A utilização de polímeros biocompatíveis na formulação de partículas carreadoras de fármacos visando a redução da toxicidade, o controle da taxa de liberação ou o aumento da biodisponibilidade do princípio ativo, vem sendo amplamente estudada. Neste caso, para que o resultado desejado seja efetivo, em geral, é necessário agregar propriedades distintas de dois ou mais polímeros. Assim sendo, neste trabalho, duas rotas sintéticas foram estudadas para a síntese de copolímeros em blocos, do tipo poli(N-vinilcaprolactama)-b-poli(etileno glicol) (PNVCL-b-PEG). Inicialmente, estudou-se a síntese destes copolímeros via reações de acoplamento, entre a PNVCL-COOH, com terminação carboxila, e o mPEG-OH, com uma hidroxila terminal. Em seguida, avaliou-se a síntese dos copolímeros pelo mecanismo de Polimerização por Transferência Reversível de Cadeias via Adição-Fragmentação (RAFT), partindo-se da síntese de um macroagente de transferência de cadeia à base de PEG (mPEG-oEX), seguido da reação de extensão de cadeia utilizando a NVCL como monômero. Com base nos resultados de massa molar, distribuição de massa molar (PDI) e rendimento de reação, foi escolhida a rota sintética de esterificação para a síntese dos copolímeros em bloco. Os copolímeros obtidos foram empregados na formulação de partículas utilizando a técnica de secagem por atomização. Verificou-se que o tipo de solvente e a concentração dos solutos nas formulações são fatores importantes que afetam diretamente a morfologia das partículas finais. A eficiência de encapsulação do cetoprofeno foi superior a 80% e a eficiência de recuperação das partículas por atomização foi inferior a 60%. A encapsulação de cetoprofeno na matriz polimérica via atomização, resultou na redução da cristalinidade da droga, o que favoreceu o aumento na velocidade de liberação do fármaco. / The use of biocompatible polymers in formulations of carrier particles for drugs aiming to reduce toxicity, to control the release rate or to increase the bioavailability has been widely studied. In this case, for the targeted result to be effective, normally, it is necessary the combinations of different proprieties of two or more polymers. Therefore, in this work, two synthetic routes were studied for the synthesis of block copolymers based on poly(N-vinylcaprolactam)-bpoly(ethylene glycol) (PNVCL-b-PEG). Initially, it was studied the synthesis of this copolymer by coupling reaction, between the PNVCL-COOH, with carboxylic endgroup, and the mPEG-OH, with a hydroxyl end-group. Then, it was evaluated the synthesis of this copolymer by Reversible Addition-Fragmentation Chain-Transfer (RAFT) polymerization, started with the synthesis of a PEG-based macrochaintransfer agent (mPEG-oEX), followed by chain extension reactions, using NVCL as monomer. Based on the results of molar masses and molar masses distribution index (PDI), and the reaction yield, esterification was the synthetic route chosen for the synthesis of the block copolymers. The copolymers obtained were used in particles formulation via the spray drying technique. It was verified that the type of solvent and the solids content of formulation are important factors that affect directly the morphology of the final particles. The encapsulation efficiency of ketoprofen was higher than 80% and the particle recovery efficiency by spray drying was less than 60%. The ketoprofen encapsulation into polymeric matrix by atomization, resulted in the decrease of drug crystallinity, which favored the increase on drug release rate.

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2015-01-30T10:47:22Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Rodrigo Gomes de Alencar - 2014.pdf: 13066901 bytes, checksum: 15e26e7a3dde863c6267ef54f83385be (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-01-30T12:58:45Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Rodrigo Gomes de Alencar - 2014.pdf: 13066901 bytes, checksum: 15e26e7a3dde863c6267ef54f83385be (MD5) / Made available in DSpace on 2015-01-30T12:58:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Rodrigo Gomes de Alencar - 2014.pdf: 13066901 bytes, checksum: 15e26e7a3dde863c6267ef54f83385be (MD5) Previous issue date: 2014-04-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Ketoprofen is a nonsteroidal anti-inflammatory drug used for the treatment of mild to moderate pain in chronic inflammatory conditions. Due to its superior potency ketoprofen can be used in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). The treatment of IBD becomes safer and more effective when the drug is incorporated into colon-specific drug delivery systems. Pellets are multiparticulate solid dosage forms extensively investigated as colon-specific drug delivery systems. Pellets can be introduced into capsules or compressed into tablets. The industrial production of tablets containing pellets has several advantages when compared to the production of capsules. However, the compression of the pellets should not affect the release of the drug and the tablets should quickly disintegrate following administration. Therefore, the aim of this study was to develop tablets containing ketoprofen coated pellets for colon-specific drug release. For this, pellets were produced by extrusion and spheronization technique containing 40% (w / w) ketoprofen. Ketoprofen pellets obtained were coated with two different pH - dependent polymers derived from methacrylic acid (Opadry ® k 94 or Eudragit ® FS 30D) with weight gains of 10 or 20% (w / w). The coated pellets were then compressed under different pellets’ amounts and different compression forces. An extra- granular mixture of lactose and microcrystalline cellulose was used as compression aid. The in vitro release of ketoprofen from the systems obtained was evaluated in Bio Dis ® apparatus. The morphological and physical properties of pellets and tablets were assessed. The Eudragit ® FS 30 D coated pellets with weight gains of 10 or 20% showed higher efficiency of colon-specific delivery (94 %), however, the drug was released slowly and incompletely in conditions mimicking the pH of the colonic region. After compression of the pellets, the efficiency of colon – specific drug delivery was lowered after compression (between 20% and 61%, depending on the formulation). The lowest decrease of colon specific efficiency was observed in formulations containing lower amount of pellets, which also produced disintegrating matrices with potential for use in the topical treatment of IBD. / O cetoprofeno é um antiinflamatório não esteroidal usado para o tratamento de dores leves a moderadas, em condições inflamatórias crônicas. Devido a sua elevada potência antiinflamatória, o cetoprofeno pode ser aproveitado no tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DII). O tratamento das DII se torna mais seguro e eficaz quando o fármaco é incorporado em sistemas de liberação cólon-específica. Pellets são formas farmacêuticas multiparticuladas bastante investigadas como sistemas de liberação cólon-específica. Após sua produção, os pellets podem ser inseridos em cápsulas ou comprimidos. A produção industrial de comprimidos contendo pellets apresenta inúmeras vantagens quando comparada ao processo de enchimento de cápsulas. No entanto, a compressão dos pellets não deve afetar as características de liberação do fármaco e os comprimidos formados devem se desintegrar rapidamente. