L’obésité est devenue un véritable problème de santé publique. Elle est fréquemment associée à plusieurs anomalies cardiométaboliques telles que l’hypertension artérielle, l’insulinorésistance et les dyslipidémies qui font le lit du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires. Cependant la fréquence de ces anomalies varie considérablement parmi les sujets obèses faisant de cette maladie chronique une situation clinique très hétérogène. A ce titre un nouveau concept a émergé, impliquant une population de patients sans facteurs de risque apparents, appelé « obèse métaboliquement sain » ou « metabolically healthy obese » (MHO). Des efforts sont en cours pour comprendre les mécanismes sous-jacents à ce phénotype et ses conséquences à long terme. L’objectif principal de cette thèse était d’étudier le lien entre le phénotype MHO et diverses pathologies chroniques connues pour être associées à l’obésité. Les données provenant des cohortes Whitehall II et GAZEL ont été utilisées pour examiner les associations entre le phénotype MHO et la mortalité, les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 et la dépression. En comparaison aux sujets de poids normal métaboliquement sains, les individus MHO ont un risque accru de mortalité globale et cardiovasculaire, de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires mais pas de dépression. Comparés aux sujets obèses avec anomalies métaboliques, les individus MHO ont un risque similaire de mortalité et de maladies cardiovasculaires, mais un moindre risque de diabète de type 2 et dépression. Nos résultats suggèrent que l’obésité à profil cardiométabolique normal n’est pas une condition bénigne. Une meilleure compréhension de ce phénotype contribuera à améliorer la décision thérapeutique et aidera peut-être à identifier des cibles thérapeutiques nouvelles. / Obesity has become a major public health concern. It is frequently associated with several cardiometabolic abnormalities such as hypertension, insulin resistance and dyslipidemia leading to type 2 diabetes and cardiovascular disease. However, the frequency of these abnormalities varies widely among obese subjects, making this chronic condition a very heterogeneous clinical situation. As such a new concept has emerged, involving a population of patients without metabolic risk, called "metabolically healthy obese" (MHO). Intense interest surrounds the MHO phenotype with on-going efforts to understand the mechanisms underlying this phenotype and its long-term consequences. The main objective of this thesis was to study the relationship between the MHO phenotype and various chronic diseases known to be associated with obesity. Data from the Whitehall II and GAZEL cohorts were used to examine associations between this phenotype and mortality, cardiovascular diseases, type 2 diabetes, and depression. Compared to metabolically healthy normal weight subjects, MHO individuals have an increased risk of overall and cardiovascular mortality, type 2 diabetes and cardiovascular diseases, but not depression. Compared to metabolically unhealthy obese subjects, MHO individuals have a similar risk of mortality and cardiovascular disease, but a lower risk of type 2 diabetes, and depression. Our results suggest that obesity with normal cardiometabolic profile is not a benign condition. A better understanding of this phenotype will enhance therapeutic decision making and possibly help to identify new therapeutic targets.

La tomographie par émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie moléculaire avec de meilleures performances que la tomographie par émission monophotonique. Son utilisation contribue à l’amélioration des prises en charge des patients. Dans les centres dépourvus de cyclotrons, le 68Ga disponible à partir d’un générateur constitue une alternative pour le développement de traceurs TEP. Pour pouvoir développer des 68Ga-traceurs, un travail de caractérisation de la qualité des éluats a été effectué. Des méthodes de marquage adaptées ont été mises en place et validées. Nous nous sommes intéressés à trois cibles moléculaires particulièrement intéressantes dans les pathologies cardiovasculaires: les récepteurs de la somatostatine (SSTR) surexprimés dans les tumeurs neuroendocrines (TNE) mais constituant aussi une cible d’intérêt dans les pathologies cardiovasculaires à composante inflammatoire ; la phosphatidylsérine (PS), un marqueur de l’apoptose cellulaire et de l’activation plaquettaire ; la P-sélectine, un marqueur des activations plaquettaire et endothéliale. Les traceurs suivants ont été développés: 1) Analogues de la somatostatine ciblant les SSTR: a)68Ga-DOTANOC validé pour l’imagerie des TNE-Gastroentéropancréatiques dans le cadre d’un essai clinique multicentrique. b) 68Ga-NODAGANOC testé in vitro sur des cellules d’adénocarcinome pancréatique. Cette validation initiale dans l’application la plus fréquente(oncologie) a pour objectif de faciliter le passage vers des applications cardiovasculaires futures (athérosclérose, myocardite...) ; 2) Un peptide ciblant la PS : le 68Ga-P04087 ; 3) Un polysaccharide ciblant la P-sélectine: 68Ga-NODAGA-Asphy. Les deux derniers traceurs ont été testés sur un modèle d’endocardite infectieuse chez le rat. / The Positron emission tomography (PET) is a molecular imaging technique with usually better performances than Single-Photon Emission Computed Tomography. Consequently, the use of PET and appropriate tracers could enable clinicians to make a better therapeutic decision, thus improving the management of patients. In centers without cyclotrons, 68Ga available from a generator is an alternative for the development of PET tracers. In order to develop 68Ga labeled-molecules, a characterization of the quality of the eluates was performed. Radiolabeling techniques adapted to the quality of the starting material were developed and validated. In this thesis we focused on three particularly interesting molecular targets in cardiovascular pathologies: somatostatin receptors (SSTR), overexpressed in neuroendocrine tumors (NETs) but also constituting a target of interest in cardiovascular diseases with an inflammatory component; phosphatidylserine (PS), a marker of cell apoptosis and platelet activation; P-selectin, a marker of platelet and endothelial activation.The following tracers have been developed: 1) Somatostatin analogues which target SSTR: a) 68Ga-DOTANOC validated for Gastroenteropancreatic-NETs imaging and used in a multicenter clinical trial. b) 68Ga-NODAGANOC tested in vitro on pancreatic adenocarcinoma cells. This initial validation in the most common application (oncology) aims to facilitate the transition to future cardiovascular applications (atherosclerosis, myocarditis ...) 2) A peptide for PS targeting: 68Ga-P04087; 3) A polysaccharide for P-selectin targeting: 68Ga-NODAGA-Asphy. The last two radiolabeled molecules were tested in a rat model of infective endocarditis.

