Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / No autorizada por el autor para ser publicada a texto completo en el Portal de Tesis Electrónicas / El ketoprofeno, potente antiinflamatorio no esteroidal derivado del ácido propiónico, forma parte de aquellos fármacos asignados según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) como clase II, es decir, aquellos que presentan una alta permeabilidad y una baja solubilidad. La posibilidad de demostrar la equivalencia terapéutica mediante pruebas in vitro, entre dos formulaciones farmacéuticas que contienen este principio activo, y en general compuestos de clase II, ha sido fuertemente debatida por distintas entidades mundiales, siendo la Organización Mundial de la Salud (OMS) el organismo que indica la opción para aquellos fármacos ácidos débiles con alta solubilidad a pH 6,8, y cuyo perfil de disolución sea equivalente a aquel obtenido por el producto innovador, a optar a la eximición de estudios in vivo para demostrar su intercambiabilidad. Consecuente con lo anterior, el objetivo general del presente estudio se asocia con la posibilidad de simplificar el procedimiento de determinación de bioequivalencia entre formulaciones farmacéuticas que cumplan una serie de características establecidas por las agencias regulatorias a nivel mundial. Para ello, tras una revisión bibliográfica, se eligió el ketoprofeno como fármaco para el estudio de bioexención. En base a lo anterior, se evaluó la hipótesis de que el ketoprofeno en cápsulas de 50 mg (Doloketason®) cumple con los requisitos propuestos por la OMS para ser eximido de la realización de estudios in vivo para demostrar la equivalencia terapéutica con el innovador; en este caso, Profenid®. Para ello, se realizaron pruebas de solubilidad mediante el método de agitación en matraz considerando una serie de pH elegidos conforme a las características fisicoquímicas del fármaco en estudio, además de la evaluación del perfil de disolución en base al factor de similitud f2 y la revisión bibliográfica acerca de su permeabilidad. Adicional a lo anterior, y conforme a la necesidad imperante de reflejar con los medios de disolución las condiciones gastrointestinales lo más estrechamente posible, se elaboraron tres medios denominados biorrelevantes, para estudiar la repercusión que tendría la presencia de compuestos de relevancia fisiológica sobre la solubilidad del fármaco y la velocidad de disolución del producto en estudio. Los resultados obtenidos frente a la posibilidad de evitar los estudios in vivo para demostrar la equivalencia terapéutica de Doloketason® con el producto referencia Profenid®, dejan en claro la necesidad de evaluar este medicamento mediante otros métodos que no enfoquen sus resultados en el perfil de disolución del Profenid®, producto que entregó resultados con gran variabilidad, de tal forma que la bioexención no es viable. Por otro lado, la evaluación de medios biorrelevantes otorgó resultados más interesantes, y abre la posibilidad de debatir si el uso de éstos en las pruebas de disolución que normalmente utilizan soluciones amortiguadoras acuosas propuestas por la USP, es o no justificado. / Ketoprofen, potent nonsteroidal anti-inflammatory agent of the propionic acid group, is one of those drugs classified as class II under the Biopharmaceutics Classification System (BCS), i.e., those having a high permeability and a low solubility. The ability to demonstrate therapeutic equivalence by in vitro testing between two ketoprofen solid oral pharmaceutical formulations, and overall class II drugs, has been strongly discussed by different global entities. World Health Organization (WHO) suggests that those weak acidic drugs with high solubility at pH 6.8, and whose dissolution profile is equivalent to that obtained by the reference drug, qualify for the waiver of in vivo studies to demonstrate interchangeability. Consistent with this criteria, the aim of this study is associated with the ability to simplify the procedure for bioequivalence determination between pharmaceutical formulations that meet certain characteristics established by worldwide regulatory agencies. For this purpose, after a literature review, ketoprofen was chosen as the study drug for biowaiver. Based on the above, the hypothesis that ketoprofen 50 mg capsules (Doloketason®) meets the requirements proposed by WHO to be exempted from in vivo studies to demonstrate therapeutic equivalence with the reference product Profenid®, was evaluated. Solubility tests were performed by the shake flask method considering a pH set chosen according to the physicochemical characteristics of the studied drug, besides the evaluation of the dissolution profile based on the similarity factor f2 and a complete review of the literature about its permeability. In addition, and in accordance with the prevailing necessity to reflect the gastrointestinal conditions as closely as possible, three media named biorrelevant were prepared to study the impact of the presence of physiological relevant compounds, on the solubility of the drug and dissolution rate of the pharmaceutical product under study. The results from the in vitro studies to demonstrate Doloketason® therapeutic equivalence with the reference Profenid®, make clear the need of evaluating this drug by other methods whose results do not focus on dissolution profile of Profenid® that gave variable results, so that the biowaiver is not feasible. Furthermore, the evaluation of biorrelevant media granted more interesting results and opens the possibility to discuss whether the use of them in dissolution tests that normally uses aqueous buffer solutions proposed by the USP, is justified or not.

