Contexte : Les mécanismes entre la force de préhension et les maladies cardiovasculaires demeurent peu documentés et mal compris. Objectifs : L’objectif de cette thèse consiste à examiner le rôle de la force de préhension sur le risque cardiovasculaire. Spécifiquement, 1) Explorer la conceptualisation du sexe biologique dans l’association entre la force de préhension et les issues cardiovasculaires; 2) Investiguer l’association entre la force de préhension et l’athérosclérose vasculaire; 3) Décomposer le rôle médiateur et d’interaction de la force de préhension dans les associations entre les facteurs de risque cardiovasculaire et l’athérosclérose vasculaire. Méthodes : Pour l’objectif 1, nous avons réalisé un examen de la portée à partir du cadre méthodologique d’Arkey et O’Malley. Les objectifs 2 et 3 ont été investigués à partir des données de l’Étude longitudinale canadienne sur le vieillissement. Les méthodes de Randomisation mendélienne et de décomposition à 4 portions ont été respectivement utilisées pour répondre à ces deux objectifs. Résultats : Les résultats de l'examen de la portée ont montré qu'il existe peu d'étude examinant les différences entre les sexes dans l'association entre la force de préhension et les maladies cardiovasculaires. Nos résultats de Randomisation mendélienne suggèrent une association statistiquement significative entre la force de préhension et l’athérosclérose vasculaire (coefficient RM de 0,02 mm (IC à 95 % : 0,01 ; 0,05)), sans différence entre les sexes (p-value = 0,201) et les groupes d'âge [(≤ 60 ans contre > 60 ans) ; p-value = 0,421]. La force de préhension joue rôle médiateur entre l’activité physique et l’athérosclérose [effet indirect pur (IC à 95 %) = 0,13 (0,10 ; 0,17) et 0,08 (0,01 ; 0,11) pour les hommes et les femmes respectivement], mais pas entre diabète de type 2/hypertension et l’athérosclérose [effet indirect pur (IC à 95 %) allant de 0,01 (-0,03; 0,05) à 0,05 (-0,02; 0,07)]. Les termes d'interaction étaient positifs et estimés avec une précision suffisante (allant de 0,03 (0,01; 0,05) à 0,10 (0,07; 0,16)), suggérant la présence d'interactions synergiques entre les facteurs de risque cardiovasculaire et la force de préhension sur l’athérosclérose vasculaire. Les effets conjoints estimés variaient de 0,15 (IC à 95 % : 0,12; 0,17) à 0,32 (IC à 95 % : 0,29; 0,38). Les pourcentages dus à l’interaction étaient plus élevés chez les hommes (allant de 17,3 % à 65,5 % de l'effet total) que chez les femmes (allant de 15,2 % à 37,9 % de l'effet total). Conclusion : Les résultats de cette thèse suggèrent que l'amélioration de la force de préhension pour réduire le risque cardiovasculaire devrait être une priorité égale pour les hommes et les femmes. Elle apporte des éclaircis pour la formulation des stratégies d'intervention de santé publique portant tant sur l’amélioration de la force de préhension que sur la réduction du risque cardiovasculaire, tout en recommandant une attention sur les mécanismes biologiques pouvant expliquer l'association entre la force de préhension et le risque cardiovasculaire. / Background: The mechanisms between grip strength and cardiovascular disease remain poorly documented and misunderstood. Objectives: The objective of this thesis is to examine the role of grip strength on cardiovascular risk. Specifically, 1) Explore the conceptualization of biological sex in the association between grip strength and cardiovascular outcomes; 2) Investigate the association between grip strength and vascular atherosclerosis; 3) Decomposing the mediating and interacting role of grip strength in the associations between cardiovascular risk factors and vascular atherosclerosis. Methods: For objective 1, we conducted a scoping review using the methodological framework of Arkey and O'Malley. Objectives 2 and 3 were investigated using data from the Canadian Longitudinal Study on Aging. Mendelian randomization and 4-ways decomposition methods were respectively used to meet these two objectives. Results: The results of the scoping review showed that there are few studies examining biological sex-differences in the association between grip strength and cardiovascular disease. Our Mendelian Randomization results suggest a statistically significant association between grip strength and vascular atherosclerosis (RM coefficient of 0.02 mm (95% CI: 0.01; 0.05)), with no difference between sexes (p -value = 0.201) and age groups [(≤ 60 years versus > 60 years); p-value = 0.421]. Grip strength mediates the association between physical activity and vascular atherosclerosis [pure indirect effect (95% CI) = 0.13 mm (0.10; 0.17) and 0.08 mm (0.01; 0.11) for males and females respectively], but not between type 2 diabetes/hypertension and vascular atherosclerosis [pure indirect effect (95% CI) ranging from 0.01 (-0.03; 0.05) to 0.05 (-0 .02; 0.07)]. Interaction terms were positive and estimated with sufficient precision (ranging from 0.03 (0.01; 0.05) to 0.10 (0.07; 0.16)), suggesting the presence of synergistic interactions between cardiovascular risk factors and grip strength on vascular atherosclerosis. Joint effects estimates ranged from 0.15 (95% CI: 0.12; 0.17) to 0.32 (95% CI: 0.29; 0.38). The percentages due to interaction were higher in males (ranging from 17.3% to 65.5% of the total effect) than in females (ranging from 15.2% to 37.9% of the total effect). Conclusion: The results of this thesis suggest that improving grip strength to reduce cardiovascular risk should be an equal priority for males and females. It sheds light on the formulation of public health intervention strategies relating both to the improvement of grip strength and to the reduction of cardiovascular risk, while recommending attention to the biological mechanisms that may explain the association between grip strength and cardiovascular risk.