Thromboxane A2 (TXA2) is an important mediator metabolized from arachidonic acid through the cyclooxygenase pathway, mainly in platelets and macrophages. It is a potent inducer of platelet aggregation and smooth muscle contraction. Its overproduction has been detected in pathologies such as stroke, asthma, myocardial infarction or atherosclerosis. The action of TXA2 is mediated by a specific G-protein coupled receptor (TP) of which two alternative spliced isoforms, TPalpha and TPbeta, have been described. The exact role of these two isoforms is not clearly understood. However, recent studies have described their implications in vascular physiology and pathology. The inhibition of the action of TXA2 on platelets and blood vessels would be interesting as original therapies against cardiovascular diseases. Consequently, the design of TP receptor antagonists remains of great interest in cardiovascular medicine. In the laboratory of medicinal chemistry (University of Liège, Belgium), several nitrobenzenesulfonylureas, derived from torasemide (a loop diuretic), have been previously described as TP receptor antagonists. Two compounds, BM573 and BM613 were among the most interesting molecules identified in that previous work. The present project is divided in two parts. First, we have determined the pharmacological properties of BM573 and BM613 as thromboxane synthase inhibitors and TP receptor antagonists, in vitro and in vivo. In our assays, these two compounds were proved to have high affinity for both TPalpha and TPbeta, to be potent antiplatelet agents, to inhibit thromboxane synthase and TP-mediated smooth muscle contraction. Additionally, they significantly reduced the size of the thrombus in a rat model of ferric chloride-induced arterial thrombosis. Consequently, we demonstrated that the TP receptor antagonists BM573 and BM613, belonging to the chemical family of nitrobenzenesulfonylureas, could be regarded as antiplatelet and antithrombotic agents potentially useful in thromboxane-related diseases such as stroke or myocardial infarction. Secondly, given the interesting pharmacological profile of BM573 and BM613, we have designed and synthesized several series of compounds derived from these two agents. We have evaluated the binding properties (affinity) of the first generation (+/- 35 original derivatives) of compounds on either TPalpha or TPbeta, transiently expressed in COS-7 cell lines. Additionally, we have measured the ability of our drugs to inhibit the intracellular calcium mobilization upon TPalpha or TPbeta stimulation. To confirm our results, we also assessed the antiplatelet properties of our drugs by means of determination of inhibition of human platelet aggregation. On the basis of the results obtained with these in vitro assays, we have synthesized and evaluated a second generation of derivatives (+/- 35 original compounds) and improved the selectivity of several original compounds for TP receptor isoforms. The originality of this work was to evaluate a large library of synthetic compounds on both TP receptor isoforms, using specific pharmacological tests. By means of structure-activity relationship studies, we were able to identify chemical groups implicated in selectivity and to propose lead compounds for development of highly specific TPalpha or TPbeta antagonists. Besides, we have identified an in vivo drug candidates for prevention of thrombosis and pathological platelet aggregation./Le thromboxane A2 (TXA2) est un métabolite de la cascade de lacide arachidonique (AA) par la voie des cyclooxygénases et de la thromboxane synthase, principalement formé dans les plaquettes et les macrophages. Le TXA2 est un puissant inducteur de lagrégation plaquettaire et de la contraction des muscles lisses vasculaires et bronchiques. Par ailleurs, une augmentation des taux en TXA2 a été constatée dans différentes pathologies : l'infarctus du myocarde, l'atherosclérose, les accidents vasculaires cérébraux, ou encore l'asthme. Laction du TXA2 sur les tissus résulte de la stimulation dun récepteur appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Ce récepteur au TXA2 (TP) présente deux isoformes générées par épissage alternatif, TPalpha et TPbeta. Le rôle physiologique exact de ces deux isoformes n'est pas encore connu. Cependant, de récents travaux ont mis en évidence leur importance, notamment dans la physiologie vasculaire et dans certaines pathologies. Linhibition de laction du TXA2 au niveau des plaquettes et des vaisseaux sanguins pourrait donc être une stratégie thérapeutique innovante pour traiter et prévenir les maladies cardiovasculaires. En conséquence, le développement dantagonistes des récepteurs TP reste dun grand intérêt en médecine cardiovasculaire. Des études de pharmacomodulation avaient permis au Laboratoire de Chimie Pharmaceutique (Université de Liège, Belgique) d'identifier des nitrobenzènesulfonylurées, dérivées du torasémide (un diurétique de lanse), présentant un puissant antagonisme des récepteurs TP. Parmi ceux-ci, deux composés, le BM573 et le BM613, faisaient parties des molécules les plus intéressantes identifiées au cours de ces précédentes recherches. Ce projet est divisé en deux parties. Premièrement, nous avons déterminé les propriétés pharmacologiques du BM573 et du BM613 en tant quinhibiteurs de