Introduction La République Démocratique du Congo (RDC) est caractérisée actuellement par une fréquence élevée des maladies cardiovasculaires, dont l’hypertension artérielle (HTA) constitue un facteur de risque majeur. Ceci sous-entend entre autres un faible contrôle de l’HTA qui peut être influencé par plusieurs facteurs à savoir le système de santé, les prestataires des soins et les patients. D’où une série d’études a été menée pour identifier les barrières au contrôle de la pression artérielle en vue de contribuer à la réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire en RDC. Et cela par la définition d’un cadre de prise en charge globale du risque cardiovasculaire au niveau des structures sanitaires de base qui constituent le premier contact entre la communauté et le système de santé.Méthodes Six études ont été menées dans la ville de Kinshasa de 2013 à 2015. La première étude, était transversale et a été conduite auprès des prestataires de soins pour évaluer leur niveau de connaissances et pratiques sur les facteurs de risque cardiovasculaires en général et l’HTA en particulier. Au total, 102 infirmiers de 36 centres de santé (CS) ont été interviewés.La deuxième étude également transversale, était conduite auprès des malades hypertendus suivis dans les CS de la ville de Kinshasa pour déterminer les facteurs associés à la non-adhérence au traitement, qui est l’un des principaux facteurs de risque de non contrôle de l’hypertension artérielle. Au total 395 patients hypertendus sous traitement médical étaient interviewés.La troisième étude, transversale a été effectuée auprès de 280 patients hypertendus suivis dans les CS pour mesurer la fréquence du recours à la médecine alternative et complémentaire ainsi que leurs facteurs de risque.La quatrième étude avait comme objectif de déterminer l’association entre le contrôle de l’HTA et le niveau des soins. Pour ce faire, une étude transversale a été conduite auprès de 260 patients hypertendus dont 130 suivis par les médecins dans les formations sanitaires (FOSA) de deuxième échelon (Hôpitaux Généraux de Référence) et 130 autres suivis par les infirmiers au niveau des CS. La cinquième étude a consisté en une étude des caractéristiques de base des patients avant de mettre en place une intervention. Au total 974 patients hypertendus éligibles enrôlés dans les ménages ont été référés dans les CS et enquêtés. Cette étude avait comme objectif de déterminer la fréquence des facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV) auprès des malades hypertendus et leurs facteurs associés.La sixième étude a consisté en un essai randomisé par grappes, 974 patients enrôlés ont été répartis dans 12 centres de santé dont six étaient affectés de manière aléatoire à l’intervention et six autres ont servi de contrôle. Les patients ont été suivis pendant une année et l’objectif était de déterminer l’effet de la formation des prestataires des soins sur le contrôle de la pression artérielle et des autres FRCV. Résultats L’enquête auprès des prestataires de soins a trouvé que seuls 9,5% avaient déjà bénéficié d’une formation en cours d’emploi sur les FRCV, à peine près de la moitié (51,7%) disposaient des protocoles pour la prise en charge de l’HTA. Moins d’un quart connaissaient le seuil de positivité de l’HTA (22,5%), du diabète (3,9%) et de l’obésité (2,9%). Seuls 14,7% connaissaient les objectifs thérapeutiques pour un patient hypertendu non compliqué. Les antihypertenseurs utilisés n’étaient pas appropriés selon les recommandations utilisées.La deuxième enquête a trouvé une faible proportion de patients hypertendus ayant une pression artérielle contrôlée (15,6 % ;IC95 % :12,1%–20,0%) ;en outre plus de la moitié n’étaient pas adhérents au traitement médical (54,2 % ;IC 95 % :47,3–61,8). L’étude a trouvé que la non adhérence au traitement était liée au non contrôle de la PA (OR = 2,0; IC 95 % :1,1–3,9). Les facteurs associés à la non adhérence étaient le faible niveau de connaissances des complications de l’HTA (OR = 2,4; IC 95 % :1,4–4,4) ;le