) have led to the first commercial dosimeter of this type, the Exradin W1 (STANDARD IMAGING INC., Middleton, WI, U.S.). As any new commercial dosimeter, it had to be characterized and validated in different situations of radiation. The first purpose of this project was to perform this validation. The results of characterization have shown that PSD is an efficient dosimeter to make out-of-field doses measurements as required in the evaluation of the feasibility of using a lead sheet to reduce dose to Cardiac Implantable Electronic Devices, CIED. Measurements performed with PSD shown an important reduction of doses by the shielding for square anterior-posterior field (40 % to 80 %) and also for complex clinical treatments (5 % to 45 %).

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2010-2011 / Le diabète de type 2 constitue une menace importante pour la santé publique, notamment parce qu'il engendre plusieurs complications cardiovasculaires. Les aînés sont particulièrement frappés par le diabète de type 2 et ses complications. Les médicaments cardioprotecteurs (antihypertenseurs, hypolipémiants et antiplaquettaires) peuvent réduire le fardeau des maladies cardiovasculaires, mais on connaît peu la façon dont ces médicaments sont utilisés par les aînés québécois et comment ils influencent leur santé. La thèse a pour objectif général de décrire l'usage de médicaments cardioprotecteurs dans le traitement du diabète de type 2 chez les aînés du Québec, et de déterminer l'impact des médicaments cardioprotecteurs sur la morbidité cardiovasculaire. Les bases de données administratives détenues ou gérées par la Régie de l'assurance maladie du Québec constituent les sources de données. La population à l'étude comprend les aînés de 66 ans et plus ayant débuté un antidiabétique oral entre le 1er janvier 1998 et le 31 décembre 2003. Trois études de cohorte ont été réalisées pour décrire l'usage des médicaments cardioprotecteurs dans l'année suivant l'initiation du traitement antidiabétique. Ensuite, une étude cas-témoins imbriquée dans la cohorte a été effectuée pour déterminer l'effet des médicaments cardioprotecteurs sur les infarctus du myocarde (IM) et les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Deux autres études cas-témoins ont enfin été réalisées pour évaluer l'effet de l'aspirine sur les IM et les saignements gastrointestinaux. Le pourcentage d'individus utilisant les trois médicaments cardioprotecteurs s'élevait à 20,4%. Les plus forts prédicteurs de l'usage combiné de ces médicaments étaient l'usage antérieur d'antihypertenseurs [rapports de cotes (RC) = 1,6; LC. 95%: 1,4-1,7], d'hypolipémiants (7,4; 6,8-8,0) et d'antiplaquettaires (7,3; 6,7-7,9). Pour chaque période de 30 jours où les individus étaient exposés à une combinaison de médicaments cardioprotecteurs, le risque d'IM et d'AVC était diminué de 2% (RC : 0,98; 0,96-1,00). Toutefois, l'usage d'aspirine n'influençait pas le risque d'IM (1,16; 0,98-1,37), mais exposait à un risque accru de saignements gastro-intestinaux (1,94; 1,47-2,57).