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi desenvolver comprimidos contendo pellets revestidos para liberação cólon-específica de cetoprofeno. Para tanto, foram produzidos pellets contendo 40% (p/p) de cetoprofeno e celulose microcristalina pela técnica de extrusão e esferonização. Os pellets de cetoprofeno obtidos foram revestidos com dois diferentes polímeros pH-dependentes, ambos derivados do ácido metacrílico (Opadry ® 94 k ou Eudragit ® FS 30) com ganhos de massa 10 ou 20% (p/p). Os pellets revestidos foram então comprimidos com diferentes cargas de pellets e submetidos a diferentes forças de compressão, utilizando como adjuvante extra-pellets uma mistura granulada de lactose e celulose microcristalina. A liberação in vitro do cetoprofeno a partir das formas farmacêuticas obtidas foi avaliada em dissolutor Bio Dis aparato III. As caracterizações morfológicas e físicas dos pellets e comprimidos foram conduzidas. Os pellets obtidos por revestimento com Eudragit ® FS 30 D, com ganhos de massa de 10 ou 20%, mostraram elevada eficiência de liberação cólon-específica in vitro (até 94%), no entanto, o fármaco foi liberado de forma lenta e incompleta em meio com pH similar ao encontrado na região colônica. Após a compressão dos pellets, os valores de eficiência de liberação cólon-específica sofreram reduções entre 20% e 61%. A menor diminuição da eficiência de liberação cólon-específica foi observada nas formulações contendo a menor carga de pellets, as quais deram origem à matrizes desintegráveis com potencial para utilização no tratamento tópico das DII.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:29:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese Rodinelli resumo.pdf: 19418 bytes, checksum: 1be52e77b9ebe222b50b13d4efcfa7a5 (MD5) Previous issue date: 2010-02-08 / Ketoprofen is a nonsteroid anti-inflammatory drug (NSAID) which is used in rheumatic disorders and in mild to moderate pain. Ketoprofen has a short biological half life and the commercially available conventional release formulations require dosages to be administered at least 2-3 times a day. Due to these characteristics, ketoprofen is a good candidate for the preparation of controlled release formulations. In this work, a multiparticulate sustained release dosage form containing ketoprofen in a carnauba wax matrix was developed. Particles were prepared by emulsion congealing technique, spray drying, fluidized bed and conventional granulation. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and carnauba wax were used in the formulations as the main ingredients to promote sustained release. Particles were evaluated for their rheological properties, morphology and drug release characteristics. For the emulsion congealing technique, system variables were optimized using fractional factorial and response surface experimental design in order to obtain spherical particles with high drug load and sustained drug release profile. The optimized particles had an average diameter of approximately 200 μm, 50% (w/w) drug load, good flow properties and a prolonged release profile (up to 24 hours) for ketoprofen. Particles prepared with HPMC 2208 by spray drying, fluidized bed and conventional granulation did not exhibit prolonged release of the ketoprofen after the dispersion of the drug dosage for in the dissolution medium. Due to their good flowability and capability in prolonging ketoprofen release, carnauba wax pellets prepared by emulsion congealing were submitted to permeation studies through Wistar rats intestinal segments. Results demonstrated that carnauba wax microparticles were able to promote continuous and sustained ketoprofen release, leading to high apparent permeability coefficient in the upper small intestine. Carnauba wax microspheres prepared in this work represent a new multiparticulate sustained release system for the NSAID ketoprofen, exhibiting good potential for application in further pharmaceutical processes. In addition, the microspheres can be prepared without incorporating the drug and used as an excipient in direct compression processes. / O cetoprofeno é um antiinflamatório não-esteróide usado em doenças reumáticas e dores leves a moderadas. Apresenta meia-vida curta e as formulações convencionais de liberação imediata são administradas de 2 a 3 vezes ao dia. Essas características de farmacocinética e posologia, além do aparecimento de efeitos colaterais relacionados à administração de altas doses do fármaco, diminuem o seu uso clínico. O presente trabalho propõe o desenvolvimento de sistemas multiparticulados de liberação prolongada para o antiinflamatório cetoprofeno. As partículas foram preparadas pela técnica de emulsão congelante, spray drying, leito fluidizado e granulação convencional. Nas formulações foram utilizados hidroxipropilmetilcelulose e cera de carnaúba como os principais agentes promotores de liberação prolongada. As partículas foram avaliadas principalmente quanto às suas propriedades reológicas, morfologia e perfil de dissolução do fármaco. A otimização da técnica de emulsão congelante permitiu a preparação de partículas esféricas de cera de carnaúba com carga do cetoprofeno em torno de 50 %, diâmetro próximo de 200 μm e liberação do fármaco de forma contínua por período maior do que 24 h. As partículas constituídas por hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 2208, preparadas pelas técnicas de spray drying, leito fluidizado e granulação convencional, não resultaram em liberação prolongada após a dispersão da forma farmacêutica em meio de dissolução, como ocorre para as partículas de cera de carnaúba preparadas por emulsão congelante. Os pellets de cera de carnaúba, por apresentarem melhores propriedades de fluxo, alta dispersibilidade e liberação contínua e prolongada, foram utilizados para estudo de permeação em diferentes segmentos intestinais de ratos Wistar. Este estudo demonstrou que as partículas de cera de carnaúba disponibilizaram o cetoprofeno de forma lenta e gradual e proporcionaram alto coeficiente de permeabilidade aparente no intestino delgado superior. Em virtude das suas propriedades, os pellets de cera de carnaúba preparados no presente trabalho podem ser perfeitamente utilizados nos processos farmacêuticos e representam um novo sistema multiparticulado para a liberação prolongada do fármaco cetoprofeno. Além disso, as partículas podem ser preparadas sem a incorporação do fármaco e utilizadas como excipiente nos processos de compressão direta.