fait de ne pas bénéficier des séances d’éducation sanitaire (OR = 1,7; IC 95 % :1,1–2,7) ;la non disponibilité des antihypertenseurs dans la formation sanitaire (OR = 2,8; IC 95 % :1,4–5,5); la présence des effets secondaires (OR = 2,2; IC 95 % :1,4–3,3) et le fait de prendre des médicaments non prescrits par les prestataires de soins (OR = 2,2; IC 95 % :1,2–3,8).La troisième étude a trouvé que plus d’un quart de patients hypertendus recouraient aux soins alternatifs et complémentaires (26,1% ;IC 95 %: 20,7% - 31,8%). Les types de soins alternatifs les plus cités étaient l’usage des plantes médicinales (42,5%) et la prière (35,6%). Les facteurs associés à ce recours étaient la mauvaise perception de la curabilité de l’HTA (OR = 2,1; IC 95 %: 1,1-3,7) et l’expérience des effets secondaires (OR = 2,9; IC 95 %: 1,7-5,1). La mauvaise perception de la curabilité de l’HTA était quant à elle associée à la religion et à la durée de l’HTA.La quatrième étude a trouvé qu’il n’y avait pas de différence en termes de contrôle de la pression artérielle entre les malades suivis au niveau des FOSA de deuxième échelon et ceux suivis au niveau des FOSA de premier échelon (CS) (23,8% vs 22,3%, p = 0.771) quoi qu’en moyenne par mois dans un CS, un malade dépense 7,7 $US ± 0,6 $US alors que dans une FOSA de deuxième échelon cette dépense moyenne est de 34,2 $US ±3,34$US. Les facteurs associés au non contrôle de la PA étaient la présence de comorbidité(OR= 10,3; IC95%: 3,8 – 28,3) et le type d’antihypertenseurs utilisé (OR= 4,6; IC95%: 1,3 –16,1).La cinquième étude a trouvé une prévalence importante d’autres facteurs de risque cardiovasculaire auprès des malades hypertendus. La consommation de légumes et de fruits était à 65,8% ;la surcharge pondérale /obésité à 57,7% ;l’usage non modéré de l’alcool à 43,9% ;l’inactivité physique à 42,3% et la consommation du tabac était de 5,4%. Ces facteurs de risque étaient différemment repartis en fonction du milieu de résidence. La fréquence de l’obésité chez les malades hypertendus était quasiment le double de celle de la population générale. La surcharge pondérale/obésité était associée au sexe féminin en milieu urbain (OR= 2,7; IC 95%: 1,6-4,9) tandis qu’en milieu rural, elle était associée au haut niveau d’étude (OR= 3,0; IC 95%: 1,1-7,8), à l’inactivité physique (OR=5,3; IC 95%: 1,2-23,6) et à un régime alimentaire pauvre en légumes et fruits (OR= 3,3; IC 95%: 1,1-10).La dernière étude, l’essai randomisé par grappes, a trouvé que la formation des prestataires des soins a eu un effet sur la réduction de la pression artérielle dans le groupe intervention par rapport au groupe contrôle :-8,1 mm Hg de différence entre la PAS du recrutement et celle du douzième mois. L’étude a également rapporté que les patients du groupe intervention avaient plus de probabilité d’être contrôlés à toutes les visites que ceux du groupe contrôle (OR= 6,4 ;IC 95%: 1,8-22,5). L’étude n’a pas trouvé d’effet de l’intervention sur les autres facteurs de risque cardiovasculaire, excepté pour la consommation de légumes où les patients du groupe intervention avaient deux fois plus de chance d’augmenter la quantité des légumes consommée que ceux du groupe contrôle (OR=2,2; IC 95%: 1,3-3,8).Discussion et conclusion Ces études ont montré que les barrières au contrôle adéquat de la pression artérielle décrites dans la littérature s’appliquent pour la ville de Kinshasa en RDC. La faiblesse du système de santé peut expliquer en grande partie ce faible contrôle de la PA. Le fait de ne pas disposer des protocoles de prise en charge et de ne pas bénéficier d’une formation en cours d’emploi peut expliquer le faible niveau des connaissances et de pratiques des prestataires des soins. Ces derniers, non informés, ne peuvent rien transmettre aux patients comme informations sur leur maladie. Du côté patients, il a été noté un problème de faible motivation, et d’insatisfaction qui se sont traduites par la faible adhérence au traitement ;et au recours aux soins complémentaires et alternatifs. En dépit