PROBLÉMATIQUE: L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) considère les maladies cardiovasculaires (MCVs) comme l'hypertension, la maladie coronarienne (par exemple, infarctus du myocarde), l'insuffisance cardiaque ainsi que les accidents cérébrovasculaires, parmi les principales causes de mortalité dans le monde. Les MCVs sont des maladies multifactorielles caractérisées par des interactions complexes entre le génome et l'environnement et dont la prévalence augmente rapidement dans toutes les populations du globe, ce qui vient compliquer d'autant l'étude de leurs bases héréditaires. Nos études précédentes sur la population fondatrice des familles Canadiennes-françaises de la région du Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ) au Québec ont permis d’obtenir une carte des loci significativement liés à des déterminants qualitatifs et quantitatifs de l’hypertension et ses déterminants métaboliques [1, 2]. HYPOTHÈSE ET OBJECTIF: Puisque nos données préliminaires nous suggèrent que la mort prématurée consécutive aux MCVs possède des composantes génétique et environnementale, notre hypothèse de départ est que les maladies avec occurrences fatales et non fatales (OF et ONF, respectivement) ont des caractéristiques distinctes, surtout lorsqu’en lien avec le système CV. Pour réaliser ce projet, nos objectifs sont d’analyser les causes de morbidité/mortalité d’hypertendus avec ou sans obésité chez des familles de la région du SLSJ. Nous accomplirons ceci en interrogeant les registres des hôpitaux et de l'état civil de même que les données généalogiques de 1950 jusqu'à maintenant. Nous voulons décrire et étudier les OF pour les comparer aux NFO. RÉSULTATS: Nous avons identifié un total de 3,654 diagnostiques appartenant aux OF et ONF chez les 343 sujets étudiés. Pour les OF, nous avons trouvé que: (1) un grand total de 1,103 diagnostiques du système circulatoire ont affecté 299 sujets avec 555 occurrences et 247 premières occurrences; (2) 333 des sujets participants ont reçu 1,536 diagnostiques non-CV avec 195 occurrences et 107 premières occurrences; (3) 62 diagnostiques de toutes autres causes chez 62 des sujets participants avec 81 occurrences et 11 premières occurrences. Pour les ONF: (1) 156 diagnostiques du système circulatoire ont affecté 105 sujets; (2) 60 diagnostiques de causes non-CV chez 53 des sujets; (3) et 718 diagnostiques de toutes autres causes chez 252 des sujets. Pour les OF, 109 des 333 sujets affectés par les maladies non-CV et 58 des 62 par toutes autres maladies étaient atteints simultanément par des MCV. Nous avons décrit les caractéristiques des maladies avec occurrences fatales et non fatales. Les MCVs prédominaient dans les résultats des premières occurrences et occurrences totales tandis que les maladies non-CV étaient les plus élevées pour les diagnostiques. De plus, les OF CV ont affecté 67.1% de notre échantillon de population, incluant les sujets co-affectés par les maladies non-CV ou de toutes autres causes. En fait, nos sujets ont un risque trois fois plus élevé de développer des MCVs (p<0.0001; χ2=1,575.348), tandis qu’il diminue de moitié pour les maladies non-CV comparativement au reste de la population du SLSJ (p=0.0006; χ2=11.834). Enfin, le risque de développer des tumeurs malignes est diminué de moitié dans notre échantillon comparativement à l’incidence régionale. CONCLUSION: Cette étude a apporté une nouvelle perspective sur les OF et ONF chez nos sujets de la région SLSJ du Québec après 11 ans. Quand on observe ces résultats en conjonction avec les MCVs, ce risque double. / BACKGROUND: The World Health Organization (WHO) recognizes cardiovascular diseases (CVD), such as high blood pressure (hypertension; HBP), coronary heart disease (e.g. myocardial infarction), cerebrovascular disease (stroke) and heart failure, as the major cause of death globally. Furthermore, CVD are multifactorial traits with a steeply rising prevalence worldwide, determined by a complex interplay of interactions between genome and environment, which renders their hereditary analysis a complicated task. Our previous studies in the founder population of French-Canadian families from the Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ) region of Quebec revealed the largest set of significantly linked loci to hypertension and its metabolic components [1, 2]. HYPOTHESIS AND OBJECTIVE: Since our preliminary findings suggest that early mortality from CVD has genetic and environmental factors, we hypothesize that our population will have distinct characteristics from diseases with and without fatal outcomes (FO and NFO, respectfully), especially in relation to CV cause. Our objectives are to analyze morbidity causes, their temporal characteristics and their clustering in the hypertensive families with or without obesity from the SLSJ region, using hospital, civic death registries and genealogical records from 1950 to the present. We want to describe and study FO and compare them to NFO. RESULTS: In total, we identified 3,654 diagnosis from FO and NFO in 343 participating subjects. For FO, we report: (1) 299 participants suffered from diseases of the circulatory system with a grand total of 1,103 diagnosis, 555 outcomes and 247 first outcomes; (2) 333 of the participating subjects were affected by non-CV systems with a total of 1,536 diagnosis, 195 outcomes and 107 first outcomes; (3) all other diseases were responsible for a total of 81 diagnosis, 30 outcomes and 11 first outcomes in 62 of the participating subjects; and for NFO: (1) the circulatory system affected 105 of the participating subjects with a total of 156 diagnosis; (2) non-CVD, 53 of participating subjects with a total of 60 diagnosis; (3) all other diseases were found in 252 of participating subjects with a total of 718 diagnosis. For FO, 109 of 333 affected subjects by non-CVD and 58 of 62 by all other diseases had also a concomitant CVD. We were able to show characteristics from both FO and NFO. In both first outcomes and total outcomes, CVD predominated over non-CV and all other diseases. When examining CV co-affection with non-CV or all other diseases, 67.1% of our sample population was affected by CV FO. In fact, our sample showed a threefold risk increase in developing CVD (p<0.0001; χ2=1,575.348) when compared to the general population of SLSJ, while it diminished by half for non-CVD (p=0.0006; χ2=11.834). Finally, the relative risk for developing malignancies decreased by half in our sample in contrast to the same region. CONCLUSION: This 11 year follow-up study provided a unique insight into affections for both FO and NFO. When looking at malignancies in conjunction with CVD, this risk grew twofold in our sample.