A utilização de polímeros biocompatíveis na formulação de partículas carreadoras de fármacos visando a redução da toxicidade, o controle da taxa de liberação ou o aumento da biodisponibilidade do princípio ativo, vem sendo amplamente estudada. Neste caso, para que o resultado desejado seja efetivo, em geral, é necessário agregar propriedades distintas de dois ou mais polímeros. Assim sendo, neste trabalho, duas rotas sintéticas foram estudadas para a síntese de copolímeros em blocos, do tipo poli(N-vinilcaprolactama)-b-poli(etileno glicol) (PNVCL-b-PEG). Inicialmente, estudou-se a síntese destes copolímeros via reações de acoplamento, entre a PNVCL-COOH, com terminação carboxila, e o mPEG-OH, com uma hidroxila terminal. Em seguida, avaliou-se a síntese dos copolímeros pelo mecanismo de Polimerização por Transferência Reversível de Cadeias via Adição-Fragmentação (RAFT), partindo-se da síntese de um macroagente de transferência de cadeia à base de PEG (mPEG-oEX), seguido da reação de extensão de cadeia utilizando a NVCL como monômero. Com base nos resultados de massa molar, distribuição de massa molar (PDI) e rendimento de reação, foi escolhida a rota sintética de esterificação para a síntese dos copolímeros em bloco. Os copolímeros obtidos foram empregados na formulação de partículas utilizando a técnica de secagem por atomização. Verificou-se que o tipo de solvente e a concentração dos solutos nas formulações são fatores importantes que afetam diretamente a morfologia das partículas finais. A eficiência de encapsulação do cetoprofeno foi superior a 80% e a eficiência de recuperação das partículas por atomização foi inferior a 60%. A encapsulação de cetoprofeno na matriz polimérica via atomização, resultou na redução da cristalinidade da droga, o que favoreceu o aumento na velocidade de liberação do fármaco. / The use of biocompatible polymers in formulations of carrier particles for drugs aiming to reduce toxicity, to control the release rate or to increase the bioavailability has been widely studied. In this case, for the targeted result to be effective, normally, it is necessary the combinations of different proprieties of two or more polymers. Therefore, in this work, two synthetic routes were studied for the synthesis of block copolymers based on poly(N-vinylcaprolactam)-bpoly(ethylene glycol) (PNVCL-b-PEG). Initially, it was studied the synthesis of this copolymer by coupling reaction, between the PNVCL-COOH, with carboxylic endgroup, and the mPEG-OH, with a hydroxyl end-group. Then, it was evaluated the synthesis of this copolymer by Reversible Addition-Fragmentation Chain-Transfer (RAFT) polymerization, started with the synthesis of a PEG-based macrochaintransfer agent (mPEG-oEX), followed by chain extension reactions, using NVCL as monomer. Based on the results of molar masses and molar masses distribution index (PDI), and the reaction yield, esterification was the synthetic route chosen for the synthesis of the block copolymers. The copolymers obtained were used in particles formulation via the spray drying technique. It was verified that the type of solvent and the solids content of formulation are important factors that affect directly the morphology of the final particles. The encapsulation efficiency of ketoprofen was higher than 80% and the particle recovery efficiency by spray drying was less than 60%. The ketoprofen encapsulation into polymeric matrix by atomization, resulted in the decrease of drug crystallinity, which favored the increase on drug release rate.