du fait que l’intervention ait corrigé certaines barrières, la proportion de contrôle de la PA est restée faible au bout de 12 mois de suivi. Et malgré l’accessibilité financière et géographique, il y a eu une très faible utilisation spontanée des services par les malades hypertendus. Il est donc possible d’améliorer le contrôle de l’hypertension artérielle dans les structures sanitaires du niveau primaire de la ville de Kinshasa, en mettant en place un protocole simple de prise en charge, un outil d’éducation des patients mais il est important d’utiliser une approche plus centrée sur le patient pour améliorer sa motivation. / Doctorat en Santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde, en lien notamment avec la présence et la rupture de plaques d’athérome. Afin d’éviter la survenue d’évènements aigus, un traitement par statines peut être proposé. Cependant, leur utilisation engendre un risque d’effets délétères. Afin de réduire ce risque, une réduction des doses utilisées pourrait être envisagée. Ce travail de thèse étudie les effets potentiels d’un traitement à très faible dose d’atorvastatine et à long terme sur un modèle animal : le lapin Watanabe. Des mesures ont été menées sur des individus contrôles et traités de 3 à 12 mois. Le suivi de la lipidémie et des principaux facteurs biochimiques, de l’adhésion et de l’inflammation a été fait au niveau sanguin. Le développement de l’athérosclérose a été évalué en tomographie par cohérence optique (OCT). Des mesures en histologie ont permis de valider un classement proposé avec l’OCT et de quantifier les macrophages intra plaques. L’élasticité artérielle a été testée in vivo par la mesure de la vitesse de l’onde de pouls et in vitro par un test de traction statique. La fonction vasculaire a été appréhendée en vasoréactivité sur différents territoires (aorte, carotide, mésentérique). Le contenu en élastine et collagène de la paroi des vaisseaux a été effectué en microscopie à deux photons et génération de seconde harmonique. Enfin la respiration mitochondriale du myocarde et sa susceptibilité aux ROS a été évaluée sur fibres cardiaques perméabilisées, l’activité de systèmes antioxydants enzymatiques mesuré, ainsi que la peroxydation lipidique. Les résultats montrent des effets bénéfiques de ce traitement à très faible dose d’atorvastatine sur la fonction cardiovasculaire indépendamment d’un effet hypolipidémiant. / Cardiovascular diseases are the first worldwide causes of death, associated to the presence and rupture of atherosclerotic plaques. To limit acute events, statins may be prescribed. However, its use leads to deleterious effects risk. To reduce this risk, a dose reduction could be considered. The work of this thesis is to study potential effects of a very low dose of atorvastatin, taken in the long term, in an animal model: the Watanabe rabbit. Measurements are made on control and treated animals from the age of 3 to 12 months. Circulating lipids, biochemical parameters and parameters of adhesion and inflammation were studied. Atherosclerosis evolution was evaluated by optical coherence tomography (OCT). Histological measurements allowed to validate a ranking proposed with OCT observations and to quantify intra-plaque macrophage content. Arterial stiffness was tested in vivo with pulse wave velocity and in vitro with a static tensile test. Vascular function was approached with vasoreactivity in different territories (aorta, carotid, mesenteric). Elastin and collagen contents of the artery wall were determined with two-photon and second harmonic generation microscopy. Finally, mitochondrial respiration and its susceptibility to ROS were evaluated in permeabilized cardiac fibers, any enzymatic antioxidant systems and lipid peroxidation were measured. Results show beneficial effects of this very low dose atorvastatin treatment in cardiovascular function, independently of a lipid-lowering effect.Keywords: atherosclerosis,

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. 51 f. : ill. Bibliogr. f. 47-50.