la thromboxane synthase et antagonistes des récepteurs TP, in vitro et in vivo. Au cours de nos expériences, ces deux composés se sont révélés posséder une grande affinité pour TPalpha et TPbeta, être de puissants agents antiplaquettaires, des inhibiteurs de la thromboxane synthase et de la contraction des muscles lisses induite par le TXA2. En outre, lutilisation de ces produits dans un modèle de thrombose artérielle induite par le chlorure ferrique chez le rat a provoqué une réduction significative du thrombus formé. En conséquence, nous avons démontré que le BM573 et le BM613, appartenant à la famille chimique des nitrobenzenesulfonylurées, pouvaient être considérés comme des agents antiplaquettaires et antithrombotiques, potentiellement utiles en tant quagents thérapeutiques dans des pathologies associées au TXA2 telles que linfarctus du myocarde ou laccident vasculaire cérébral. Ensuite, nous nous sommes concentrés sur l'activité de cette famille de composés (les nitrobenzènesulfonylurées) vis-à-vis des deux isoformes du récepteur au thromboxane. Pour ce faire, nous avons conçu et synthétisé de nombreuses séries de composés dérivés du BM573 et du BM613. Nous avons tout dabord évalué laffinité de la première génération de composés (+/- 35 dérivés) sur des lignées cellulaires (COS-7) exprimant sélectivement soit TPalpha soit TPbeta. De plus, nous avons mesuré la capacité de ces composés à inhiber la mobilisation de calcium intracellulaire ([Ca2+]i) induite par la stimulation des deux isoformes TPalpha et TPbeta séparément. Nos résultats ont été confirmés sur agrégation plaquettaire humaine. Sur la base des résultats obtenus avec cette première génération de produits, nous avons synthétisé une seconde génération (+/- 35 dérivés) de composés, et avons réussi à augmenter la sélectivité en faveur de TPbeta pour certains produits. Loriginalité de ce travail réside dans le fait que nous avons évalué un nombre de produits importants sur TPalpha et TPbeta, au moyen de tests pharmacologiques spécifiques. Grâce à des études de relation structure-activité, nous avons identifié des groupements chimiques impliqués dans la sélectivité entre les deux isoformes. Nous pouvons donc proposer des structures "chef de file" pouvant être utiles pour le développement de composés hautement sélectifs, soit pour TPalpha, soit pour TPbeta. Par ailleurs, nous avons identifié in vivo des candidats pour le développement dagents thérapeutiques pour la prévention des thromboses et des autres pathologies provoquées par une activation plaquettaires excessive.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès dans les pays occidentaux et constituent la principale complication associée au diabète. La lipoprotéine lipase (LPL) est une enzyme clé du métabolisme des lipides et est responsable de l'hydrolyse des lipoprotéines riches en triglycérides (TG). Plusieurs études ont démontré que la LPL sécrétée par les macrophages dans la paroi artérielle est pro-athérogénique. La dysfonction endothéliale caractérise les stades précoces du processus athérosclérotique. Il a été observé qu’un récepteur nouvellement identifié des lipoprotéines de basse densité oxydées (LDLox), le récepteur de type lectine des LDLox (LOX-1), est fortement exprimé dans les lésions athérosclérotiques humaines et dans l’aorte de rats diabétiques, suggérant un rôle clé de LOX-1 dans la pathogénèse de l’athérosclérose diabétique. Au vu du rôle potentiel de la LPL macrophagique et du LOX-1 dans l’athérosclérose associée au diabète de type 2, nous avons évalué la régulation de ces deux molécules pro-athérogéniques par des facteurs métaboliques et inflammatoires augmentés dans le diabète, soit la leptine, l’acide linoléique (LA) et la protéine C-réactive (CRP). Nos résultats démontrent que : 1) Dans les cellules endothéliales aortiques humaines (HAECs), LA augmente l’expression protéique de LOX-1 de façon temps- et dose-dépendante; 2) La pré-incubation de HAECs avec des antioxydants et des inhibiteurs de la NADPH oxydase, de la protéine kinase C (PKC) et du facteur nucléaire-kappa B (NF-kB), inhibe l’effet stimulant de LA sur l’expression protéique de LOX-1; 3) Dans les HAECs traitées avec LA, on observe une augmentation d’expression des isoformes classiques de la PKC; 4) LA augmente de manière significative l’expression génique de LOX-1 ainsi que la liaison des protéines nucléaires extraites des HAECs à la séquence régulatrice NF-kB présente dans le promoteur du gène de LOX-1; 5) LA augmente, via LOX-1, la captation des LDLox par les cellules endothéliales. Pris dans leur ensemble, ces résultats démontrent que LA augmente l’expression endothéliale de LOX-1 in vitro et appuient le rôle clé de LA dans la dysfonction endothéliale associée au diabète. Au vu de nos études antérieures démontrant qu’une expression accrue de LPL macrophagique chez les patients diabétiques de type 2 et que l’augmentation de facteurs métaboliques dans cette maladie, soit l’homocystéine (Hcys), les acides gras et les produits terminaux de glycation (AGE), accroissent l’expression de la LPL macrophagique, nous avons par la suite déterminé l’effet, in vitro, de deux autres facteurs métaboliques et inflammatoires surexprimés dans le diabète, soit la leptine et la CRP, sur l’expression de la LPL macrophagique. Les concentrations plasmatiques