The aim of this work was to prepare, characterize and evaluate the in vitro cytotoxicity of Eudragit S100® nanocapsules (NC) containing ketoprofen. The nanostructured suspensions were prepared in triplicate by the method of interfacial deposition of preformed polymer. Caprilic/capric triglyceride or rosehip oil were used as the oil core in the preparation of such formulations. Previously, tests of swelling/dissolution of the films of Eudragit S100® were performed and showed the feasibility of using both oils as the core of the NC. The results of the physico-chemical characterization of the systems (pH, size, zeta potential, content, encapsulation efficiency) showed no significant differences between the various types of formulations. The concentration of ketoprofen in the formulations was very close to the theoretical concentration, indicating no loss or degradation of the drug during the preparation process. The encapsulation efficiency of ketoprofen in NC was higher than 90%. The particle size of the formulations was found in the range of 173-197 nm, which is in accordance to the method of preparation employed. Regarding the in vitro release, the mathematical analysis of the profiles showed a first order kinetics with drug diffusion as release mechanism. In order to evaluate the influence of the oil component in the ketoprofen photodegradation, samples were exposed to UVC radiation. The photodegradation was less evident in the rosehip oil NC, probably due to the greatest antioxidant potential of this oil. The in vitro cytotoxicity assay evaluated the viability of 3T3 cell line against four concentrations of ketoprofen (1, 10, 50 and 100 μM) for 24 and 48 hours. After 48 hours of exposure, there was a reduction in cell viability in all tested groups. However, this decrease was not significantly different from the control group. Thus, the prepared formulations can be considered promising alternatives for the delivery of ketoprofen in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. / O objetivo deste trabalho foi preparar, caracterizar e avaliar in vitro a citotoxicidade de nanocápsulas (NC) de Eudragit S100® contendo cetoprofeno. As suspensões nanoestruturadas foram preparadas em triplicata pelo método de deposição interfacial do polímero pré-formado. Triglicerídeos de cadeia média (TCM) ou óleo de rosa mosqueta (ORM) foram utilizados como núcleo oleoso na preparação de tais formulações. Previamente, foram realizados testes de inchamento/dissolução dos filmes de Eudragit S100®, os quais revelaram a viabilidade do emprego de ambos os óleos como núcleo das NC. Os resultados da caraterização físico-química dos sistemas (pH, tamanho, potencial zeta, teor, eficiência de encapsulamento) não demonstraram diferenças consideráveis entre os diferentes tipos de formulações. O teor de cetoprofeno nas suspensões nanoestruturadas foi muito próximo à concentração teórica, indicando ausência de perda ou degradação do fármaco durante o processo de preparação. Obteve-se uma taxa de associação do cetoprofeno às NC superior a 90%. O tamanho de partícula nas formulações encontrou-se na faixa de 173 a 197 nm, resultados compatíveis com o método de preparação empregado. Quanto à liberação in vitro, a análise matemática dos perfis demonstrou uma cinética de primeira ordem com difusão do fármaco como mecanismo de liberação. A fim de avaliar a influência do componente oleoso frente à fotodegradação do cetoprofeno, amostras foram expostas à radiação UVC. A fotodegradação foi menos evidente nas NC contendo ORM como núcleo, possivelmente pelo maior potencial antioxidante deste óleo. O teste de citotoxicidade in vitro avaliou a sobrevivência de fibroblastos da linhagem 3T3 frente a quatro concentrações de cetoprofeno (1, 10, 50 e 100 μM) em 24 e 48 horas. Após 48h de exposição, observou-se uma redução da viabilidade celular para todos os grupos testados. Contudo, esta diminuição não foi diferente significativamente do grupo controle. Desta forma, as formulações preparadas podem ser consideradas promissoras para veiculação do cetoprofeno em doenças como a artrite reumatoide.

Este trabalho prospectivo, duplo-cego randomizado, avaliou o efeito da analgesia preemptiva do cetoprofeno e do parecoxibe. Sessenta pacientes foram submetidos à cirurgia para remoção de terceiros molares inferiores bilaterais inclusos, sendo operado um lado de cada vez. O paciente foi seu próprio controle. Os pacientes foram separados em dois grupos de 30 pacientes. No grupo parecoxibe, na primeira operação foi usado o parecoxibe ou placebo, endovenoso, 30 minutos antes da cirurgia e imediatamente após a operação foi feita a administração do placebo ou parecoxibe, garantindo ao paciente receber parecoxibe antes ou após a operação. O lado oposto foi operado após duas semanas da primeira cirurgia e o paciente que havia recebido parecoxibe antes e placebo depois da operação recebeu placebo antes e parecoxibe depois da operação e o que havia recebido placebo antes e parecoxibe depois recebeu parecoxibe antes e placebo depois. Nos 30 pacientes do grupo cetoprofeno, o modelo foi o mesmo, substituindo-se apenas o parecoxibe pelo cetoprofeno. O paciente pôde utilizar como medicação resgate a dipirona, sempre que necessário para controlar a dor pós-operatória. Após a operação foi fornecido para todos os pacientes um questionário, contendo a escala analógica visual (EAV), a escala descritiva de dor (EDD) e uma tabela para informar o consumo de medicação resgate. Foi avaliada a dor pós-operatória por meio da EAV, da EDD e pelo consumo de medicação resgate. Não houve diferença estatisticamente relevante quanto a intensidade da dor com o uso do parecoxibe ou do cetoprofeno antes ou depois do procedimento cirúrgico. Ao comparar a analgesia proporcionada pelo cetoprofeno e pelo parecoxibe os resultados mostraram que o parecoxibe administrado antes do procedimento cirúrgico foi mais eficaz do que o cetoprofeno no controle da dor na quarta hora do pós-operatório (p=0,041), mas foi menos eficaz após 24h (p=0,003). Quando se comparou a analgesia proporcionada por esses fármacos usados após a operação, o parecoxibe foi mais eficaz do que o cetoprofeno após 6 e 8h do procedimento (p=0,003 e 0,023, respectivamente). / This is a prospective, double-blind randomized, cross over experiment, to evaluate the effect of the preemptive analgesia of ketoprofen and parecoxib. Sixity patients who had gone though surgery for removal of the impacted mandibular bilateral third molar teeth, having one side operated each time, were evaluated. The patients were separated in groups of 30, in the parecoxib group (P). On the first operation parecoxib or placebo were used 30 minutes before the surgery. Immediately after the operation, placebo or parecoxib were administred, so that the patient who had received parecoxib before the operation or after it. The opposite side was operated two weeks after the first surgery and the patients who received parecoxib before and placebo after operation received placebo before and parecoxib after operation and patients who received placebo before and parecoxib after received parecoxib before and placebo after, under the same method. In the group C (n= 30), the model was the same, using ketoprofen instead parecoxib. The patient could use dipyrone as rescue medication, in the event of postoperative pain. A questionnaire was provided to the patient after each surgery, containing a visual analogic scale, a descriptive pain scale and a table to inform the consum of rescue medication. The postoperative pain was evaluated by visual analogic scale, descriptive pain scale and rescue medicine consum. There was no statistically relevant difference as pain intensity with use of parecoxib or ketoprofen before or after the surgical procedure. Comparing ketoprofen analgesia against parecoxib analgesial, the results shown that the administration of parecoxib before the surgical procedure had a major efficacy than ketoprofen in pain control by the fourth hour post operatory (p=0,041), but was less efficient after 24 hours (p=0,003). When comparing the analgesic effect of both drugs after the operation, parecoxib was more effective than ketoprofen six and eight hours after the procedure (p=0,003 and 0,023, respectively).