A liberação local de fármacos na cavidade oral apresenta muitas aplicações, incluindo o controle da dor pós-cirúrgica, tratamento de doenças periodontais e anestesia local. Micropartículas carregadas com anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) produzidas para a liberação sustentada é útil em Odontologia, uma vez que mantém o fármaco em níveis terapêuticos, promove o controle da dor e maior adesão do paciente ao tratamento.Uma vez que o sistema é biodegradável, o paciente não precisa ir ao consultório do dentista para removê-lo. Spray drying, é um dos vários métodos de microencapsulação, é rápido, de fácil operação, ampliação de escala e apresenta condições moderadas de operação. Assim, o objetivo deste trabalho é determinar as especificações do processo de spray-drying na obtenção de micropartículas biodegradáveis para a liberação sustentada de fármacos com aplicação odontológica. Quitosana foi utilizada como polímero de revestimento, uma vez que é biodegradável, biocompatível e mucoadesivo. Cetoprofeno foi utilizado como AINE modelo.Testes de qualificação de operação do spray-dryer foram conduzidos em conformidades com os requisitos da ANVISA e FDA. O método de análise de teor de cetoprofeno também foi validado, apresentando precisão, exatidão, linearidade e especificidade adequados ao seu propósito. Com relação ao processo de microencapsulação, a melhor condição operacional no spray-dryer apresenta 100 ºC de temperatura de entrada, 5,7 g/min de vazão da bomba peristáltica, 49,2 m3/h de vazão do ar de secagem, 1 mm de diâmetro do bico atomizador e 1,3 de pressão do ar comprimido. As micropartículas obtidas apresentam boa esfericidade e uma superfície lisa. A distribuição granulométrica é estreita, variando de 2,11 a 3,27m. Os estudos de liberação in vitro mostram um comportamento linear de dissolução do cetoprofeno encapsulado nas micropartículas, sugerindo que a cinética de liberação do fármaco é governada pela dissolução do fármaco e difusão através da matriz polimérica. Quitosana apresentou influência sobre a liberação do cetoprofeno, uma vez que foi encontrado um T50 de 36,0 h para o fármaco microencapsulado, ao passo que para o fármaco livre o T50 é de apenas 7,84 h. / Local release of drugs at oral cavity tissues shows several uses, including postsurgery pain control, periodontal disease treatment and local anesthesia. NSAID loaded-biodegradable microparticles made for a sustained drug release is useful in Dentistry since they keep the drug therapeutic level sustained, promote pain control and patient compliance. Since the system is biodegradable, the patient do not need to go to the dentistry office to remove it. Spray-drying (SD) , one of the several microencapsulation methods, is fast, has easy operation and scale-up and shows mint operating conditions. Thus the aim of this work is to design the spraydrying specifications of manufacturing dental drug loaded-biodegradable microparticles for sustained release purposes. Chitosan was used as the microencapsulation polymer due to its biodegradability, biocompatibility and mucoadhesiveness. Ketoprofen was used as the model NSAID. Operation qualification tests were performed with the spray-dryer as required by ANVISA and FDA. The analytical method for ketoprofen assay was also validated, showing accuracy, precision, linearity and specificity suitable for its purpose. Concerning microencapsulation process, the best SD operating conditions was 100 º C (inlet), 5,73 g/min (pump flow rate), 49,19 m3/h (air flow rate), 1 mm (nozzle), 1,3 (compressed air). The microparticles delivered show good sphericity and a smooth surface. The size distribution is narrow, ranging from 2,11 to 3,27 m. In vitro release studies show a linear dissolution behavior of cetoprofen-loaded microparticules suggesting the kinetic of drug release is driven by drug dissolution and diffusion through polymer matrix. Chitosan has an influence over the cetoprofen release since a T50 of 36,0 h was found to microparticles while the cetoprofen only has a T50 of 7,84 h.