de leptine sont élevées chez les patients diabétiques et sont associées à un accroissement des risques cardiovasculaires. Nous avons démontré que : 1) Dans les macrophages humains, la leptine augmente l’expression de la LPL, tant au niveau génique que protéique; 2) L’effet stimulant de la leptine sur la LPL est aboli par la pré-incubation avec un anticorps dirigé contre les récepteurs à la leptine (Ob-R), des inhibiteurs de la PKC et des antioxydants; 3) La leptine augmente l’expression membranaire des isoformes classiques de la PKC et la diminution de l’expression endogène de la PKC, abolit l’effet de la leptine sur l’expression de la LPL macrophagique; 4) Dans les macrophages murins, la leptine augmente le taux de synthèse de la LPL et augmente la liaison de protéines nucléaires à la séquence protéine activée-1 (AP-1) du promoteur du gène de la LPL. Ces observations supportent la possibilité que la leptine puisse représenter un facteur stimulant de la LPL macrophagique dans le diabète. Finalement, nous avons déterminé, in vitro, l’effet de la CRP sur l’expression de la LPL macrophagique. La CRP est une molécule inflammatoire et un puissant prédicteur d’événements cardiovasculaires. Des concentrations élevées de CRP sérique sont documentées chez les patients diabétiques de type 2. Nous avons démontré que : 1) Dans les macrophages humains, la CRP augmente l’expression de la LPL au niveau génique et protéique et la liaison de la CRP aux récepteurs CD32 est nécessaire pour médier ses effets; 2) La pré-incubation de macrophages humains avec des antioxydants, des inhibiteurs de la PKC et de la protéine kinase mitogénique activée (MAPK), prévient l’induction de la LPL par la CRP; 3) La CRP augmente l’activité de la LPL, la génération intracellulaire d’espèces radicalaires oxygénées (ROS), l’expression d’isoformes classiques de la PKC et la phosphorylation des kinases extracellulaires régulées 1/2 (ERK 1/2); 4) Les macrophages murins traités avec la CRP démontrent une augmentation de la liaison des protéines nucléaires à la séquence AP-1 du promoteur du gène de la LPL. Ces données suggèrent que la LPL puisse représenter un nouveau facteur médiant les effets délétères de la CRP dans la vasculopathie diabétique. Dans l’ensemble nos études démontrent le rôle clé de facteurs métaboliques et inflammatoires dans la régulation vasculaire de la LPL et du LOX-1 dans le diabète. Nos données suggèrent que la LPL et le LOX-1 puissent représenter des contributeurs clé de l’athérogénèse accélérée associée au diabète chez l’humain. Mots-clés : athérosclérose, maladies cardiovasculaires, diabète de type 2, macrophage, LPL, cellules endothéliales, LOX-1, stress oxydatif, leptine, LA, CRP. / Atherosclerotic cardiovascular disease is the leading cause of death in western countries and is the major complication of diabetes. Lipoprotein lipase (LPL) is a key enzyme in lipid metabolism, responsible for the hydrolysis of triglyceride (TG) rich lipoproteins. Many studies have shown that LPL secreted by macrophages in the arterial wall is proatherogenic. Endothelial dysfunction is a characteristic feature of early-stage atherosclerosis. The observation that lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 (LOX-1), a newly identified receptor for oxidized LDL (oxLDL), is highly expressed in human atherosclerotic lesions and upregulated in the aorta of diabetic rats, suggests a key role for LOX-1 in the pathogenesis of diabetic atherosclerosis. Based on the role of macrophage LPL and LOX-1 in atherosclerosis, we sought to investigate the regulation of these two proatherogenic molecules by metabolic and inflammatory factors dysregulated in diabetes namely leptin, linoleic acid (LA) and C-reactive protein (CRP). Our results demonstrated that: 1) In human aortic endothelial cells (HAECs), LA increased LOX-1 protein expression in a time- and dose-dependent manner; 2) Pretreatment of HAECs with antioxidants and inhibitors of NADPH oxidase, protein kinase C (PKC), and nuclear factor-kB (NF-kB) inhibited the stimulatory effect of LA on LOX-1 protein expression; 3) Increased expression of classic PKC isoforms was observed in LA-treated HAECs; 4) LA led to a significant increase in LOX-1 gene expression and enhanced the binding of nuclear proteins extracted from HAECs to the NF-kB regulatory element of the LOX-1 gene promoter; 5) LA enhanced, through LOX-1, oxLDL uptake by endothelial cells. Overall, these results demonstrated that LA enhances endothelial LOX-1 expression in vitro and support a key role for LA in endothelial dysfunction associated with diabetes. Based on our previous studies showing that macrophage LPL expression is increased in patients with type 2 diabetes and that metabolic factors dysregulated in this disease such as glucose, homocysteine (Hcys), fatty acids and advanced glycation end products (AGE), increased macrophage LPL expression, we next determined the effect of two other metabolic and inflammatory factors dysregulated in diabetes, namely leptin and CRP, on macrophage LPL expression in vitro. Leptin levels are elevated in diabetic patients and are associated with greater cardiovascular risks. We found that: 1) In human macrophages, leptin increased LPL expression, at both the gene and protein levels; 2) The stimulatory effect of leptin on LPL