Este trabalho prospectivo, duplo-cego randomizado, avaliou o efeito da analgesia preemptiva do cetoprofeno e do parecoxibe. Sessenta pacientes foram submetidos à cirurgia para remoção de terceiros molares inferiores bilaterais inclusos, sendo operado um lado de cada vez. O paciente foi seu próprio controle. Os pacientes foram separados em dois grupos de 30 pacientes. No grupo parecoxibe, na primeira operação foi usado o parecoxibe ou placebo, endovenoso, 30 minutos antes da cirurgia e imediatamente após a operação foi feita a administração do placebo ou parecoxibe, garantindo ao paciente receber parecoxibe antes ou após a operação. O lado oposto foi operado após duas semanas da primeira cirurgia e o paciente que havia recebido parecoxibe antes e placebo depois da operação recebeu placebo antes e parecoxibe depois da operação e o que havia recebido placebo antes e parecoxibe depois recebeu parecoxibe antes e placebo depois. Nos 30 pacientes do grupo cetoprofeno, o modelo foi o mesmo, substituindo-se apenas o parecoxibe pelo cetoprofeno. O paciente pôde utilizar como medicação resgate a dipirona, sempre que necessário para controlar a dor pós-operatória. Após a operação foi fornecido para todos os pacientes um questionário, contendo a escala analógica visual (EAV), a escala descritiva de dor (EDD) e uma tabela para informar o consumo de medicação resgate. Foi avaliada a dor pós-operatória por meio da EAV, da EDD e pelo consumo de medicação resgate. Não houve diferença estatisticamente relevante quanto a intensidade da dor com o uso do parecoxibe ou do cetoprofeno antes ou depois do procedimento cirúrgico. Ao comparar a analgesia proporcionada pelo cetoprofeno e pelo parecoxibe os resultados mostraram que o parecoxibe administrado antes do procedimento cirúrgico foi mais eficaz do que o cetoprofeno no controle da dor na quarta hora do pós-operatório (p=0,041), mas foi menos eficaz após 24h (p=0,003). Quando se comparou a analgesia proporcionada por esses fármacos usados após a operação, o parecoxibe foi mais eficaz do que o cetoprofeno após 6 e 8h do procedimento (p=0,003 e 0,023, respectivamente). / This is a prospective, double-blind randomized, cross over experiment, to evaluate the effect of the preemptive analgesia of ketoprofen and parecoxib. Sixity patients who had gone though surgery for removal of the impacted mandibular bilateral third molar teeth, having one side operated each time, were evaluated. The patients were separated in groups of 30, in the parecoxib group (P). On the first operation parecoxib or placebo were used 30 minutes before the surgery. Immediately after the operation, placebo or parecoxib were administred, so that the patient who had received parecoxib before the operation or after it. The opposite side was operated two weeks after the first surgery and the patients who received parecoxib before and placebo after operation received placebo before and parecoxib after operation and patients who received placebo before and parecoxib after received parecoxib before and placebo after, under the same method. In the group C (n= 30), the model was the same, using ketoprofen instead parecoxib. The patient could use dipyrone as rescue medication, in the event of postoperative pain. A questionnaire was provided to the patient after each surgery, containing a visual analogic scale, a descriptive pain scale and a table to inform the consum of rescue medication. The postoperative pain was evaluated by visual analogic scale, descriptive pain scale and rescue medicine consum. There was no statistically relevant difference as pain intensity with use of parecoxib or ketoprofen before or after the surgical procedure. Comparing ketoprofen analgesia against parecoxib analgesial, the results shown that the administration of parecoxib before the surgical procedure had a major efficacy than ketoprofen in pain control by the fourth hour post operatory (p=0,041), but was less efficient after 24 hours (p=0,003). When comparing the analgesic effect of both drugs after the operation, parecoxib was more effective than ketoprofen six and eight hours after the procedure (p=0,003 and 0,023, respectively).