Neste trabalho, foi realizado o estudo termoanalítico e a caracterização no estado sólido da interação química entre o cetoprofeno (CET) e alguns compostos orgânicos (benzamida (BA), picolinamida (PA), nicotinamida (NA), isonicotinamida (INA), pirazinamida (PZA), ácido salícílico (SA) e ácido benzoico (BA)), visando a obtenção de cocristais. A mecanoquímica foi utilizada como método de preparação dos compostos sólidos, e os mesmos foram analisados por calorimetria exploratória diferencial (DSC), espectroscopia de infravermelho com transformadas de Fourier (FTIR), e difração de raios X de pó (XRPD). A escolha dos compostostos orgânicos (co-formadores) foi baseada em suas estruturas moleculares, de modo que aqueles selecionados para esse trabalho possuíssem uma estrutura molecular capaz de possibilitar a formação de síntons moleculares adequados à formação dos cocristais desejados. A análise dos resultados obtidos permitiu verificar que, nas condições experimentais utilizadas, todas as misturas estudadas formaram apenas compostos eutéticos. Entretanto, embora os diagramas de fases e os experimentos de DSC, raios X e FTIR tenham confirmado apenas a obtenção de compostos eutéticos entre o cetoprofeno e os co-formadores estudados, o método do contato de Kofler indicou a formação de um cocristal entre o cetoprofeno e nicotinamida. Assim sendo, o trabalho realizado até agora abre portas para investigações futuras, nomeadamente, com relação aos estudos de termomicroscopia relativos aos demais sistemas estudados neste trabalho. / In this work, we performed the thermoanalytical study and characterization at the solid state on the chemical interaction between ketoprofen (CET) and some organic compounds (benzamide (BA), picolinamide (PA), nicotinamide (NA), isonicotinamide (INA), pyrazinamide (PZA), salicylic acid (SA) and benzoic acid (BA)), aimed at obtaining cocrystals. The mechanochemical method was used for the preparation of solid compounds, and they were analyzed by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy with Fourier transform (FTIR), and X-ray powder difraction (XRPD). The choice of the organic compounds (co-formers) was based on their molecular structures, so that those selected for this work possess a molecular structure able to allow the formation of molecular synthons suitable for cocrystals formation. The analysis of the results has shown that under the experimental conditions used, all systems studied has formed only eutectic compounds. However, although the phase diagrams and DSC experiments, X-ray and FTIR have confirmed obtaining only eutectic compounds between ketoprofen and co-formers studied, the method of contact Kofler has indicated the discovery of a new co-crystal formed between ketoprofen and nicotinamide. Therefore, the work done so far opens the door to future research in particular with regard to thermomicroscopy studies related to other systems studied in this work.