was abolished by pre-treatment with anti-leptin receptor (Ob-R) antibody, PKC inhibitors and antioxidants; 3) Leptin increased the membrane expression of conventional PKC isoforms and downregulation of endogenous PKC expression abolished the effects of leptin on macrophage LPL expression; 4) In murine macrophages, leptin raised LPL synthetic rate and enhanced the binding of nuclear proteins to the activated protein-1 (AP-1) sequence of the LPL gene promoter. These observations support the possibility that leptin may represent a macrophage LPL stimulatory factor in diabetes. Finally, we sought to determine the effect of CRP on macrophage LPL expression in vitro. CRP is an inflammatory molecule and a strong predictor of cardiovascular events and high serum levels of CRP are observed in type 2 diabetic patients. We found that: 1) In human macrophages, CRP increased LPL expression at the gene and protein levels and CRP binding to CD32 receptors is required for these effects; 2) Preincubation of human macrophages with antioxidants, PKC and mitogen-activated protein kinase (MAPK) inhibitors, prevented the CRP-induced LPL expression; 3) CRP increased LPL activity, intracellular reactive oxygen species (ROS) generation, classic PKC isozymes expression and extracellular signal-regulated protein kinase (ERK) 1/2 phosphorylation; 4) CRP-treated murine macrophages demonstrated increased binding of nuclear proteins to the AP-1 sequence of the LPL gene promoter. These data suggest that LPL might represent a novel factor underlying the adverse effect of CRP on the diabetic vasculature. Overall, our studies indicate a key role of metabolic and inflammatory factors in the regulation of vascular LPL and LOX-1 in diabetes. Our data suggest that LPL and LOX-1 are key contributors to the accelerated atherogenesis associated with human diabetes. Keywords : atherosclerosis, cardiovascular diseases, type 2 diabetes, macrophage, LPL, endothelial cells, LOX-1, oxidative stress, leptin, LA, CRP.

L’objectif principal de ce mémoire consiste à déterminer s’il existe une association entre la détresse psychologique et les problèmes cardiovasculaires chez les travailleurs, suite à l’influence de certains facteurs professionnels. Les données proviennent de l’Enquête sur la santé dans les communautés canadiennes (cycle 3.1 de l’ESCC), menée par Statistique Canada en 2005. Notre échantillon est composé de 15 394 canadiens et canadiennes en emploi de 15 ans et plus, représentatif sur le plan de l’âge, du genre et de la distribution géographique du lieu de résidence. Les analyses de régressions logistiques montrent que quatre facteurs professionnels présentent une association significative avec la détresse psychologique : les demandes psychologiques, la menace de perdre son emploi, le soutien social au travail, la satisfaction au travail. Puis, trois facteurs s’avèrent être reliés au développement de problèmes cardiovasculaires, soit l’utilisation des compétences, la satisfaction au travail ainsi que le nombre d’heures travaillées. Les analyses de variances multiples (MANOVA) révèlent que la détresse psychologique est associée aux problèmes cardiovasculaires et que ces deux problèmes de santé peuvent se retrouver en situation de comorbidité. Selon les résultats, on observe que cinq facteurs sont significativement corrélés à la présence de détresse psychologique en même qu’un problème cardiovasculaire : les demandes psychologiques, la menace de perdre son emploi, le soutien social au travail, la satisfaction au travail ainsi que le nombre d’heures travaillées. Par ailleurs, l’utilisation des compétences, l’autonomie décisionnelle et les exigences physiques de travail ne sont pas significativement associés à la détresse psychologique et à la présence de problèmes cardiovasculaires. / The main objective of this thesis is to determine whether there is an association between psychological distress and cardiovascular problems among workers, due to the influence of certain professional factors. The data came from the Canadian Community Health Survey (cycle 3.1 of CCHS), conducted by Statistics Canada in 2005. Our sample consists of 15 394 employed Canadians aged 15 and over, representative of age, gender and geographic distribution of place of residence. The logistic regression analysis showed that four professional factors have a significant association with psychological distress: psychological demands, job insecurity, social support at work, and job satisfaction. In addition, three factors appear to be related to the development of cardiovascular problems; the use of skills, job satisfaction, and the number of hours worked. The multiple analysis of variance (MANOVA) showed that psychological distress is associated with cardiovascular problems and that these two health problems may be apparent in situations of comorbidity. According to the results, we find that five factors present a significant correlation between the presence of psychological distress and a cardiovascular problem: psychological demands, job insecurity, social support at work, job satisfaction and the number of hours worked. However, the use of skills, decisional authority at work and physical demands of work are not significantly associated with psychological distress and the presence of cardiovascular problems.