Matrizes hidrofílicas de diclofenaco sódico e de cetoprofeno foram preparadas por meio de compressão direta ou granulação úmida seguida de compressão, utilizando-se hipromelose para modular a dissolução do fármaco. Foram também obtidos péletes de liberação prolongada de cetoprofeno, mediante extrusão-esferonização e revestimento, em leito fluidizado, com Kollicoat® EMM 30D. Um planejamento fatorial 22 foi usado para elucidar os efeitos de variáveis de formulação sobre os perfis de liberação do fármaco a partir dos sistemas em estudo, determinados empregando-se os métodos da pá e/ou Bio-Dis. No caso dos comprimidos matriciais, os efeitos do grau de viscosidade e concentração de hipromelose foram investigados. Para os péletes, avaliou-se os efeitos da granulometria e ganho de peso em revestimento. A influência do pH sobre a liberação do fármaco a partir dos sistemas preparados foi também estudada, usando-se meios de dissolução com pH 1,2-7,2. Os métodos ANOVA e teste de Tukey (comparação estatística entre porcentuais de fármaco dissolvido e/ou eficiência de dissolução), f1, f2 e Weibull foram usados para caracterizar e comparar os perfis de dissolução. O grau de viscosidade e concentração de hipromelose influenciaram a liberação de diclofenaco sádico e cetoprofeno a partir das matrizes em estudo, sendo a concentração do polímero o fator principal que governou o processo. A granulação alterou os perfis de dissolução de cetoprofeno em relação às matrizes obtidas por compressão direta, diminuindo a velocidade e modificando o mecanismo de liberação. No caso dos péletes, o ganho de peso em revestimento foi o parâmetro que exerceu maior efeito sobre a liberação do cetoprofeno, enquanto a granulometria apenas influenciou os perfis de dissolução dás formulações com maior ganho de peso em revestimento. A liberação do fármaco a partir dos sistemas em estudo aumentou com a elevação do pH, o que ocorreu devido à solubilidade pH-dependente do cetoprofeno e diclofenaco sódico. / Diclofenac sodium and ketoprofen hydrophilic matrices were prepared by direct compression or wet granulation followed by compression, using hypromellose to modulate the drug dissolution. Sustained release ketoprofen pellets were also obtained by extrusion-spheronization and fluidized bed coating with Kollicoat® EMM 30D. A 22 factorial design has been used to elucidate the effects of formulation variables on the drug release profiles from the systems in study, determined using the paddle method and Bio-Dis. In the case of matrix tablets, the effects of the viscosity grade and concentration of hypromellose were investigated. For the pellets, the effects of granulometry and weight gain were evaluated. The influence of the pH value on the drug release from the prepared systems was also studied, using pH 1,2-7,2 dissolution media. ANOVA and Tukey\'s test (statistical comparison between percentages of drug dissolved and/or dissolution efficiency), f1, f2 and Weibull methods were used to characterize and compare the dissolution profiles. The concentration and viscosity grade of hypromellose influenced the ketoprofen and diclofenac sodium release from the studied matrices, being the polymer concentration the main factor that has governed the process. Granulation has modified the dissolution profiles of ketoprofen in relation to the matrices obtained by direct compression, reducing the rate and modifying the mechanism of drug release. In the pellets case, weight gain was the main factor that has influenced the ketoprofen release, while ganulometry has only influenced the dissolution profiles of the formulation with the highest weight gain. Drug release from the systems under study increased with the increase of the pH value of the medium because of the diclofenac sodium and ketoprofen pH-dependent solubility.

Neste trabalho foram desenvolvidas micropartículas híbridas em pó constituídas de uma matriz biodegradável de quitosana incorporada de partículas de nanogéis biocompatíveis sensíveis à temperatura e/ou ao pH para controlar a liberação de cetoprofeno e aumentar sua solubilidade. Cetoprofeno foi encapsulado em nanopartículas de poli(Nvinilcaprolactama- co-ácido itacônico-co-dimetacrilato de etilenoglicol) (poli(NVCL-co- AI-co-EGDMA)-cetoprofeno), sintetizadas via polimerização por precipitação, as quais foram incorporadas em matriz de quitosana (95% desacetilada e Mv) com os objetivos de melhorar a adesão das micropartículas híbridas no local de liberação e de auxiliar no controle de liberação do fármaco. As micropartículas híbridas de quitosana/poli(NVCL-co-AI-co-EGDMA)-cetoprofeno foram preparadas por interação eletrostática entre os polímeros dispersos em meio aquoso, seguida de secagem por pulverização (spray drying) a fim de melhorar a estabilidadedas micropartículas. Inicialmente foi realizado um estudo sobre a influência das concentrações de monômeros e de iniciador no diâmetro hidrodinâmico (Dh) e na sensibilidade à temperatura e ao pH das partículas de nanogéis. Duas formulações de nanogéis contendo partículas com diferentes valores de Dh (R51 = 185,9 nm e R50 = 120,6 nm) foram utilizadas para a encapsulação de cetoprofeno. As morfologias das partículas de nanogel e