Au cours des maladies cardiovasculaires (MCV), il peut se produire divers problèmes de santé, telle que l’insuffisance cardiaque ou encore l’HTA. Ces phénomènes se caractérisent, entre autres, par une augmentation de synthèse d’endotheline-1 (ET-1), un neuropeptide synthétisé par les cellules endothéliales ayant un effet vasoconstricteur sur les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). Ainsi, la surexpression de ce vasopeptide, mène à terme, au maintien de l’HTA aggravée des sujets, précédée ou concomitante à l’athérosclérose ou à la resténose, cliniquement illustrées par une prolifération et une migration anormale des CMLV de la media vers l’intima des vaisseaux sanguins. Parallèlement, il a été observé que la protéine sirtuine-1 (Sirt-1), membre de la famille des protéines histones déacétylases (HDAC), présente des propriétés anti-athérosclérotiques par sa capacité d’atténuer la prolifération et la migration des CMLV. Des travaux récents ont aussi montré qu’au cours de l’HTA la protéine Sirt-1 est faiblement exprimée dans les CMLV. Son implication dans le développement des pathologies vasculaires semble apparente, mais des études demeurent nécessaires pour décrire son rôle exact dans la pathogenèse des MCV. Dans cette optique, l’objectif de cette étude a été d’observer la variation d’expression de Sirt-1 dans les CMLV, isolées de l’aorte ascendante de rat, en réponse à l’ET-1. On a remarqué qu’une heure de stimulation des CMLV avec l’ET-1 induit une diminution de l’expression de Sirt-1 via l’activation des récepteurs ETA. Ces résultats suggèrent que la capacité d’ET-1 à atténuer l’expression de Sirt-1 serait un éventuel mécanisme d’action avec des effets favorisant les MCV. / Cardiovascular diseases (CVD) are associated with several vascular dysfunctions such as heart failure and hypertension. These phenomena cause increased synthesis of endothelin-1 (ET-1), a neuropeptide, synthesized by endothelial cells which has vasoconstrictor action on vascular smooth muscle cells (VSMC). Overexpression of this vasopeptide leads eventually to hypertension (HTA). This usually happen after atherosclerosis or restenosis, leading to proliferation and migration of VSMC from media to intima. It was shown that during atherosclerosis, the protein sirtuin-1 (Sirt-1), a member of protein histone deacetylases (HDAC), has an anti-atherosclerotic effect due to its ability to diminish proliferation and migration of VSMC. It has also been observed that during hypertension, Sirt-1 was poorly expressed in VSMC. Its role in vascular pathophysiology remains sparsely studied, therefore it’s essential to explore it. In the present study we investigated the expression of Sirt-1 in VSMC isolated from the ascending aorta of rats, in response to ET-1 stimulation. We observed that Sirt-1 expression decreases after 1 hour of stimulation by ET-1 via ETA receptors. In summary, these results suggest that the ability of ET-1 to attenuate Sirt-1 expression in VSMC, may be a potential mechanism for promoting CVD.

L’objectif principal de ce mémoire consiste à déterminer s’il existe une association entre la détresse psychologique et les problèmes cardiovasculaires chez les travailleurs, suite à l’influence de certains facteurs professionnels. Les données proviennent de l’Enquête sur la santé dans les communautés canadiennes (cycle 3.1 de l’ESCC), menée par Statistique Canada en 2005. Notre échantillon est composé de 15 394 canadiens et canadiennes en emploi de 15 ans et plus, représentatif sur le plan de l’âge, du genre et de la distribution géographique du lieu de résidence. Les analyses de régressions logistiques montrent que quatre facteurs professionnels présentent une association significative avec la détresse psychologique : les demandes psychologiques, la menace de perdre son emploi, le soutien social au travail, la satisfaction au travail. Puis, trois facteurs s’avèrent être reliés au développement de problèmes cardiovasculaires, soit l’utilisation des compétences, la satisfaction au travail ainsi que le nombre d’heures travaillées. Les analyses de variances multiples (MANOVA) révèlent que la détresse psychologique est associée aux problèmes cardiovasculaires et que ces deux problèmes de santé peuvent se retrouver en situation de comorbidité. Selon les résultats, on observe que cinq facteurs sont significativement corrélés à la présence de détresse psychologique en même qu’un problème cardiovasculaire : les demandes psychologiques, la menace de perdre son emploi, le soutien social au travail, la satisfaction au travail ainsi que le nombre d’heures travaillées. Par ailleurs, l’utilisation des compétences, l’autonomie décisionnelle et les exigences physiques de travail ne sont pas significativement associés à la détresse psychologique et à la présence de problèmes cardiovasculaires. / The main objective of this thesis is to determine whether there is an association between psychological distress and cardiovascular problems among workers, due to the influence of certain professional factors. The data came from the Canadian Community Health Survey (cycle 3.1 of CCHS), conducted by Statistics Canada in 2005. Our sample consists of 15 394 employed Canadians aged 15 and over, representative of age, gender and geographic distribution of place of residence. The logistic regression analysis showed that four professional factors have a significant association with psychological distress: psychological demands, job insecurity, social support at work, and job satisfaction. In addition, three factors appear to be related to the development of cardiovascular problems; the use of skills, job satisfaction, and the number of hours worked. The multiple analysis of variance (MANOVA) showed that psychological distress is associated with cardiovascular problems and that these two health problems may be apparent in situations of comorbidity. According to the results, we find that five factors present a significant correlation between the presence of psychological distress and a cardiovascular problem: psychological demands, job insecurity, social support at work, job satisfaction and the number of hours worked. However, the use of skills, decisional authority at work and physical demands of work are not significantly associated with psychological distress and the presence of cardiovascular problems.