Neste trabalho, foi realizado o estudo termoanalítico e a caracterização no estado sólido da interação química entre o cetoprofeno (CET) e alguns compostos orgânicos (benzamida (BA), picolinamida (PA), nicotinamida (NA), isonicotinamida (INA), pirazinamida (PZA), ácido salícílico (SA) e ácido benzoico (BA)), visando a obtenção de cocristais. A mecanoquímica foi utilizada como método de preparação dos compostos sólidos, e os mesmos foram analisados por calorimetria exploratória diferencial (DSC), espectroscopia de infravermelho com transformadas de Fourier (FTIR), e difração de raios X de pó (XRPD). A escolha dos compostostos orgânicos (co-formadores) foi baseada em suas estruturas moleculares, de modo que aqueles selecionados para esse trabalho possuíssem uma estrutura molecular capaz de possibilitar a formação de síntons moleculares adequados à formação dos cocristais desejados. A análise dos resultados obtidos permitiu verificar que, nas condições experimentais utilizadas, todas as misturas estudadas formaram apenas compostos eutéticos. Entretanto, embora os diagramas de fases e os experimentos de DSC, raios X e FTIR tenham confirmado apenas a obtenção de compostos eutéticos entre o cetoprofeno e os co-formadores estudados, o método do contato de Kofler indicou a formação de um cocristal entre o cetoprofeno e nicotinamida. Assim sendo, o trabalho realizado até agora abre portas para investigações futuras, nomeadamente, com relação aos estudos de termomicroscopia relativos aos demais sistemas estudados neste trabalho. / In this work, we performed the thermoanalytical study and characterization at the solid state on the chemical interaction between ketoprofen (CET) and some organic compounds (benzamide (BA), picolinamide (PA), nicotinamide (NA), isonicotinamide (INA), pyrazinamide (PZA), salicylic acid (SA) and benzoic acid (BA)), aimed at obtaining cocrystals. The mechanochemical method was used for the preparation of solid compounds, and they were analyzed by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy with Fourier transform (FTIR), and X-ray powder difraction (XRPD). The choice of the organic compounds (co-formers) was based on their molecular structures, so that those selected for this work possess a molecular structure able to allow the formation of molecular synthons suitable for cocrystals formation. The analysis of the results has shown that under the experimental conditions used, all systems studied has formed only eutectic compounds. However, although the phase diagrams and DSC experiments, X-ray and FTIR have confirmed obtaining only eutectic compounds between ketoprofen and co-formers studied, the method of contact Kofler has indicated the discovery of a new co-crystal formed between ketoprofen and nicotinamide. Therefore, the work done so far opens the door to future research in particular with regard to thermomicroscopy studies related to other systems studied in this work.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-10-19T12:54:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 339590.pdf: 1649131 bytes, checksum: 27596a2033b256d14befbe49cccf002e (MD5) Previous issue date: 2015 / As formas farmacêuticas sólidas orais (FFSO) são líderes no mercado industrial farmacêutico devido a sua facilidade de produção, além da adesão por parte do paciente ao tratamento. Essas FF precisam ser bem controladas para garantir ao paciente segurança e eficácia do tratamento. Para diversos fármacos, o desenvolvimento de FFSO com liberação modificada torna-se uma vantagem frente ao tratamento, pois a formulação pode ser modulada para que seja liberada lentamente ou em um sítio específico do trato gastrointestinal (TGI) e consequentemente diminuindo assim o número de administrações e/ou os efeitos adversos do fármaco. Nesse contexto, o ensaio de dissolução é uma ferramenta fundamental que auxilia na verificação da conformidade do produto final, bem como nas estapas de desenvolvimento. O objetivo deste trabalho foi estudar os perfis de dissolução obtidos para comprimidos de liberação modificada, contendo fármacos classe II e III de acordo com o sistema de classificação biofarmacêutico (BCS), utilizando como ferramenta os aparatos de dissolução 1, 2 e 3, empregado-se como meio de dissolução tampão fosfato 50 mM com diferentes valores de pH ou meio