das micropartículas híbridas foram avaliadas por microscopias eletrônicas de transmissão e de varredura, respectivamente. Calorimetria diferencial de varredura (DSC), difração de raios X (DRX) e espectroscopia de infravermelho por transformada de Fourier (FTIR) foram utilizadas para analisar as propriedades térmicas, confirmar a encapsulação de cetoprofeno e avaliar qualitativamente a composição dos materiais e interações entre as matrizes poliméricas, respectivamente. Os resultados mostraram que o cetoprofeno foi amorfizado e encapsulado pela matriz de poli(NVCL-co-AI-co-EGDMA), com uma eficiência de encapsulação de 39,6% e 57,8% para as partículas R50 e R51, respectivamente. As matrizes poliméricas de quitosana e de poli(NVCL-co-AI-co-EGDMA) interagiram durante a sua mistura física e durante o processo de secagem, e a cristalinidade da quitosana diminuiu com a incorporação de partículas de nanogel em sua matriz. Os testes de liberação de cetoprofeno in vitro mostraram que as partículas de nanogéis conseguiram controlar a liberação de cetoprofeno e que liberaram 100% do fármaco encapsulado durante 52h de teste, na condição de pH 7,4 e a 37°C. Os testes também evidenciaram que o tamanho das partículas de nanogel foi o parâmetro que mais interferiu na difusão do cetoprofeno pelas partículas, e que a liberação de cetoprofeno foi mais acelerada para as partículas menores (reação R50). Nas mesmas condições de teste, a incorporação das partículas de nanogel na matriz de quitosana causou um retardo na liberação do cetoprofeno, devido à insolubilidade da quitosana no pH 7,4. E os resultados mostraram que para as micropartículas híbridas com maior concentração de partículas de nanogel com relação à massa de quitosana, a liberação de cetoprofeno foi menos acentuada. Isso ocorreu devido ao maior número de interações entre as matrizes poliméricas, o que limitou o contato das partículas de nanogel com o meio de liberação e diminuiu o grau de liberdade de suas cadeias poliméricas. / In this work, powdered hybrid microparticles composed by a chitosan biodegradable matrix embedded with biocompatible and thermo- and pH-responsive particles-based nanogels were developed and used to control the ketoprofen release and to increase its solubility. Ketoprofen was loaded in poly(N-vinylcaprolactam-co-itaconic acid-coethylene glycol dimethacrylate)-based nanogels (poly(NVCL-co-AI-co-EGDMA)- ketoprofen) synthetized by precipitation polymerization, which were embedded in chitosan matrix (95% deacetilation and Mv) aiming to improve the mucoadhesive properties of hybrid microparticles on the targeted tissue and to support in the control of drug release. Hybrid microparticles of chitosan/poly(NVCL-co-AI-co-EGDMA)- ketoprofen were prepared by electrostatic interactions between polymers dispersed in aqueous media and spray-dried in order to improve the microparticles stability. First, it was carried out a study about the influence of monomers and initiator concentrations in the size (hydrodynamic diameter) and thermo- and pH-responsiveness properties of particles-based nanogels. Two formulations of nanogels with different particle sizes (R51 = 185.9 nm e R50 = 120.6 nm) were used to encapsulate ketoprofen. The morphology of particles-based nanogels and hybrid microparticles was studied by transmission and scanning electron microscopies, respectively. Differential scanning calorimetry (DSC), X-ray diffraction (XRD) and Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) were used to study thermal properties, to confirm encapsulation of ketoprofen and qualitatively evaluate the composition of materials and interactions between polymeric matrices, respectively. The results showed that ketoprofen was converted from the crystalline to the amorphous state and was encapsulated by poly(NVCL-co-AI-co-EGDMA) matrix, with an encapsulation efficiency of 39.6% and 57.8%, for particles R50 and R51, respectively. Polymeric matrices of chitosan and poly(NVCL-co-AI-co-EGDMA) interacted during their mixture and drying process, and chitosan crystallinity decreased as a result of the incorporation of particles-based nanogels in their matrix. In vitro release tests of ketoprofen showed that poly(NVCL-co-AI-co-EGDMA)-based nanogels controlled the delivery of ketoprofen and 100% of ketoprofen-loaded has been released after 52h of the tests, carried out in pH 7.4 at 37°C. These tests also showed that the particles-based nanogels size was the parameter that most interfered in the ketoprofen diffusion by particles and that the ketoprofen release from smaller particles (R50 reaction) was faster. Under the same conditions, the incorporation of poly(NVCL-co-AI-co-EGDMA)-based nanogels in chitosan matrix slowed the ketoprofen release, due to insolubility of chitosan in the media at pH 7.4. The results showed that hybrid microparticles with a higher concentration of particles-based nanogels, with respect to the mass of chitosan, the release of ketoprofen was less pronounced. It was due to the greater number of interactions between the polymer matrices, which limited the contact of particles-based nanogels with the media of release and reduced the degree of freedom of the polymeric chains.