Ce travail a été réalisé avec l'appui du Centre Collaborateur de l'OMS sur la Transition Nutritionnelle et le Développement (TRANSNUT) de l'Université de Montréal, en collaboration avec deux parténaires du Bénin: l'Institut de Sciences Biomédicales Appliquées (ISBA) de Cotonou et l'Institut Régional de Santé Publique de Ouidah. / L’étude visait à décrire la transition nutritionnelle et ses liens avec des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (MCV) dans une ville secondaire du Bénin et dans ses environs ruraux, puis de comparer à cet égard, les habitants de la petite ville avec ceux du milieu rural et de la métropole. Les sujets de 25 à 60 ans (n = 541), apparemment en bonne santé, ont été aléatoirement sélectionnés dans la petite ville de Ouidah (n = 171), sa périphérie rurale (n = 170) et dans la métropole Cotonou (n = 200). Les apports alimentaires et l’activité physique ont été cernés par trois rappels de 24 heures. Les données socioéconomiques ont été recueillies par questionnaire. La qualité de l’alimentation a été évaluée par un score de diversité alimentaire, un score d’adéquation en micronutriments et un score de prévention contre les maladies chroniques. Des mesures anthropométriques et de composition corporelle ont été prises. La tension artérielle a été mesurée. Des échantillons sanguins ont été prélevés pour déterminer le profil lipidique à l’aide du sérum et la glycémie à jeun plasmatique. La transition alimentaire était plus poussée dans la métropole que dans la petite ville et le milieu rural, et elle était marquée par des apports plus importants en viande, produits laitiers, œufs, légumes et huiles, mais plus faibles en céréales, poisson, légumineuses, fruits et fibres. La diversité alimentaire y était plus élevée, mais l’adéquation en micronutriments et la prévention étaient plus faibles que dans les autres sites. Il n’y avait pas de différences majeures entre le milieu rural et la petite ville pour la consommation et la qualité alimentaire. L’influence du niveau socioéconomique sur l’alimentation et sa qualité était surtout marquée dans la métropole. Un gradient positif du milieu rural vers la petite ville et la métropole a été observé pour l’obésité générale (8,8%; 12,3%; 18%, p = 0,031) et abdominale (28,2%, 41,5%, 52,5%; P<0,001) et pour le syndrome métabolique (4,1% ; 6,4% ; 11%; P = 0,035) d’après les critères de la Fédération Internationale de Diabète. La fréquence de tension artérielle élevée [TAE] (24,1% ; 21,6% et 26,5%, respectivement pour le milieu rural, la petite ville et la métropole), bien qu’importante, n’était pas significativement différente selon les sites. Le HDL-cholestérol bas était moins fréquent dans la petite ville (18,1%) par rapport au milieu rural (25,3%) et à la métropole (37,5%). L’activité physique, plus importante en milieu rural et en petite ville que dans la métropole, était protectrice contre des valeurs élevées d’IMC (ß = -0,145 ; p<0,01), de tour de taille (ß = -0,156 ; p<0,001), de tension systolique (ß = -0,134 ; p<0,01) et diastolique (ß = -0,112, p<0,01), et de triglycérides (ß = -0,098 ; p<0,05). La consommation de légumes était négativement et indépendamment associée à la tension artérielle diastolique (ß = -0,129, p<0,01), alors que celle de poisson était positivement associée au HDL-cholestérol (ß = 0,168 ; p<0,01). L’adéquation en micronutriments était positivement associée au HDL-cholestérol (ß = 0,144; p<0,01) et à un moindre risque de tension artérielle élevée (OR = 0,46 ; IC 95% : 0,26-0,84). L’étude a confirmé l’existence d’un plus grand risque de MCV avec l’urbanisation, un stade plus avancé de transition alimentaire et un mode de vie sédentaire. Ce risque pourrait être réduit par la promotion d’un mode de vie plus actif associé à des apports plus adéquats en micronutriments et une consommation élevée de poisson et de légumes. //// / The purpose of this study was to describe the nutrition transition and its links with cardiovascular disease (CVD) risk factors in a small-size city of Benin and its rural outskirts, and to compare in this regard, the small-size city and the rural area with the major city. A sample of 541 apparently healthy subjects aged 25-60 years was randomly selected from Ouidah, a small-size city of Benin (n = 171), the rural outskirts of Ouidah (n = 170), and Cotonou, the major city (n= 200). Dietary intake and physical activity were assessed with three non consecutives 24-hour recalls. Socioeconomic data were collected by questionnaire. Dietary quality was assessed using a dietary diversity score, a micronutrient adequacy score and a healthfulness score. Blood pressure was measured. Anthropometric measurements were taken. Blood samples were collected to determine serum lipid profile and plasma glucose. A more advanced stage of dietary transition was observed in the major city, which was characterised by higher intakes of meat, milk products, eggs, vegetables and oils, but lower intakes of cereal, fish, legumes, fruit and fibre than the small-size city and the rural area. Dietary diversity was higher in the major city, while micronutrient adequacy and healthfulness scores were lower compared to the small city and the rural area. There was no significant difference in diet and diet quality scores between the small-size city and the rural area. Socioeconomic factors had a strong influence on diet and its quality in the major city. A positive gradient from the rural area to the small-size city to the major city was observed in the prevalence of overall obesity (18%, 12.3%, 8.8%, p = 0.031), abdominal obesity (28.2%, 41.5%, 52.5%; P<0,001) and the metabolic syndrome (4.1%; 6.4%; 11%; p = 0.035) according to the International Diabetes Federation criteria. The prevalence of elevated blood pressure was high, but did not differ across sites (24.1%, 21.6%, 26.5% for rural, small-size city and major city, respectively). The prevalence of low HDL-cholesterol was lower in the small-city (18.1%) compared to the rural area (25.3%) and the major city (37.5%), while fasting plasma glucose was more highly prevalent in the small city (14.6%) and the rural area (10%) compared to the major city (4%). Elevated triglycerides were uncommon. Physical activity was higher in the rural area and small-size city than in the major city, and it was protective against elevated body mass index (ß = -0.145; p<0.01), waist circumference (ß = -0.156; p<0.001), systolic (ß = -0.134; p<0.01) and diastolic (ß = -0.112, p<0.01) blood pressure, and triglycerides (ß = -0,098; p<0,05). Vegetable intakes were negatively and independently associated with diastolic blood pressure, while fish intake was positively associated with HDL-cholesterol. Micronutrient adequacy score was positively associated with HDL-cholesterol (ß = 0,144; p<0,01) and with a lower likelihood of high blood pressure (OR = 0.46; CI 95%: 0.26-0.84). The study confirmed a higher CVD risk with urbanization, advanced stage of dietary transition and a sedentary lifestyle. This risk could be curtailed by improving micronutrient adequacy and increasing vegetables and fish consumption, and by promoting an active lifestyle.