Les cohortes cardiovasculaires en Afrique subsaharienne (ASS) sont rares. Sa diversité génétique et environnementale en suggère la nécessité pour mieux appréhender les spécificités des MCV et de leurs facteurs de risque (FDR). Méthodes : Une cohorte pilote a été mise en place en 2015 en milieu rural au Bénin. Les FDR ont été collectées à l’inclusion en porte à porte et les événements recueillis au quotidien par une double surveillance sanitaire et communautaire. La prévalence de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI), le retentissement électrocardiographique de l’hypertension artérielle et les représentations sociales des MCV ont également été étudiés. Résultats : La participation élevée (>95%), l’attrition faible (<8%) et la bonne adhésion de la communauté ont confirmé la faisabilité de la cohorte. L’incidence des MCV était de 5,4 pour 1000 pers-années avec un taux de mortalité à 79,2%. La prévalence de l’AOMI était de 5,5% avec une prédominance chez les hommes et les sujets de 55 ans et plus. L’hypertrophie ventriculaire gauche était 2 à 5 fois plus fréquente chez les sujets hypertendus. Les représentations sociales des MCV associaient des explications biomédicales et surnaturelles. Conclusion : Une cohorte de MCV est faisable en ASS et met en relief les spécificités des MCV au sein de la cible. / Few cohorts have been conducted in sub-Saharan Africa (SSA). Its genetic and environmental diversity suggests the need of cohorts to better understanding the specificities of CVD and their risk factors (RF). Method: A pilot cohort was set up in 2015 in a rural setting of Benin. Data for RF were collected at inclusion during a door-to-door survey and events daily through dual health and community surveillances. Prevalence of lower extremity artery diseases (LEAD), electrocardiographic impact of high blood pressure and the social representations of CVD were also studied. Results: The high participation rate (>95%), low attrition (<8%) and good community participation confirmed the feasibility of the cohort. Incidence of CVD was 5.4 cases per 1000 persons-years and the mortality rate 79.2%. Prevalence of LEAD was 5.5% and higher among men and people aged 55 years and above. Left ventricular hypertrophy was 2 to 5 times more frequent among people with hypertension. Social representations of CVD combined biomedical with supernatural explanations. Conclusion: A cohort of CVD is feasible in SSA and highlights CVD’s specificities.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont d’une étiologie complexe et elles sont soumises à de nombreux facteurs environnementaux ainsi que génétiques. Malgré les succès obtenus, pendant la dernière décennie, et pour réduire la mortalité CV il est nécessaire l’identification de nouveaux biomarqueurs en utilisant des approches différentes. Cette thèse propose une approche intégrative pour découvrir de nouvelles associations génétiques associés avec les MCV. Nous avons d’abord réuni les résultats existants grâce à des GWAS précédents, puis nous avons recherché la pléiotropie de ces gènes et nous avons dirigé nos efforts vers une possible traduction des résultats obtenus dans l’application clinique. Nous avons détecté les effets pléiotropiques de différent gènes (IL-6R et ABO) avec différents phénotypes lipidiques et inflammatoires. Par ailleurs, nous avons trouvé quelques associations gène-genre intéressantes pour certains gènes étudiés (ABO et GNB3). Concernant l’implémentation clinique des connaissances obtenues par cette thèse, une SNP dans le gène TREM-1, pourrait être utilisé comme un marqueur de risque pour différentes maladies, et nous avons déposé un brevet Européen et nous envisageons de mener des essais cliniques de chez les patients. D’autre part, nous avons détecté une haplotype du gène IL6R qui pourrait être utilisés dans la médecine personnalisée. Nos résultats aident à mieux comprendre comment les gènes étudiés exercent leurs effets au niveau moléculaire, en influant finalement sur l’état des patients souffrant de MCV. Nous espérons que nos résultats vont être pris en compte pour faire progresser la médecine personnalisée / Cardiovascular diseases (CVD) are complex diseases where many environmental and genetic factors are involved. Although the genetic aetiology of the CVD has been extensively investigated the last two decades, alternative approaches are needed in order to keep advancing in the pathophysiology of CVD. In this thesis, we propose an integrative approach to discover new genetic associations potentially involved in CVD. We chose previous GWAS hits and we centred our efforts in studying the pleiotropic and gene-gender interaction effects. Finally, we focused on the implementation of personalized genome-based therapy of the results obtained. New pleiotropic effects were discovered in the IL-6R and ABO genes relating them with different inflammatory and lipid phenotypes. In addition, we studied the gene-gender interaction effects, finding some sex-specific associations in two of the genes studied (ABO and GNB3). Further, we centered our efforts in implementing the results obtained during the thesis at the clinical level. One SNP within the TREM-1 gene was associated with increased levels of its protein and could be used as a predictor or risk biomarker for different diseases. Due to the high potential of this SNP, we applied a European patent and we are planning to start clinical trials in patients. Also, one haplotype in the IL-6R gene could be used in the treatment of personalized medicine. During this thesis, we discovered new gene-phenotype associations involved in CVD and other diseases. Our results help to better understand how the studied genes are exerting their effects at the molecular level. Our results will hopefully be taken into account in future personalized treatments