Les maladies cardiovasculaires représentent actuellement une des premières causes de mortalité dans les pays développés liées à l’augmentation constante des facteurs de risques dans les populations. Différentes études cliniques ont montré que la rigidité artérielle était un facteur prédictif important pour ces maladies.Malheureusement, il s’avère difficile d’accéder expérimentalement à la valeur de ce paramètre. On propose une approche qui permet de déterminer numériquement la rigidité artérielle d’un réseau d’artères à partir d’un modèle monodimensionnel personnalisé de la variation temporelle de la section et du débit sanguin des artères. L’approche proposée résout le problème inverse associé au modèle réduit pour déterminer la rigidité de chaque artère, à l’aide de mesures non invasives de type IRM, echotracking ettonométrie d’aplanation.Pour déterminer la robustesse du modèle construit vis à vis de ses paramètres, une quantification d’incertitude a été effectuée pour mesurer la contribution de ceux-ci, soit seuls soit par interaction, à la variation de la sortie du modèle, ici la pression pulsée. Cette étude a montré que la pression pulsée numérique est un indicateur numérique robuste pouvant aider au diagnostic de l’hypertension artérielle.Nous pouvons ainsi offrir au praticien un outil numérique robuste et peu coûteux permettant un diagnostic précoce et fiable des risques cardiovasculaires pour tout patient simplement à partir d’un examen non invasif / Cardiovascular diseases are currently the leading cause of mortality in developed countries, due to the constant increase in risk factors in the population. Several prospective and retrospective studies have shown that arterial stiffness is an important predictor factor of these diseases. Unfortunately, these parameters are difficult to measure experimentally. We propose a numerical approach to determine the arterial stiffness of an arterial network using a patient specificone-dimensional model of the temporal variation of the section and blood flow of the arteries. The proposed approach estimates the optimal parameters of the reduced model, including the arterial stiffness, using non-invasive measurements such MRI, echotracking and tonometry aplanation. Different optimization results applied on experimental cases will be presented. In order to determine the robustness of the model towards its parameters, an uncertainty analysis hasbeen also carried out to measure the contribution of the model input parameters, alone or by interaction with other inputs, to the variation of model output, here the arterial pulse pressure. This study has shown that the numerical pulse pressure is a reliable indicator that can help to diagnose arterial hypertension.We can then provide the practitioner a robust patient-specific tool allowing an early and reliable diagnosis of cardiovascular diseases based on a non-invasive exam

L’objectif de ce travail de thèse était d’approfondir la compréhension des liens entre le vécu émotionnel et la prise alimentaire, au travers des deux construits que sont l’alimentation émotionnelle (AE) et l’addiction à l’alimentation (AA). En premier lieu, ce travail a permis de lever un verrou méthodologique relatif à la mesure de l’AE, en réalisant la validation de la version française d’un instrument d’évaluation exhaustif (Emotional Appetite Questionnaire), prenant en compte la variabilité interindividuelle et inter-émotions spécifique à l’AE. La suite de nos travaux, réalisés en population étudiante, ont permis 1) de caractériser différents profils de mangeurs émotionnels; 2) de démontrer que l’AE et l’AA jouent un rôle médiateur entre l’affectivité négative et le surpoids ou l’obésité; 3) de mettre en évidence que le recours à l’AE est un rouage clé dans l’apparition de symptômes cliniques d’AA. La dernière partie de ce travail était consacrée à l’étude de l’impact de l’AE et de l’AA en population clinique, chez des patients souffrant de maladies cardiovasculaires. Les résultats préliminaires de nos travaux mettent en évidence la complexité des liens entre la détresse émotionnelle, les perturbations de la prise alimentaire et la qualité de l’alimentation chez ces patients. Finalement, ce travail de thèse apporte un éclairage sur l’intrication complexe entre les émotions et l’alimentation ainsi qu'une meilleure identification des facteurs pouvant influencer ces liens. De telles connaissances sont cruciales afin d’améliorer les politiques de prévention et favoriser le développement de prises en charge plus ciblées et efficaces. / The objective of this thesis was to deepen the understanding of the links between emotional experience and food intake, by examining the role of two mechanisms: emotional eating (EE) and food addiction (FA). First, this work allowed to overcome a methodological barrier regarding the measurement of EE by validating the French version of the Emotional Appetite Questionnaire. This instrument provides an exhaustive assessment of EE, taking into account the inter-individual and inter-emotional variability specific to this concept. Second, our work, which was carried out in large sample of college students, allowed 1) to characterize different profiles of emotional eaters; 2) to demonstrate that EE and FA mediate the association between negative affectivity and excessive weight or obesity; 3) to demonstrate that EE is a key factor in the severity of clinical symptoms of FA. The last part of this work was devoted to studying the impact of EE and FA in a clinical population of patients with cardiovascular diseases. The preliminary results of this study highlighted the complexity of the links between emotional distress, disordered eating and the quality of food intake in these patients. In conclusion, this thesis sheds light on the complex interplay between emotions and food intake, and provides a better identification of the factors that can influence these links. Such knowledge is crucial in order to improve prevention policies and foster the development of more targeted and effective interventions.