INTRODUCTION : L’insuffisance cardiaque congestive (ICC) induit remodelage pulmonaire et dysfonction ventriculaire droite (VD) qui contribuent de façon importante à la morbidité/mortalité. Malgré l’efficacité prouvée, l’antagonisme des récepteurs minéralocorticoïdes est sous-utilisé en ICC et ses mécanismes d’actions demeurent incompris. Nous avons évalué si l’Aldostérone contribue au remodelage pulmonaire et à la dysfonction VD en stimulant la prolifération des myofibroblastes (MYFs) pulmonaires. MÉTHODE ET RÉSULTATS : L’étude a été réalisée chez des rats avec infarctus du myocarde (IM) de taille modérée à grande permettant le développement de l’ICC. Deux semaines après l’IM, les rats ont été traités avec 100mg/kg/jour d’Aldactone ou non, pendant trois semaines et comparé à un groupe témoin (N=21;24;8). Comparativement au groupe témoin, les rats IM ont développé une ICC caractérisée par une réduction de la fraction de raccourcissement du VG (53±1%vs.16±2%, moyenne±ESM, P<0.0001), une hypertension pulmonaire (PSVD:27±1vs.40±3mmHg, P<0.01) et une hypertrophie VD (VD/(VG+Septum):24±1%vs.38±3%, P<0.05). L’Aldactone n’a eu aucun effet sur ces paramètres. Les rats IM ont développé un syndrome pulmonaire caractérisé par un abaissement de la courbe respiratoire pression-volume, un remodelage structurel pulmonaire avec doublement du poids poumon sec (P<0.01) et de la fibrose pulmonaire avec augmentation du taux de collagène dans les poumons (P<0.05). L’Aldactone n’a pas restauré la fonction pulmonaire. Enfin, les MYFs pulmonaires isolés n’ont pas proliféré avec l’exposition de 48h aux deux traitements d’Aldostérone (10-7M, 10-6M). CONCLUSION : L’Aldostérone ne contribue pas au remodelage pulmonaire et à la dysfonction VD associés à l’ICC. D’autres mécanismes d’actions sont responsables des effets bénéfiques de l’Aldactone. / BACKGROUND: Congestive heart failure (CHF) can induce pulmonary remodeling and RV dysfunction, which importantly contribute to morbidity and mortality. Despite proven efficacy, antagonism of mineralocorticoid receptors is underused in CHF and the mechanisms of its benefits still debated. We hypothesized that Aldosterone contributes to pulmonary remodeling and RV dysfunction by stimulating lung myofibroblasts (MYFs) proliferation. METHODS AND RESULTS: We studied rats with moderate to large myocardial infarcts (MI) to allow CHF development. Two weeks after MI, rats were treated with Aldactone 100mg/kg/day (N=21) or untreated (N=24) for three weeks and compared to a sham group (N=8). Five weeks after MI, infarct size was similar in the two MI groups, both by ultrasound and pathologic measures. Compared to sham, the MI-untreated group developed CHF with reduced LV fractional shortening (53±1%vs.16±2%; mean±SEM, P<0.0001), pulmonary hypertension (RVSP:27±1vs.40±3mmHg, P<0.01) and RV hypertrophy (RV/(LV+septum):24±1%vs.38±3%, P<0.05). Aldactone treatment had no effect on these parameters and did not improve LV or RV performance. CHF induced a restrictive respiratory syndrome characterized by a downward shift of the respiratory pressure-volume loop, important lung remodeling with nearly doubling of dry lung weight (P<0.01) and evidence of lung fibrosis demonstrated by histological lung collagen fractional area (P<0.05). The Aldactone therapy could not restore pulmonary function. Finally, isolated lung MYFs did not proliferate after 48hr exposure to aldosterone (10-7M and 10-6M). CONCLUSION: Aldosterone does not contribute to pulmonary remodeling and RV dysfunction associated with CHF. Other mechanisms of action must be responsible for the beneficial effects of Aldactone in CHF.

PROBLÉMATIQUE: L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) considère les maladies cardiovasculaires (MCVs) comme l'hypertension, la maladie coronarienne (par exemple, infarctus du myocarde), l'insuffisance cardiaque ainsi que les accidents cérébrovasculaires, parmi les principales causes de mortalité dans le monde. Les MCVs sont des maladies multifactorielles caractérisées par des interactions complexes entre le génome et l'environnement et dont la prévalence augmente rapidement dans toutes les populations du globe, ce qui vient compliquer d'autant l'étude de leurs bases héréditaires. Nos études précédentes sur la population fondatrice des familles Canadiennes-françaises de la région du Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ) au Québec ont permis d’obtenir une carte des loci significativement liés à des déterminants qualitatifs et quantitatifs de l’hypertension et ses déterminants métaboliques [1, 2]. HYPOTHÈSE ET OBJECTIF: Puisque nos données préliminaires nous suggèrent que la mort prématurée consécutive aux MCVs possède des composantes génétique et environnementale, notre hypothèse de départ est que les maladies avec occurrences fatales et non fatales (OF et ONF, respectivement) ont des caractéristiques distinctes, surtout lorsqu’en lien avec le système CV. Pour réaliser ce projet, nos objectifs sont d’analyser les causes de morbidité/mortalité d’hypertendus avec ou sans obésité chez des familles de la région du SLSJ. Nous accomplirons ceci en interrogeant les registres des hôpitaux et de l'état civil de même que les données généalogiques de 1950 jusqu'à maintenant. Nous voulons décrire et étudier les OF pour les comparer aux NFO. RÉSULTATS: Nous avons identifié un total de 3,654 diagnostiques appartenant aux OF et ONF chez les 343 sujets étudiés. Pour les OF, nous avons trouvé que: (1) un grand total de 1,103 diagnostiques du système circulatoire ont affecté 299 sujets avec 555 occurrences et 247 premières occurrences; (2) 333 des sujets participants ont reçu 1,536 diagnostiques non-CV avec 195 occurrences et 107 premières occurrences; (3) 62 diagnostiques de toutes autres causes chez 62 des sujets participants avec 81 occurrences et 11 premières occurrences. Pour les ONF: (1) 156 diagnostiques du système circulatoire ont affecté 105 sujets; (2) 60 diagnostiques de causes non-CV chez 53 des sujets; (3) et 718 diagnostiques de toutes autres causes chez 252 des sujets. Pour les OF, 109 des 333 sujets affectés par les maladies non-CV et 58 des 62 par toutes autres maladies étaient atteints simultanément par des MCV. Nous avons décrit les caractéristiques des maladies