biorrelevante, no caso dos fármacos BCS II. Para tal, selecionou-se 3 medicamentos comerciais (Glifage XR® 500 mg, Profenid retard® 200 mg e Azukon XR® 30 mg) contendo os fármacos cloridrato de metformina, cetoprofeno e gliclazida, respectivamente. As metodologias farmacopeicas foram seguidas e utilizadas como base para os demais estudos no caso dos medicamentos cloridrato de metformina e cetoprofeno. No entanto, a literatura não indica uma metodologia oficial para o medicamento gliclazida, requerendo assim uma abordagem mais completa. Os perfis de dissolução obtidos para o cloridrato de metformina mostrou que a liberação do fármaco não depende do pH e que a metodologia proposta em compêndios oficiais pode ser aprimorada, através do uso do aparato 3. O cetoprofeno demonstrou que a sua liberação é dependente de pH e que a metodologia proposta na Farmacopeia Americana (USP, 2011), não foi ideal, apresentando uma dissolução inferior ao preconizado, indicando a necessidade de futuros ensaios com alterações na velocidade e meios de dissolução. A gliclazida por sua vez, também se apresentou como um fármaco depente de pH, uma vez que a sua solubilidade aumentou em valores de pH maiores. Ainda, a velocidade de agitação influenciou diretamente no perfil de dissolução, sendo que em 100 rpm a liberação foi maior quando comparado a 50 rpm, mantendo as demais condições experimenais. A partir dos resultados obtidos para esse fármaco, sugeriu-se então uma metodologia de dissolução em aparato 2, empregando-se tampão fosfato pH 6,8 50 mM como meio de dissolução e velocidade de agitação de 100 rpm, que foi devidamente validado, mostrando-se específico, linear, preciso e exato para sua utilização em ensaios de rotina no controle de qualidade.<br> / Abstract : The solid oral dosage forms (FFSO) are the most sold by pharmaceutical industry for ease of production besides adherence by the patient to the treatment. These FF must be well controlled to ensure patient safety and treatment efficacy. For many drugs, the development of FFSO in a modified release system become an advantage over the treatment due the formulation can be adjusted to be released slowly or at a specific site in the gastrointestinal tract (GIT) and consequently decrease the number of administrations and / or effects adverse of the drug. In this context, the dissolution test is an essential tool that assists in monitoring compliance of the final product, as well as in steps of the development. The objective of this work was to study the dissolution profiles obtained for modified release tablets, containing drugs class II and III according with Biopharmaceutics Classification System (BCS), using the dissolution apparatus 1, 2 and 3, with dissolution medium 50 mM phosphate buffer in different pH values or biorrelevante medium, in the case of drugs BCS II. For this purpose, we selected three commercial drugs (Glifage XR® 500 mg, 200 mg and Profenid retard® Azukon XR® 30 mg) containing the drug metformin hydrochloride, ketoprofen and gliclazide. The pharmacopoeial methodologies were used for the studies involving the drugs metformin hydrochloride and ketoprofen. However, the literature does not indicate an official method for gliclazide, thus requiring a complete approach. The dissolution profiles obtained for metformin hydrochloride showed that the drug release isn?t pH dependent and the methodology proposed in official compendia can be enhanced through the use of the apparatus 3. The ketoprofen demonstrated a pH dependent release and USP pharmacopoeia (USP, 2011) method was not appropriate since it showed a dissolution rate lower than recommended, indicating that is necessary more assays with changes in the speed rate and media of the dissolution. The gliclazide also showed as a pH dependent drug, since the solubility increased at higher pH values. Further, the speed rate directly influence in the dissolution profile, and at 100 rpm the release was higher compared to 50 rpm, keeping the other experimental conditions. From the results obtained for this drug, it was suggested a dissolution methodology using apparatus 2, phosphate buffer 50mM pH 6.8 as the dissolution medium and speed rate of 100 rpm, which was validated showing to be specific, linear, precise and accurate for use in routine testing in quality control.