Nos travaux ont permis d'étudier l'effet combiné de la maturation, du mûrissement et des périodes climatiques, sur le profil des composés bioactifs de la banane Musa Cavendish, issus des French West Indies (FWI). La teneur en polyphénols des bananes 400 Degrés Jour (dj) est restée inchangée, tandis que les bananes 600 et 900 dj ont présenté une augmentation significative de leurs teneurs en polyphénols pendant la maturation (p<O,OS). En outre, les résultats ont également montré que, bien que la dopamine ait été déterminée comme étant le polyphénol le plus élevé dans la peau de bananes pendant le stade verte de développement et la maturation, sa cinétique différait du profil observé pour celle des polyphénols totaux. Les facteurs post-récolte ont été optimisés. L'ensemble de nos résultats ont montré que la sélection d'une matrice de choix tenant compte de la maturation, du mûrissement et du climat permettait d'atteindre un statut optimal de Musa Cavendish pour des concentrations optimales en composés identifiés pertinents pour la santé humaine. C'est effectivement le cas des concentrations de dopamine, médiateur vasoactif, dépendantes des stades physiologiques, du mûrissement et climat. Nos travaux ont ainsi démontré que le totum de banane présentait un effet contracturant dose dépendant sur l'aorte moins puissant que celui enregistré pour les composés de référence à concentrations plus faibles mais toutefois significatifs. Dans les mêmes conditions, il a été démontré que la prazosine modifie l'effet contracturant de la banane en l'inhibant de manière compétitive. Le récepteur alpha-l adrénergique vasculaire joue un rôle dans les effets vasoconstricteurs de la banane. Les phénomènes ulcéreux étudiés à travers l'inhibition ou non de la pousse de Helicobacter pylori après addition ou pas d'extraits polaires et apolaires de bananes ont indiqué le rôle non-inhibiteur de Musa cavendish sur la croissance de Helicobacter pylori. / The combined influence of maturation, ripening and climate periods on French West Indies (FWI) bananas, Musa Cavendish, bioactive compounds profile was studied. The polyphenol content of the 400 dd bananas remained unchanged, while the 600 and 900 dd bananas exhibited a significant polyphenol increase during ripening (p<O.OS). Furthermore, the results showed that although dopamine was deterrnined as the highest polyphenol in the banana peels during the green developmental stage and ripening, its kinetic differed from the total polyphenol profile. Together ours results showed that this matrix of choice (maturation, ripening and climate may allow selection of Musa Cavendish status for optimal concentration in identified compounds with human health relevance. Indeed, this is the case of dopamine, a vasoactive mediator, which is dependent on physiological stages, ripening and climate. Thus, our work has demonstrated that the banana totum showed a dose-dependent contracture effect on aortic which was less powerful than the one recorded for reference compounds at lower concentrations. Nevertheless it was significant. In the same conditions, it was demonstrated that prazosin modifies the effect of banana contracture inhibiting it competitively. Receptor alpha-I adrenergic vascular plays a role in the vasoconstrictor effects of bananas. The study of ulcers through inhibition! non inhibition of Helicobacter pylori growth after addition of polar and apolar banana extracts indicated the role of Musa cavendish as a non-inhibitor of Heiicobacter pylori growth

En raison de ses formes peu biodisponibles retrouvées dans la nature, le silicium n'a reçu que très peu d'intérêt dans le domaine biologique. Or, il est clairement démontré que le silicium peut avoir un rôle important dans la prévention de l'athérosclérose. L'entreprise Phyco-Biotech, productrice de spiruline, s'est intéressée à ce problème. Les propriétés nutritionnelles exceptionnelles de la spiruline, ainsi que ses effets bénéfiques sur certaines pathologies ne sont plus à démontrer. Grâce à un procédé breveté, Phyco-Biotech a réussi à produire une spiruline enrichie en silicium, permettant au silicium d'avoir certainement une meilleure biodisponibilité chez l'homme. L'objectif de ce travail a été d'étudier les effets d'une supplémentation en spiruline enrichie en silicium, en mode préventif, sur un modèle animal d'athérosclérose nutritionnellement induite. Dans une étude de toxicologie chez le rat, constituant la première partie de ce travail, nous avons montré que la spiruline enrichie en silicium n'est pas toxique à la dose utilisée. Dans la seconde partie, nous avons mis en évidence un effet préventif de la spiruline enrichie en silicium sur les multiples composantes de la pathologie athéromateuse et sur les désordres nutritionnels liés à la consommation d'un régime riche en graisses saturées. A la suite de ce travail, nous avons proposé des hypothèses de mécanismes d'action. Ces mécanismes pourraient impliquer une modulation de la voie NF-κB ; ou bien agir sur le remodelage artériel et notamment sur les processus cellulaires impliqués dans les propriétés contractiles de l'artère. La compréhension totale du mécanisme d'action de cette spiruline enrichie en silicium nécessite cependant plus d'investigations. / Due to low bioavailability forms of silicon found in the nature, it has received little interest in the biological field. However, it was clearly demonstrated that silicon may have an important role in prevention of atherosclerosis.The company Phyco-Biotech, spirulina producer, was interested in this problem. The exceptional nutritional properties of spirulina and its beneficial effects on some diseases are well established. Through a patented process, Phyco-Biotech has successfully produced silicon enriched spirulina, allowing the silicon to have a better bioavailability in humans.The objective of this work was to study the effects of a supplementation with silicon enriched spirulina, in an animal model of nutritionally induced atherosclerosis.The first part of this study has shown, using a study in rats, that silicon enriched spirulina was not toxic at the dose used.In the second part, silicon enriched spirulina has shown a preventive effect on risk factors for atherosclerotic disease and disorders related to the consumption of a high fat diet.This work allowed to propose hypothesis of mechanisms of action. Indeed, these mechanisms could involve modulation of the NF-kB pathway, or act on the arterial remodeling or on cellular pathways involved in the contractile properties of the artery. More investigations are needed to determine the complete mechanism of action of this silicon enriched spirulina.