avec occurrences fatales et non fatales. Les MCVs prédominaient dans les résultats des premières occurrences et occurrences totales tandis que les maladies non-CV étaient les plus élevées pour les diagnostiques. De plus, les OF CV ont affecté 67.1% de notre échantillon de population, incluant les sujets co-affectés par les maladies non-CV ou de toutes autres causes. En fait, nos sujets ont un risque trois fois plus élevé de développer des MCVs (p<0.0001; χ2=1,575.348), tandis qu’il diminue de moitié pour les maladies non-CV comparativement au reste de la population du SLSJ (p=0.0006; χ2=11.834). Enfin, le risque de développer des tumeurs malignes est diminué de moitié dans notre échantillon comparativement à l’incidence régionale. CONCLUSION: Cette étude a apporté une nouvelle perspective sur les OF et ONF chez nos sujets de la région SLSJ du Québec après 11 ans. Quand on observe ces résultats en conjonction avec les MCVs, ce risque double. / BACKGROUND: The World Health Organization (WHO) recognizes cardiovascular diseases (CVD), such as high blood pressure (hypertension; HBP), coronary heart disease (e.g. myocardial infarction), cerebrovascular disease (stroke) and heart failure, as the major cause of death globally. Furthermore, CVD are multifactorial traits with a steeply rising prevalence worldwide, determined by a complex interplay of interactions between genome and environment, which renders their hereditary analysis a complicated task. Our previous studies in the founder population of French-Canadian families from the Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ) region of Quebec revealed the largest set of significantly linked loci to hypertension and its metabolic components [1, 2]. HYPOTHESIS AND OBJECTIVE: Since our preliminary findings suggest that early mortality from CVD has genetic and environmental factors, we hypothesize that our population will have distinct characteristics from diseases with and without fatal outcomes (FO and NFO, respectfully), especially in relation to CV cause. Our objectives are to analyze morbidity causes, their temporal characteristics and their clustering in the hypertensive families with or without obesity from the SLSJ region, using hospital, civic death registries and genealogical records from 1950 to the present. We want to describe and study FO and compare them to NFO. RESULTS: In total, we identified 3,654 diagnosis from FO and NFO in 343 participating subjects. For FO, we report: (1) 299 participants suffered from diseases of the circulatory system with a grand total of 1,103 diagnosis, 555 outcomes and 247 first outcomes; (2) 333 of the participating subjects were affected by non-CV systems with a total of 1,536 diagnosis, 195 outcomes and 107 first outcomes; (3) all other diseases were responsible for a total of 81 diagnosis, 30 outcomes and 11 first outcomes in 62 of the participating subjects; and for NFO: (1) the circulatory system affected 105 of the participating subjects with a total of 156 diagnosis; (2) non-CVD, 53 of participating subjects with a total of 60 diagnosis; (3) all other diseases were found in 252 of participating subjects with a total of 718 diagnosis. For FO, 109 of 333 affected subjects by non-CVD and 58 of 62 by all other diseases had also a concomitant CVD. We were able to show characteristics from both FO and NFO. In both first outcomes and total outcomes, CVD predominated over non-CV and all other diseases. When examining CV co-affection with non-CV or all other diseases, 67.1% of our sample population was affected by CV FO. In fact, our sample showed a threefold risk increase in developing CVD (p<0.0001; χ2=1,575.348) when compared to the general population of SLSJ, while it diminished by half for non-CVD (p=0.0006; χ2=11.834). Finally, the relative risk for developing malignancies decreased by half in our sample in contrast to the same region. CONCLUSION: This 11 year follow-up study provided a unique insight into affections for both FO and NFO. When looking at malignancies in conjunction with CVD, this risk grew twofold in our sample.

Des méthodes d’évaluation de la consommation alimentaire permettant de vérifier l’efficacité de la diète méditerranéenne en prévention des maladies cardiovasculaires doivent être validées. Objectif: Évaluer la fiabilité et la validité d’un questionnaire de fréquence alimentaire (QF) semi-quantitatif permettant de mesurer l’alimentation dans le cadre d’études cliniques portant sur la diète méditerranéenne dans la population québécoise. Méthodologie: Cinquante-trois participants ont été recrutés. Le QF a été complété à deux reprises pour évaluer la fiabilité et comparé à un journal alimentaire (JA) de 12 jours pour évaluer la validité. Résultats: Pour la fiabilité, les coefficients de corrélation intra-classe (CCI) variaient de 0.38-0.91. Pour la validité, les coefficients de corrélation de Pearson (r) entre le JA et le QF pré-JA variaient de 0.26-0.84 et les CCI variaient de 0.25-0.84. Quant au JA et QF post-JA, les r variaient de 0.36-0.83 et les CCI de 0.36-0.83. Conclusion: Le QF présente une bonne fiabilité et validité pour l’énergie et la majorité des nutriments caractéristiques de la diète méditerranéenne. / Validated dietary assessment methods are needed to conduct clinical trials evaluating the efficacy of the Mediterranean diet in primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Aim: To assess the reproducibility and the validity of a semi-quantitative food frequency questionnaire (FFQ) to be used in clinical trials on the Mediterranean diet within the population of Quebec. Methods: Fifty-three participants were recruited. The FFQ was administered twice to assess reproducibility and was compared to a 12-day dietary record (DR) to assess validity. Results: For reproducibility, intraclass correlation coefficients (ICCs) for energy and nutrients ranged from 0.38 to 0.91. For validity, Pearson’s correlation coefficients (r) between the DR and the FFQ pre-DR ranged from 0.26 to 0.84 and ICCs ranged from 0.25 to 0.84. As for the DR and the FFQ post-DR, r ranged from 0.36 to 0.83 and ICCs ranged from 0.36 to 0.83. Conclusion: The FFQ demonstrates good reproducibility and validity for energy and most key nutrients of the Mediterranean diet.