L’étude visait à décrire la transition nutritionnelle et ses liens avec des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (MCV) dans une ville secondaire du Bénin et dans ses environs ruraux, puis de comparer à cet égard, les habitants de la petite ville avec ceux du milieu rural et de la métropole. Les sujets de 25 à 60 ans (n = 541), apparemment en bonne santé, ont été aléatoirement sélectionnés dans la petite ville de Ouidah (n = 171), sa périphérie rurale (n = 170) et dans la métropole Cotonou (n = 200). Les apports alimentaires et l’activité physique ont été cernés par trois rappels de 24 heures. Les données socioéconomiques ont été recueillies par questionnaire. La qualité de l’alimentation a été évaluée par un score de diversité alimentaire, un score d’adéquation en micronutriments et un score de prévention contre les maladies chroniques. Des mesures anthropométriques et de composition corporelle ont été prises. La tension artérielle a été mesurée. Des échantillons sanguins ont été prélevés pour déterminer le profil lipidique à l’aide du sérum et la glycémie à jeun plasmatique. La transition alimentaire était plus poussée dans la métropole que dans la petite ville et le milieu rural, et elle était marquée par des apports plus importants en viande, produits laitiers, œufs, légumes et huiles, mais plus faibles en céréales, poisson, légumineuses, fruits et fibres. La diversité alimentaire y était plus élevée, mais l’adéquation en micronutriments et la prévention étaient plus faibles que dans les autres sites. Il n’y avait pas de différences majeures entre le milieu rural et la petite ville pour la consommation et la qualité alimentaire. L’influence du niveau socioéconomique sur l’alimentation et sa qualité était surtout marquée dans la métropole. Un gradient positif du milieu rural vers la petite ville et la métropole a été observé pour l’obésité générale (8,8%; 12,3%; 18%, p = 0,031) et abdominale (28,2%, 41,5%, 52,5%; P<0,001) et pour le syndrome métabolique (4,1% ; 6,4% ; 11%; P = 0,035) d’après les critères de la Fédération Internationale de Diabète. La fréquence de tension artérielle élevée [TAE] (24,1% ; 21,6% et 26,5%, respectivement pour le milieu rural, la petite ville et la métropole), bien qu’importante, n’était pas significativement différente selon les sites. Le HDL-cholestérol bas était moins fréquent dans la petite ville (18,1%) par rapport au milieu rural (25,3%) et à la métropole (37,5%). L’activité physique, plus importante en milieu rural et en petite ville que dans la métropole, était protectrice contre des valeurs élevées d’IMC (ß = -0,145 ; p<0,01), de tour de taille (ß = -0,156 ; p<0,001), de tension systolique (ß = -0,134 ; p<0,01) et diastolique (ß = -0,112, p<0,01), et de triglycérides (ß = -0,098 ; p<0,05). La consommation de légumes était négativement et indépendamment associée à la tension artérielle diastolique (ß = -0,129, p<0,01), alors que celle de poisson était positivement associée au HDL-cholestérol (ß = 0,168 ; p<0,01). L’adéquation en micronutriments était positivement associée au HDL-cholestérol (ß = 0,144; p<0,01) et à un moindre risque de tension artérielle élevée (OR = 0,46 ; IC 95% : 0,26-0,84). L’étude a confirmé l’existence d’un plus grand risque de MCV avec l’urbanisation, un stade plus avancé de transition alimentaire et un mode de vie sédentaire. Ce risque pourrait être réduit par la promotion d’un mode de vie plus actif associé à des apports plus adéquats en micronutriments et une consommation élevée de poisson et de légumes. //// / The purpose of this study was to describe the nutrition transition and its links with cardiovascular disease (CVD) risk factors in a small-size city of Benin and its rural outskirts, and to compare in this regard, the small-size city and the rural area with the major city. A sample of 541 apparently healthy subjects aged 25-60 years was randomly selected from Ouidah, a small-size city of Benin (n = 171), the rural outskirts of Ouidah (n = 170), and Cotonou, the major city (n= 200). Dietary intake and physical activity were assessed with three non consecutives 24-hour recalls. Socioeconomic data were collected by questionnaire. Dietary quality was assessed using a dietary diversity score, a micronutrient adequacy score and a healthfulness score. Blood pressure was measured. Anthropometric measurements were taken. Blood samples were collected to determine serum lipid profile and plasma glucose. A more advanced stage of dietary transition was observed in the major city, which was characterised by higher intakes of meat, milk products, eggs, vegetables and oils, but lower intakes of cereal, fish, legumes, fruit and fibre than the small-size city and the rural area. Dietary diversity was higher in the major city, while micronutrient adequacy and healthfulness scores were lower compared to the small city and the rural area. There was no significant difference in diet and diet quality scores between the small-size city and the rural area. Socioeconomic factors had a strong influence on diet and its quality in the major city. A positive gradient from the rural area to the small-size city to the major city was observed in the prevalence of overall obesity (18%, 12.3%, 8.8%, p = 0.031), abdominal obesity (28.2%, 41.5%, 52.5%; P<0,001) and the metabolic syndrome (4.1%; 6.4%; 11%; p = 0.035) according to the International Diabetes Federation criteria. The prevalence of elevated blood pressure was high, but did not differ across sites (24.1%, 21.6%, 26.5% for rural, small-size city and major city, respectively). The prevalence of low HDL-cholesterol was lower in the small-city (18.1%) compared to the rural area (25.3%) and the major city (37.5%), while fasting plasma glucose was more highly prevalent in the small city (14.6%) and the rural area (10%) compared to the major city (4%). Elevated triglycerides were uncommon. Physical activity was higher in the rural area and small-size city than in the major city, and it was protective against elevated body mass index (ß = -0.145; p<0.01), waist circumference (ß = -0.156; p<0.001), systolic (ß = -0.134; p<0.01) and diastolic (ß = -0.112, p<0.01) blood pressure, and triglycerides (ß = -0,098; p<0,05). Vegetable intakes were negatively and independently associated with diastolic blood pressure, while fish intake was positively associated with HDL-cholesterol. Micronutrient adequacy score was positively associated with HDL-cholesterol (ß = 0,144; p<0,01) and with a lower likelihood of high blood pressure (OR = 0.46; CI 95%: 0.26-0.84). The study confirmed a higher CVD risk with urbanization, advanced stage of dietary transition and a sedentary lifestyle. This risk could be curtailed by improving micronutrient adequacy and increasing vegetables and fish consumption, and by promoting an active lifestyle. / Ce travail a été réalisé avec l'appui du Centre Collaborateur de l'OMS sur la Transition Nutritionnelle et le Développement (TRANSNUT) de l'Université de Montréal, en collaboration avec deux parténaires du Bénin: l'Institut de Sciences Biomédicales Appliquées (ISBA) de Cotonou et l'Institut Régional de Santé Publique de Ouidah.