A ce jour, l’évaluation des risques associés à l’incorporation de radionucléides et l’élaboration des normes de radioprotection en résultant sont principalement basées sur les résultats du suivi épidémiologique de populations exposées aux rayonnements ionisants par voie externe. Les analogies et extrapolations employées dans cette démarche sont entourées d’incertitudes. Afin de pouvoir évaluer la validité des hypothèses retenues dans ce cadre par la Commission Internationale de Protection Radiologique, il est nécessaire de réaliser de nouvelles études épidémiologiques au sein de populations exposées à des émetteurs internes. C’est notamment le cas pour ce qui concerne les expositions à l’uranium, dont les effets sanitaires potentiels demeurent mal caractérisés. Par ailleurs, alors que les effets cancérigènes des radiations ionisantes sont établis et de mieux en mieux caractérisés, l’hypothèse d’un effet de faibles doses de rayonnements ionisants sur le développement de maladies de l’appareil circulatoire a été émise récemment, et demande à être évaluée de manière approfondie.L’objectif de cette thèse est de contribuer à améliorer la connaissance des effets sanitaires des expositions chroniques à de faibles doses de rayonnements ionisants, en particulier du fait de contamination internes par l’uranium, en support à l’évaluation et si nécessaire à la consolidation des normes internationales de radioprotection.La thèse s’articule autour de trois axes:- L’analyse de la mortalité dans une cohorte de 1300 travailleurs d’usines de traitement du minerai d’uranium (F-MILLERS), par comparaison avec la mortalité de la population générale française par calcul de rapports de mortalité standardisés.- L’analyse de l’association entre la dose (interne et externe) et la mortalité par cancers et maladies cardiovasculaires dans une cohorte de 4000 travailleurs de l’uranium: Analyse statistique classique (fréquentiste) incluant une exploration détaillée de l’impact de potentiels facteurs confondants individuels rarement disponibles dans d’autres cohortes de travailleurs du nucléaire (ex: obésité, tabagisme, tension artérielle).- Le développement d’une approche hiérarchique bayésienne permettant de tenir compte des incertitudes engendrées par l’estimation de la dose interne à partir de mesures radiotoxicologiques fortement censurées à gauche (i.e., inférieures à un seuil) dans l’estimation de risques sanitaires radio-induits, basée sur cette dose. / Nowadays, the assessment of the risks associated with the incorporation of radionuclides and the resulting development of radiological protection standards are mainly based on the results of the epidemiological monitoring of populations exposed to external ionizing radiation. The analogies and extrapolations used in this process are surrounded by uncertainties. In order to be able to evaluate the validity of the assumptions adopted in this context by the International Commission on Radiological Protection (ICRP), it is necessary to conduct new epidemiological studies in populations exposed to internal emitters. This is particularly the case for uranium exposures, whose potential health effects remain poorly characterized. Moreover, while the carcinogenic effects of ionizing radiation are established and increasingly well characterized, the hypothesis of an effect of low doses of ionizing radiation on the development of diseases of the circulatory system has been suggested recently, and requires to be evaluated thoroughly.The aim of this PhD thesis project is to improve the knowledge of the health effects of chronic internal exposure to low doses of ionizing radiation, particularly due to internal contamination by uranium, in support of the evaluation and if necessary to the consolidation of international radiation protection standards.The PhD thesis project includes three axes:- Analysis of mortality in a new cohort of 1,300 workers employed by uranium-milling companies, by comparison with the mortality of general French population by computing standardized mortality ratios.- Analysis of the association between dose (internal and external) and mortality from cancer and cardiovascular diseases in a cohort of 4,000 uranium workers: classical statistical analysis (frequentist) included detailed exploration of the impact of potential confounding factors rarely available in other cohorts of nuclear workers (e.g.: obesity, smoking, blood pressure)- Development of a Bayesian hierarchical approach allowing to account for uncertainties induced by the estimation of internal dose from radiotoxicological measurement that are strongly left-censored (i.e., lower than a threshold) in radiation-induced risk estimates, based on this dose.