Suite à l’exposition à des facteurs de risque incluant la malnutrition, la dyslipidémie, la sédentarité et les désordres métaboliques, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont caractérisées par un état pro-oxydant et pro-inflammatoire, et une dérégulation de l’expression de divers facteurs responsables de l’homéostasie de l’environnement rédox et inflammatoire. L’implication d’enzymes antioxydantes telles que les superoxyde dismutases (SOD) et les glutathion peroxydases (Gpx), ainsi que la contribution de médiateurs pro-inflammatoires tels que l’angiopoietin-like 2 (Angptl2) ont été rapportées dans le cadre des MCV. Toutefois, les mécanismes moléculaires sensibles aux facteurs de risque et menant au développement des MCV sont peu connus. L’épigénétique est un mécanisme de régulation de l’expression génique sensible aux stimuli extracellulaires et pourrait donc contribuer au développement des MCV. La méthylation de l’ADN est un des mécanismes épigénétiques pouvant varier tant de manière gène-spécifique qu’à l’échelle génomique, et la conséquence de tels changements sur l’expression des gènes ciblés dépend du site de méthylation. Puisqu’il a été démontré que des variations au niveau de la méthylation de l’ADN peuvent être associées à divers contextes pathologiques incluant les MCV, le but de nos travaux était d’étudier le lien entre la méthylation de gènes antioxydants et pro-inflammatoires avec leurs répercussions fonctionnelles biologiques en présence de facteurs de risques associés aux MCV, tels que le vieillissement, la dyslipidémie et la sédentarité. Dans la première étude, nous avons observé que dans l’artère fémorale de souris vieillissantes, la méthylation au niveau du promoteur du gène Sod2, codant pour l’enzyme antioxydante superoxyde dismutase de type 2 (SOD2 ou MnSOD), diminue avec l’âge. Ceci serait associé à l’induction de l’expression de MnSOD, renforçant ainsi la défense antioxydante endogène. Le vieillissement étant associé à une accumulation de la production de radicaux libres, nous avons étudié la vasodilatation dépendante de l’endothélium qui est sensible au stress oxydant. Nous avons observé que la capacité vasodilatatrice globale a été maintenue chez les souris âgées, aux dépens d’une diminution des facteurs hyperpolarisants dérivés de l’endothélium (EDHF) et d’une contribution accentuée de la voie du monoxyde d’azote (NO). Nous avons ensuite utilisé deux approches visant à réduire les niveaux de stress oxydant in vivo, soit la supplémentation avec un antioxydant, la catéchine, et l’exposition chronique à de l’exercice physique volontaire. Ces interventions ont permis de prévenir à la fois les changements au niveau de la fonction endothéliale et de l’hypométhylation de Sod2. Cette première étude démontre donc la sensibilité de la méthylation de l’ADN à l’environnement rédox. Dans la deuxième étude, nous avons démontré une régulation de l’expression de l’enzyme antioxydante glutathion peroxydase 1 (Gpx1) en lien avec la méthylation de son gène codant, Gpx1, dans un contexte de dyslipidémie sévère. Nos résultats démontrent que dans le muscle squelettique de souris transgéniques sévèrement dyslipidémiques (LDLr-/-; hApoB+/+), Gpx1 est hyperméthylé, ce qui diminue l’expression de Gpx1 et affaiblit la défense antioxydante endogène. Chez ces souris, l’exercice physique chronique a permis d’augmenter l’expression de Gpx1 en lien avec une hypométhylation transitoire de son gène. Cette étude démontre que le stress oxydant associé à la dyslipidémie sévère altère les mécanismes de défense antioxydante, en partie via un mécanisme épigénétique. De plus, on observe également que l’exercice physique permet de renverser ces effets et peut induire des changements épigénétiques, mais de manière transitoire. La troisième étude avait pour but d’étudier la régulation de l’Angptl2, une protéine circulante pro-inflammatoire, dans le contexte des MCV. Nous avons observé que chez des patients coronariens, la concentration circulante d’Angptl2 est significativement plus élevée que chez des sujets sains et ce, en lien avec une hypométhylation de son gène, ANGPTL2, mesurée dans les leucocytes circulants. Nous sommes les premiers à démontrer qu’en réponse à l’environnement pro-inflammatoire associé à une MCV, l’expression de l’Angptl2 est stimulée par un mécanisme épigénétique. Nos études ont permis d’identifier des nouvelles régions régulatrices différentiellement méthylées situées dans les gènes impliqués dans la défense antioxydante, soit Sod2 en lien avec le vieillissement et Gpx1 en lien avec la dyslipidémie et l’exercice. Nous avons également démontré un mécanisme de régulation de l’Angptl2 dépendant de la méthylation d’ANGPTL2 et ce, pour la première fois dans un contexte de MCV. Ces observations illustrent la nature dynamique de la régulation épigénétique par la méthylation de l’ADN en réponse aux stimuli environnementaux. Nos études contribuent ainsi à la compréhension et l’identification de mécanismes moléculaires impliqués dans le développement du phénotype pathologique suite à l’exposition aux facteurs de risque, ce qui ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques. / Following exposure to risk factors including malnutrition, dyslipidemia, physical inactivity and metabolic disorders, cardiovascular diseases (CVD) are characterized by a pro-oxidative and pro-inflammatory state, and a dysregulation in the expression of various factors responsible for the redox and inflammatory environment homeostasis. The implication of antioxidant enzymes, such as superoxide dismutases (SOD) and glutathione peroxidases (Gpx), as well as the contribution of pro-inflammatory mediators such as angiopoietin-like 2 (Angptl2) are well characterized in the context of CVD. However, little is known about the molecular mechanisms sensitive to environmental cues leading to the development of CVD. Epigenetics are mechanisms regulating gene expression that are sensitive to extracellular stimuli and could therefore contribute to the pathogenesis of CVD. DNA methylation is an epigenetic mechanism that can vary both at gene and genomic levels; the consequence of these epigenetic changes on the expression of targeted genes is dependent on the methylation site. Since it has been reported that DNA methylation variations can be associated with diverse pathological conditions including CVD, the goal of our work was to study the link between the methylation of antioxidant and pro-inflammatory genes, and their consequences on biological functions in the context of risk factors associated with CVD, such as aging, dyslipidemia and physical inactivity. In the first study, we observed that in the femoral artery of aging mice, the methylation at the promoter of the Sod2 gene, which codes for the antioxidant enzyme superoxide dismutase, type 2 (SOD2 or MnSOD), decreases with age. This suggests an induction of MnSOD expression and thus a strengthening of the endogenous antioxidant defense. Since aging is associated with an accumulation of free radicals, we studied the endothelium-dependant vasodilation, known to be sensitive to oxidative stress. We observed that, overall, vasodilatory capacity was preserved in aging mice, due to a concomitant decrease in endothelium-derived hyperpolarizing factors (EDHF) and an increased contribution of the nitric oxide (NO) pathway. We