INTRODUCTION : L’insuffisance cardiaque congestive (ICC) induit remodelage pulmonaire et dysfonction ventriculaire droite (VD) qui contribuent de façon importante à la morbidité/mortalité. Malgré l’efficacité prouvée, l’antagonisme des récepteurs minéralocorticoïdes est sous-utilisé en ICC et ses mécanismes d’actions demeurent incompris. Nous avons évalué si l’Aldostérone contribue au remodelage pulmonaire et à la dysfonction VD en stimulant la prolifération des myofibroblastes (MYFs) pulmonaires. MÉTHODE ET RÉSULTATS : L’étude a été réalisée chez des rats avec infarctus du myocarde (IM) de taille modérée à grande permettant le développement de l’ICC. Deux semaines après l’IM, les rats ont été traités avec 100mg/kg/jour d’Aldactone ou non, pendant trois semaines et comparé à un groupe témoin (N=21;24;8). Comparativement au groupe témoin, les rats IM ont développé une ICC caractérisée par une réduction de la fraction de raccourcissement du VG (53±1%vs.16±2%, moyenne±ESM, P<0.0001), une hypertension pulmonaire (PSVD:27±1vs.40±3mmHg, P<0.01) et une hypertrophie VD (VD/(VG+Septum):24±1%vs.38±3%, P<0.05). L’Aldactone n’a eu aucun effet sur ces paramètres. Les rats IM ont développé un syndrome pulmonaire caractérisé par un abaissement de la courbe respiratoire pression-volume, un remodelage structurel pulmonaire avec doublement du poids poumon sec (P<0.01) et de la fibrose pulmonaire avec augmentation du taux de collagène dans les poumons (P<0.05). L’Aldactone n’a pas restauré la fonction pulmonaire. Enfin, les MYFs pulmonaires isolés n’ont pas proliféré avec l’exposition de 48h aux deux traitements d’Aldostérone (10-7M, 10-6M). CONCLUSION : L’Aldostérone ne contribue pas au remodelage pulmonaire et à la dysfonction VD associés à l’ICC. D’autres mécanismes d’actions sont responsables des effets bénéfiques de l’Aldactone. / BACKGROUND: Congestive heart failure (CHF) can induce pulmonary remodeling and RV dysfunction, which importantly contribute to morbidity and mortality. Despite proven efficacy, antagonism of mineralocorticoid receptors is underused in CHF and the mechanisms of its benefits still debated. We hypothesized that Aldosterone contributes to pulmonary remodeling and RV dysfunction by stimulating lung myofibroblasts (MYFs) proliferation. METHODS AND RESULTS: We studied rats with moderate to large myocardial infarcts (MI) to allow CHF development. Two weeks after MI, rats were treated with Aldactone 100mg/kg/day (N=21) or untreated (N=24) for three weeks and compared to a sham group (N=8). Five weeks after MI, infarct size was similar in the two MI groups, both by ultrasound and pathologic measures. Compared to sham, the MI-untreated group developed CHF with reduced LV fractional shortening (53±1%vs.16±2%; mean±SEM, P<0.0001), pulmonary hypertension (RVSP:27±1vs.40±3mmHg, P<0.01) and RV hypertrophy (RV/(LV+septum):24±1%vs.38±3%, P<0.05). Aldactone treatment had no effect on these parameters and did not improve LV or RV performance. CHF induced a restrictive respiratory syndrome characterized by a downward shift of the respiratory pressure-volume loop, important lung remodeling with nearly doubling of dry lung weight (P<0.01) and evidence of lung fibrosis demonstrated by histological lung collagen fractional area (P<0.05). The Aldactone therapy could not restore pulmonary function. Finally, isolated lung MYFs did not proliferate after 48hr exposure to aldosterone (10-7M and 10-6M). CONCLUSION: Aldosterone does not contribute to pulmonary remodeling and RV dysfunction associated with CHF. Other mechanisms of action must be responsible for the beneficial effects of Aldactone in CHF.