L’insuffisance cardiaque (IC) est un problème majeur de santé publique. La pénurie des greffons cardiaques et la résistance de nombreux patients aux traitements conventionnels ont poussé les chercheurs à développer de nouvelles thérapeutiques dont la thérapie cellulaire. Bien que l’idée initiale de la thérapie cellulaire ait été de repeupler la partie nécrosée du cœur par l’administration de cellules viables et fonctionnelles, leur disparition rapide alors que les bénéfices perdurent dans le temps a conduit à l’hypothèse que les cellules agiraient via un mécanisme paracrine. Les vésicules extracellulaires (VE), incluant les exosomes et les microparticules, seraient principalement impliquées dans ce processus. Elles agiraient ainsi comme de véritables navettes transportant des biomolécules actives permettant d’activer des voies de réparation endogènes dans le tissu traité. Ce projet de thèse a pu mettre en évidence : 1) La non-infériorité des VE issues de progéniteurs cardiovasculaires (Pg) dérivés de cellules souches embryonnaires humaines par rapport à leurs cellules d’origine dans un modèle murin d’IC chronique (ICC). Ces VE activeraient des voies de signalisation endogènes impliquées dans la stimulation de la prolifération cellulaire, la survie cellulaire, la réparation de l’ADN et la diminution de la fibrose. Leur contenu moléculaire spécifique, et notamment les microARN, pourrait être impliqué dans ces phénomènes. 2) L’importance du choix du type cellulaire dans la production de VE efficaces sur le plan thérapeutique puisque ni les VE dérivées de cardiomyocytes matures ni celles de cellules souches mésenchymateuses n’ont eu d’effets bénéfiques sur la fonction cardiaque de souris en ICC. 3) L’implication des VE dans l’effet paracrine des cellules, confirmée par l’amélioration de la fonction cardiaque chez des souris présentant une ICC traitées avec des VE issues de Pg dérivés d’iPS. Des tests fonctionnels in vitro ont montré que les VE auraient un rôle pro-angiogénique, pro-prolifératif et amélioreraient la survie des cellules. Une thérapie a-cellulaire aurait une réelle pertinence clinique en réglant une partie des problèmes techniques, immunologiques et sécuritaires associés aux greffes de cellules. Si cette hypothèse est confirmée, il pourrait en résulter une simplification des problèmes réglementaires, une diminution des coûts de production et de ce fait une plus grande diffusion clinique de la méthode. / Heart failure (HF) is a major public health concern. The lack of donor hearts and the resistance of numerous patients to conventional treatments has led scientists to develop new therapies such as cell therapy. The initial goal of cell therapy was to repopulate the infarcted heart by directly injecting viable and functional cells. However, the rapid disappearance of the transplanted cells contrasts with their long term, ongoing functional benefits, suggesting that cells may act through a paracrine mechanism. Extracellular vesicles (EV), including exosomes and microparticles, may be key to this process, acting as shuttles to transport bioactive macromolecules that stimulate endogenous repair pathways in the host tissue. This PhD project demonstrates: 1) The non-inferiority of EV secreted by cardiovascular progenitors (Pg) derived from human embryonic stem cells as compared to their parent cells in a mouse model of chronic HF (CHF). These EV could act by the activation of endogenous signaling pathways implicated in cell proliferation, survival, DNA repair and decreased fibrosis. Their specific content, such as miRNA, could be involved in these benefits. 2) The importance of the cell type in the production of therapeutically effective EV, since EV derived from mature cardiomyocytes and mesenchymal stem cells did not improve cardiac function in mice with CHF. 3) The importance of EV in paracrine effects of cells, confirmed by the improvement of cardiac function in mice with CHF treated with EV secreted by Pg derived from iPS cells. In vitro data shows that EV might have pro-angiogenic, pro-proliferative and pro-survival effects. An acellular therapy should be clinically relevant by reducing technical, immunological and safety problems associated with cell transplantation. If this hypothesis is confirmed, regulatory concerns would be simplified and production costs reduced, facilitating large-scale production.