then used two in vivo oxidative stress-reducing approaches, namely the supplementation with the antioxidant catechin and chronic exposure to voluntary physical exercise. These interventions prevented the changes in endothelial function and the Sod2 hypomethylation-dependent induction of MnSOD expression. Hence, this first study demonstrates the sensitivity of DNA methylation to the redox environment. In the second study, we demonstrated that the antioxidant enzyme glutathione peroxidase 1 (Gpx1) expression was regulated through the methylation of its coding gene, Gpx1, in the context of severe dyslipidemia. Our results show that in the skeletal muscle of severely dyslipidemic transgenic mice (LDLr-/-; hApoB+/+), Gpx1 is hypermethylated, which in turn decreased Gpx1 expression and weakened the endogenous antioxidant defense. In these mice, chronic physical exercise managed to increase Gpx1 expression, an effect linked with a transient gene hypomethylation. This study demonstrates that oxidative stress associated with severe dyslipidemia alters antioxidant defense mechanisms, partially through an epigenetic mechanism. Moreover, we also observed that physical exercise can revert these changes and can induce epigenetic changes, at least transiently. The goal of the third project was to study Angptl2 regulation, a circulating pro-inflammatory protein, in the context of CVD. We observed that, in coronary patients, circulating Angptl2 concentration is significantly increased in conjunction with hypomethylation of its gene, ANGPTL2, measured in circulating leukocytes. We are the first to show that in response to the pro-inflammatory environment associated with a CVD, Angptl2 expression is stimulated by an epigenetic mechanism. In conclusion, our studies allowed the identification of novel regulatory differentially methylated regions located in genes involved in antioxidant defense, namely Sod2, in the context of aging, and Gpx1 in the context of dyslipidemia and exercise. We also revealed, for the first time, an Angptl2 regulating mechanism dependent on ANGPTL2 methylation in a context of CVD. These observations illustrate the dynamic nature of epigenetic regulation through DNA methylation in response to environmental cues. Our studies therefore contribute to the understanding and identification of molecular mechanisms involved in the development of pathological phenotypes following exposure to risk factors, which opens the way to novel therapeutic strategies.

Dans un contexte de prévention secondaire, les interventions motivationnelles brèves (IMB) effectuées par les infirmières ont le potentiel de réduire les facteurs de risque cardiovasculaires. De par sa flexibilité, la formation en ligne s’impose aujourd’hui comme une méthode pédagogique essentielle au développement des habiletés cliniques des professionnels de la santé. Le but de ce projet était d’évaluer la faisabilité, l’acceptabilité et l’effet préliminaire d’une plateforme de formation en ligne sur les IMB (MOTIV@CŒUR) sur les habiletés perçues et l’utilisation clinique des IMB chez des infirmières en soins cardiovasculaires. Pour ce faire, une étude pilote pré-post à groupe unique a été menée. MOTIV@CŒUR est composée de deux sessions d’une durée totale de 50 minutes incluant des vidéos d’interactions infirmière-patient. Dans chaque session, une introduction théorique aux IMB est suivie de situations cliniques dans lesquelles une infirmière évalue la motivation à changer et intervient selon les principes des IMB. Les situations ciblent le tabagisme, la non-adhérence au traitement médicamenteux, la sédentarité et une alimentation riche en gras et en sel. Il était suggéré aux infirmières de compléter les deux sessions de formation en ligne en moins de 20 jours. Les données sur la faisabilité, l'acceptabilité et les effets préliminaires (habiletés perçues et utilisation clinique auto-rapportée des IMB) ont été recueillies à 30 jours (± 5 jours) après la première session. Nous avons recruté 27 femmes et 4 hommes (âge moyen 37 ans ± 9) en mars 2016. Vingt-quatre des 31 participants (77%) ont terminé les deux sessions de formation en moins de 20 jours. À un mois suite à l’entrée dans l’étude, 28 des 31 participants avaient complété au moins une session. Un haut niveau d’acceptabilité a été observé vu les scores élevés quant à la qualité de l'information, la facilité d'utilisation perçue et la qualité de la plateforme MOTIV@CŒUR. Le score d'utilisation clinique auto-rapporté des interventions visant la confiance était plus élevé après les deux sessions qu’avant les sessions (P = .032). Bien que tous les scores fussent plus élevés après les deux sessions qu’au début, les autres résultats n’étaient pas statistiquement significatifs. En conclusion, l’implantation d’une plateforme de formation en ligne sur les IMB est à la fois faisable et acceptable auprès d’infirmières en soins aigus cardiovasculaires. De plus, une telle formation peut avoir un effet positif sur l'utilisation clinique d’interventions motivationnelles visant la confiance face au changement de comportement de santé. / Nursing interventions that target motivation to adopt healthy behaviors, such as brief motivational interviewing (MI), can help reduce cardiovascular risk factors. While face-to-face MI training lacks accessibility, e-learning use for MI training is promising because of the flexibility it offers. The objective was to assess the feasibility, acceptability and preliminary effect of a web-based e-learning platform for brief MI (MOTIV@CŒUR) on cardiovascular nurses’ clinical use and perceived skill in brief MI. A single group pre-post pilot study was conducted to evaluate MOTIV@CŒUR with nurses working in a coronary care unit. The web-based e-learning platform consists of two sessions with a total duration of 50 minutes based on videos of nurse-patient interactions. In each session, a theoretical introduction of brief MI is followed by role playing based on real life clinical situations in which a nurse practitioner evaluates patients’ motivation to change, and intervenes according to the principles of brief MI. The clinical situations target smoking, medication adherence, physical activity and diet. Nurses were asked to complete both training sessions online within 20 days. Data on feasibility, acceptability and preliminary effects (perceived skills in brief MI and self-reported clinical use of conviction and confidence interventions) were collected at 30 days (± 5 days) following the first session. We enrolled 27 women and 4 men (mean age 37 ± 9) in March 2016. Twenty-four out of 31 participants (77%) completed both sessions in less than 20 days, and at one month, 28 had completed at least one session. The training was found highly acceptable, with information quality, perceived ease of use, and system quality scoring the highest. The score of self-reported clinical use of confidence interventions was higher after the two sessions than before the sessions (P = .032). While all scores increased from baseline, other results were not statistically significant. In conclusion, the implementation of a web-based e-learning platform for brief MI is both feasible and acceptable among cardiovascular care nurses. Moreover, it can have a positive effect on self-reported clinical use of confidence interventions towards health behaviour change.