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La dysfonction endothéliale est un problème majeur au niveau mondial du fait de son implication dans de nombreuses pathologies. Ainsi, la dysfonction endothéliale est considérée comme un facteur pronostique défavorable dans les maladies cardiovasculaires. Les principaux mécanismes impliqués dans la dysfonction endothéliale sont la réduction de la formation et/ou de la biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO), et la présence d’un stress oxydant. Le but de ce travail était d’évaluer des traitements phytothérapeutiques pouvant prévenir et/ou améliorer la dysfonction endothéliale. Le criblage de plus de trois cent plantes en fonction de leur capacité à induire une relaxation vasculaire et une inhibition de la NADPH oxydase (données confidentielles) a conduit à s’intéresser à Lindera obtusiloba. Ensuite, la capacité d’un extrait alcoolique de Lindera obtusiloba (LOE) à améliorer in vitro et in vivo la dysfonction endothéliale en activant la eNOS et en réduisant le stress oxydant a été testée. En conclusion, ces travaux indiquent que LOE possède des effets vasoprotecteurs in vitro et in vivo dans plusieurs modèles expérimentaux comme l’hypertension artérielle induite par l’angiotensine II, le diabète de type 2, l’athérosclérose et la thrombose pulmonaire. Ces effets bénéfiques impliquent, au moins en partie, la stimulation de la formation endothéliale du NO, la réduction du stress oxydant vasculaire via l’inhibition de la NADPH oxydase et l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. Ainsi, LOE pourrait être un excellent candidat pour la prévention et/ou le traitement phytothérapeutique des maladies cardiovasculaires associées à une dysfonction endothéliale. / Endothelial dysfunction is a major worldwide topic because it is an important component and risk factor of a number of common human diseases. Therefore, endothelial dysfunction is considered a hallmark for vascular diseases, and has also been shown to be predictive of future adverse cardiovascular events. The main characteristic is a reduced NO production and bioavailability, and an increased vascular oxidative stress. The goal of the present research was to find a candidate for cardiovascular protective herbal medicine for the treatment of endothelial dysfunction. Through measurement of changes in isometric tension of porcine coronary artery rings, Lindera obtusiloba was selected amongst three hundred plants. Thereafter, the aim of our research was to determine whether an ethanolic extract of L. obtusiloba stems (LOE) improves endothelial dysfunction via activation of endothelial nitric oxide synthase and reduction of oxidative stress oxidase in vitro and in several animal models of cardiovascular diseases, and, if so, to elucidate the underlying mechanism. Altogether, the present findings indicate that LOE has vasoprotective effects both in vitro and in vivo including the Ang II-induced hypertention in rats, a type 2 diabetic mice model, and an atherosclerotic mice model, and a thromboembolism mice model, which involve its ability to stimulate the formation of NO, to reduce oxidative stress in the arterial wall, and to inhibit platelet aggregation. In conclusion, our studies reveal that LOE might be an interesting candidate as a cardiovascular protective herbal medicine in pathologies with endothelial dysfunction.

Contexte : Des études récentes suggèrent que la colchicine permettrait de diminuer le risque d’événements cardiovasculaires. L’étude COLPET évaluait l’impact de la colchicine sur l’inflammation vasculaire mesurée par TEP/TDM chez des patients souffrant de MCAS stable. Méthodes : Dans cette étude randomisée à double insu de phase II, les patients étaient traités pendant 24 semaines avec 1 comprimé quotidien de colchicine 0.6 mg ou de placebo. L’inflammation vasculaire était évaluée par la captation de 18F-FDG dans l’aorte ascendante et les carotides à la TEP/TDM au début et à la fin de la thérapie. L’issue d’intérêt primaire était la variation de la moyenne du target-to-background ratio maximal des coupes d’images de l’aorte ascendante (Mean MAX TBR). Les issues d’intérêt secondaires incluaient plusieurs paramètres additionnels de TEP/TDM, ainsi que des mesures sériées de biomarqueurs inflammatoires sériques, dont la hs-CRP. Résultats : Cent-onze patients étaient randomisés dans l’étude, dont 56 au groupe placebo et 55 au groupe colchicine. La colchicine n’avait aucun impact significatif sur l’issue d’intérêt primaire (variation de la moyenne: 0.051; IC95% : -0.016 à 0.117; p=0.1346) ou sur les issues d’intérêt secondaires de TEP/TDM. Cependant, les patients traités à la colchicine présentaient une diminution de 28% de leurs niveaux de hs-CRP (p=0.0026). Conclusion : La thérapie à la colchicine pendant 24 semaines n’a eu aucun impact significatif sur la captation de 18F-FDG par l’aorte ascendante et les carotides. Cependant, une réduction de 28 % des niveaux de hs-CRP était observée chez les patients du groupe colchicine. L’étude randomisée multicentrique de phase III Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) est en cours pour évaluer les bénéfices cardiovasculaires à long terme de la colchicine (0.5 mg par jour), lorsque débutée pendant les trente jours suivant un infarctus du myocarde. / Background : Recent studies suggest that colchicine reduces cardiovascular risk. The COLPET Study evaluated the impact of colchicine on vascular inflammation, as measured by PET/CT, in patients with stable CAD. Methods: In this randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II clinical trial, patients were treated for 24 weeks with a daily tablet of colchicine 0.6 mg or placebo. Vascular inflammation was assessed by uptake of 18F-FDG in the ascending aorta and carotid arteries on PET/CT at baseline and at the end of study drug therapy. The primary outcome was the change in the mean of maximal target-to-background ratio of the image slices of the ascending aorta (Mean MAX TBR). Secondary outcomes included various PET/CT parameters, as well as serial measures of inflammatory biomarkers, such as hs-CRP. Results: A total of 111 patients were randomized, with 56 in the placebo group and 55 in the colchicine group. Colchicine had no significant impact on the primary outcome (change in mean: 0.051; IC95% : -0.016 à 0.117; p=0.1346) or any of the PET/CT secondary outcomes. In contrast, patients treated with colchicine presented a decrease of 28% in hs-CRP levels (p=0.0026). Conclusion: Colchicine therapy for 24 weeks had no significant impact on vascular uptake of 18F-FDG in the ascending aorta or carotid arteries. However, a reduction of 28% in hs-CRP was observed in the colchicine group. The Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) is a multicenter randomized phase III trial, currently under way, evaluating the long-term cardiovascular benefits of therapy with colchicine (0.5 mg daily) when begun less than thirty days following acute myocardial infarction.