L’époxyde hydrolase soluble (sEH) est une enzyme ubiquitaire, bifonctionnelle, codée par le gène EPHX2. La partie hydrolase (sEH-H) est responsable de la dégradation de facteurs endothéliaux vasodilatateurs, les acides époxyeicosatriénoïques (EETs), alors que la partie phosphatase (sEH-P) est impliquée dans le métabolisme des acides lysophosphatidiques (LPAs).L’objectif de ce travail a été de développer des outils méthodologiques permettant d'évaluer le rôle de la sEH dans la physiopathologie des maladies cardiovasculaires.Nous avons développé une méthode de quantification par CLHP-MS² des EETs et de leurs métabolites, les acides dihydroxyeicosatrienoic acids (DHETs). L'application de cette méthode montre que la dysfonction endothéliale des patients atteints d’hypertension artérielle et de diabète de type 2 est associée à une diminution de la libération locale des EETs lors de l'augmentation du débit sanguin, notamment liée à une augmentation d’activité de la sEH-H. L’inhibition pharmacologique de la sEH-H a permis de diminuer l’inflammation et l’atteinte glomérulaire dans un modèle murin d’insulino-résistance. De plus, l’étude des polymorphismes génétiques du gène EPHX2, codant la sEH, a permis de démontrer que la fonction sEH-H joue probablement un rôle important dans le contrôle de la fonction rénale et vasculaire des patients transplantés rénaux. Enfin, les résultats expérimentaux obtenus dans un modèle d’inactivation génétique de la sEH-P et l'étude des polymorphismes génétiques d'EPHX2 chez les patients insuffisants cardiaques suggèrent un rôle important de cette partie dans la régulation du métabolisme des lipides ainsi que dans le contrôle de l’homéostasie cardiovasculaire.Ainsi, les résultats obtenus au cours de ce travail soutiennent l’intérêt de développer des inhibiteurs pharmacologiques de la sEH-H pour traiter les maladies cardiovasculaires, rénales et métaboliques chez l’homme et suggèrent que la modulation de la sEH-P pourrait également constituer une nouvelle cible d'intérêt dans la prise en charge de ces pathologies. / Soluble epoxide hydrolase (sEH) is an ubiquitous bifunctional enzyme that is encoded by the EPHX2 gene. The hydrolase activity (sEH-H) is responsible for the conversion of the endothelial vasodilator epoxyeicosatrienoic acids whereas the phosphatase activity (sEH-P) is involved in the metabolism of lysophosphatidic acids (LPAs).The aim of this work was to develop chromatographic methods and molecular biology techniques to evaluate sEH activities in cardiovascular diseases.We developed a LC-MS/MS method to quantify EETs and their metabolites, the dihydroxyeicosatrienoic acids (DHETs). Using this method, we showed that the endothelial dysfunction of hypertensive and type 2 diabetic patients is associated with a decrease in the local production of EETs during flow increase notably due to increased sEH-H activity. In a murine model of insulin resistance, pharmacological inhibition of sEH-H improved renal function by decreasing inflammation, oxidative stress and glomerular lesions. Moreover, genetic investigations of EPHX2 revealed that sEH-H may play a substantial role in the control of renal and vascular function in kidney recipients. Finally, experimental results obtained in knock-in sEH-P deficient rats and genetics findings in patients with heart failure strongly suggest that sEH-P is involved in lipid metabolism and cardiovascular homeostasis.Taken together, these results strengthen the interest of developing pharmacological inhibitors of sEH-H to be tested in patients with cardiovascular, renal or metabolic diseases and suggest that the modulation of sEH-P represents a new therapeutic target to treat these pathologies.