Neste trabalho foram desenvolvidas micropartículas híbridas em pó constituídas de uma matriz biodegradável de quitosana incorporada de partículas de nanogéis biocompatíveis sensíveis à temperatura e/ou ao pH para controlar a liberação de cetoprofeno e aumentar sua solubilidade. Cetoprofeno foi encapsulado em nanopartículas de poli(Nvinilcaprolactama- co-ácido itacônico-co-dimetacrilato de etilenoglicol) (poli(NVCL-co- AI-co-EGDMA)-cetoprofeno), sintetizadas via polimerização por precipitação, as quais foram incorporadas em matriz de quitosana (95% desacetilada e Mv) com os objetivos de melhorar a adesão das micropartículas híbridas no local de liberação e de auxiliar no controle de liberação do fármaco. As micropartículas híbridas de quitosana/poli(NVCL-co-AI-co-EGDMA)-cetoprofeno foram preparadas por interação eletrostática entre os polímeros dispersos em meio aquoso, seguida de secagem por pulverização (spray drying) a fim de melhorar a estabilidadedas micropartículas. Inicialmente foi realizado um estudo sobre a influência das concentrações de monômeros e de iniciador no diâmetro hidrodinâmico (Dh) e na sensibilidade à temperatura e ao pH das partículas de nanogéis. Duas formulações de nanogéis contendo partículas com diferentes valores de Dh (R51 = 185,9 nm e R50 = 120,6 nm) foram utilizadas para a encapsulação de cetoprofeno. As morfologias das partículas de nanogel e das micropartículas híbridas foram avaliadas por microscopias eletrônicas de transmissão e de varredura, respectivamente. Calorimetria diferencial de varredura (DSC), difração de raios X (DRX) e espectroscopia de infravermelho por transformada de Fourier (FTIR) foram utilizadas para analisar as propriedades térmicas, confirmar a encapsulação de cetoprofeno e avaliar qualitativamente a composição dos materiais e interações entre as matrizes poliméricas, respectivamente. Os resultados mostraram que o cetoprofeno foi amorfizado e encapsulado pela matriz de poli(NVCL-co-AI-co-EGDMA), com uma eficiência de encapsulação de 39,6% e 57,8% para as partículas R50 e R51, respectivamente. As matrizes poliméricas de quitosana e de poli(NVCL-co-AI-co-EGDMA) interagiram durante a sua mistura física e durante o processo de secagem, e a cristalinidade da quitosana diminuiu com a incorporação de partículas de nanogel em sua matriz. Os testes de liberação de cetoprofeno in vitro mostraram que as partículas de nanogéis conseguiram controlar a liberação de cetoprofeno e que liberaram 100% do fármaco encapsulado durante 52h de teste, na condição de pH 7,4 e a 37°C. Os testes também evidenciaram que o tamanho das partículas de nanogel foi o parâmetro que mais interferiu na difusão do cetoprofeno pelas partículas, e que a liberação de cetoprofeno foi mais acelerada para as partículas menores (reação R50). Nas mesmas condições de teste, a incorporação das partículas de nanogel na matriz de quitosana causou um retardo na liberação do cetoprofeno, devido à insolubilidade da quitosana no pH 7,4. E os resultados mostraram que para as micropartículas híbridas com maior concentração de partículas de nanogel com relação à massa de quitosana, a liberação de cetoprofeno foi menos acentuada. Isso ocorreu devido ao maior número de interações entre as matrizes poliméricas, o que limitou o contato das partículas de nanogel com o meio de liberação e diminuiu o grau de liberdade de suas cadeias poliméricas. / In this work, powdered hybrid microparticles composed by a chitosan biodegradable matrix embedded with biocompatible and thermo- and pH-responsive particles-based nanogels were developed and used to control the ketoprofen release and to increase its solubility. Ketoprofen was loaded in poly(N-vinylcaprolactam-co-itaconic acid-coethylene glycol dimethacrylate)-based nanogels (poly(NVCL-co-AI-co-EGDMA)- ketoprofen) synthetized by precipitation polymerization, which were embedded in chitosan matrix (95% deacetilation and Mv) aiming to improve the mucoadhesive properties of hybrid microparticles on the targeted tissue and to support in the control of drug release. Hybrid microparticles of chitosan/poly(NVCL-co-AI-co-EGDMA)- ketoprofen were prepared by electrostatic interactions between polymers dispersed in aqueous media and spray-dried in order to improve the microparticles stability. First, it was carried out a study about the influence of monomers and initiator concentrations in the size (hydrodynamic diameter) and thermo- and pH-responsiveness properties of particles-based nanogels. Two formulations of nanogels with different particle sizes (R51 = 185.9 nm e R50 = 120.6 nm) were used to encapsulate ketoprofen. The morphology of particles-based nanogels and hybrid microparticles was studied by transmission and scanning electron microscopies, respectively. Differential scanning calorimetry (DSC), X-ray diffraction (XRD) and Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) were used to study thermal properties, to confirm encapsulation of ketoprofen and qualitatively evaluate the composition of materials and interactions between polymeric matrices, respectively. The results showed that ketoprofen was converted from the crystalline to the amorphous state and was encapsulated by poly(NVCL-co-AI-co-EGDMA) matrix, with an encapsulation efficiency of 39.6% and 57.8%, for particles R50 and R51, respectively. Polymeric matrices of chitosan and poly(NVCL-co-AI-co-EGDMA) interacted during their mixture and drying process, and chitosan crystallinity decreased as a result of the incorporation of particles-based nanogels in their matrix. In vitro release tests of ketoprofen showed that poly(NVCL-co-AI-co-EGDMA)-based nanogels controlled the delivery of ketoprofen and 100% of ketoprofen-loaded has been released after 52h of the tests, carried out in pH 7.4 at 37°C. These tests also showed that the particles-based nanogels size was the parameter that most interfered in the ketoprofen diffusion by particles and that the ketoprofen release from smaller particles (R50 reaction) was faster. Under the same conditions, the incorporation of poly(NVCL-co-AI-co-EGDMA)-based nanogels in chitosan matrix slowed the ketoprofen release, due to insolubility of chitosan in the media at pH 7.4. The results showed that hybrid microparticles with a higher concentration of particles-based nanogels, with respect to the mass of chitosan, the release of ketoprofen was less pronounced. It was due to the greater number of interactions between the polymer matrices, which limited the contact of particles-based nanogels with the media of release and reduced the degree of freedom of the polymeric chains.