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité dans le Monde et en Europe. Le diagnostic et la prédiction de l’évolution des MCV reposent actuellement sur l’utilisation de biomarqueurs protéiques, mais doivent être améliorés pour optimiser la prise en charge des patients. Le transcriptome sanguin comprend l’ensemble des molécules ARN circulantes, qui sont présentes dans les cellules sanguines et libres dans le sang. Parmi elles, les ARN messagers (ARNm) codent pour des protéines alors que de petits ARN non codants, les microARNs (miARNs), répriment l’expression de leurs gènes cibles. Nous avons émis l’hypothèse que le transcriptome sanguin, et en particulier les ARNm et les miARNs, avaient un potentiel de biomarqueur, diagnostique ou pronostique, dans les MCV. En premier lieu, nous avons montré que l’héparine endogène pouvait induire une inhibition de la transcription inverse couplée à la PCR quantitative lors de la mesure des miARNs circulants et que ce paramètre devait être pris en compte lors de l’étude du transcriptome sanguin. Nous avons ensuite montré que 3 transcrits (codants pour les gènes LMNB1, LTBP4, TGFBR1) exprimés dans le sang total, étaient des prédicteurs indépendants de l’altération de la fonction cardiaque à 4 mois post-IM. De plus, l’ajout de ces 3 transcrits dans un modèle de prédiction contenant des variables cliniques augmente la valeur prédictive de ce modèle. Dans une troisième étude, nous avons montré que les niveaux circulants de miR-574-5p étaient capables de discriminer les patients porteurs d’un AAT des personnes saines. De plus, le miR-574-5p est encapsulé dans des vésicules extracellulaires dans le sang, suggérant un rôle paracrine. Au cours des quatrième et cinquième études, nous avons montré que les niveaux circulants de miR-122-5p étaient des prédicteurs indépendants de l’évolution neurologique et de la survie à moyen terme post-AC, et capable d’améliorer les modèles de prédiction existants. Nous avons également identifié le miR-574-5p comme prédicteur indépendant de l’évolution neurologique post-AC, spécifiquement chez les femmes. En conclusion, ce travail de thèse a permis la découverte ou la confirmation de la valeur de biomarqueurs potentiels de transcrits et miARNs dans différentes MCV. Cependant, leur capacité de biomarqueur devra être validée dans d’autres études à grande échelle et à l’aide d’autres techniques avant d’envisager leur utilisation en clinique / Cardiovascular disease (CVD) is the main cause of mortality in the World and in Europe. Diagnosis and prediction of outcome of CVD currently rely on the use of protein biomarkers, but should be improved to optimize patient healthcare. Blood transcriptome contains all RNA molecules present in blood cells and in the acellular compartment. Among them, messenger RNA (mRNA) code for proteins whereas small non coding RNA, microRNA (miRNA), have a regulatory function by repressing the expression of their target genes. We hypothesized that blood transcriptome, mRNA and miRNA in particular, had a potential as biomarker, diagnostic or prognostic, in CVD. In a first study, we showed that endogenous heparin could lead to an inhibition of reverse transcription and quantitative PCR reaction used to measure miRNAs expressed in the blood, and that this parameter should be considered for studies on blood transcriptome. Secondly, we showed that 3 transcripts (coding for genes LMNB1, LTBP4, TGFBR1) expressed in whole blood, were independent predictors of cardiac function alteration at 4 months post-MI. Furthermore, the inclusion of these 3 transcripts in a prediction model containing clinical variables had an incremental predictive value. In a third study, we showed that circulating levels of miR-574-5p were able to discriminate patients with TAA from healthy controls. Furthermore, miR-574-5p was encapsulated in extracellular vesicles in the blood, suggesting a paracrine role. In the fourth and fifth studies, we showed that circulating levels of miR-122-5p were independent predictors of neurological outcome and survival at middle term post-CA, and were able to increase the prediction value of existing models. We also identified miR-574-5p as an independent predictor of neurological outcome post-CA, specifically in women. To conclude, this work allowed the discovery or the confirmation of the potential biomarker value of transcripts and miRNAs in different CVD. However, their biomarker value should be validated in other large scale studies and with other methods of measurement before foreseeing their clinical utilization