A liberação local de fármacos na cavidade oral apresenta muitas aplicações, incluindo o controle da dor pós-cirúrgica, tratamento de doenças periodontais e anestesia local. Micropartículas carregadas com anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) produzidas para a liberação sustentada é útil em Odontologia, uma vez que mantém o fármaco em níveis terapêuticos, promove o controle da dor e maior adesão do paciente ao tratamento.Uma vez que o sistema é biodegradável, o paciente não precisa ir ao consultório do dentista para removê-lo. Spray drying, é um dos vários métodos de microencapsulação, é rápido, de fácil operação, ampliação de escala e apresenta condições moderadas de operação. Assim, o objetivo deste trabalho é determinar as especificações do processo de spray-drying na obtenção de micropartículas biodegradáveis para a liberação sustentada de fármacos com aplicação odontológica. Quitosana foi utilizada como polímero de revestimento, uma vez que é biodegradável, biocompatível e mucoadesivo. Cetoprofeno foi utilizado como AINE modelo.Testes de qualificação de operação do spray-dryer foram conduzidos em conformidades com os requisitos da ANVISA e FDA. O método de análise de teor de cetoprofeno também foi validado, apresentando precisão, exatidão, linearidade e especificidade adequados ao seu propósito. Com relação ao processo de microencapsulação, a melhor condição operacional no spray-dryer apresenta 100 ºC de temperatura de entrada, 5,7 g/min de vazão da bomba peristáltica, 49,2 m3/h de vazão do ar de secagem, 1 mm de diâmetro do bico atomizador e 1,3 de pressão do ar comprimido. As micropartículas obtidas apresentam boa esfericidade e uma superfície lisa. A distribuição granulométrica é estreita, variando de 2,11 a 3,27m. Os estudos de liberação in vitro mostram um comportamento linear de dissolução do cetoprofeno encapsulado nas micropartículas, sugerindo que a cinética de liberação do fármaco é governada pela dissolução do fármaco e difusão através da matriz polimérica. Quitosana apresentou influência sobre a liberação do cetoprofeno, uma vez que foi encontrado um T50 de 36,0 h para o fármaco microencapsulado, ao passo que para o fármaco livre o T50 é de apenas 7,84 h. / Local release of drugs at oral cavity tissues shows several uses, including postsurgery pain control, periodontal disease treatment and local anesthesia. NSAID loaded-biodegradable microparticles made for a sustained drug release is useful in Dentistry since they keep the drug therapeutic level sustained, promote pain control and patient compliance. Since the system is biodegradable, the patient do not need to go to the dentistry office to remove it. Spray-drying (SD) , one of the several microencapsulation methods, is fast, has easy operation and scale-up and shows mint operating conditions. Thus the aim of this work is to design the spraydrying specifications of manufacturing dental drug loaded-biodegradable microparticles for sustained release purposes. Chitosan was used as the microencapsulation polymer due to its biodegradability, biocompatibility and mucoadhesiveness. Ketoprofen was used as the model NSAID. Operation qualification tests were performed with the spray-dryer as required by ANVISA and FDA. The analytical method for ketoprofen assay was also validated, showing accuracy, precision, linearity and specificity suitable for its purpose. Concerning microencapsulation process, the best SD operating conditions was 100 º C (inlet), 5,73 g/min (pump flow rate), 49,19 m3/h (air flow rate), 1 mm (nozzle), 1,3 (compressed air). The microparticles delivered show good sphericity and a smooth surface. The size distribution is narrow, ranging from 2,11 to 3,27 m. In vitro release studies show a linear dissolution behavior of cetoprofen-loaded microparticules suggesting the kinetic of drug release is driven by drug dissolution and diffusion through polymer matrix. Chitosan has an influence over the cetoprofen release since a T50 of 36,0 h was found to microparticles while the cetoprofen only has a T50 of 7,84 h.

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:31:39Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6184_1.pdf: 2010582 bytes, checksum: 82b1f6a3897eb8375ead67f19000a6e9 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / O cetoprofeno é um antiinflamatório não -esteroidal (AINES) utilizado no tratamento sintomático da artrite reumatóide e a administração via oral, por um período prolongado, pode ocasionar distúrbios gástricos, como irritação, dores abdominais e ulcerações. O emulgel estudado é baseado em PLO (Pluronic® Lecithin Organogel) e tem como propósito atingir a circulação sistêmica e evitar a passagem pelo estômago.Esses veículos têm sido muito utilizados em Farmácias Magistrais no Brasil e E.U.A. O objetivo deste trabalho foi avaliar a cinética de difusão in vitro e atividade preliminar in vivo de formulações galênicas de cetoprofeno derivadas de PLO. Inicialmente, desenvolveu-se um método para o doseamento do cetoprofeno em emulgel por Cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), realizou-se a aplicação de forma específica em cinéticas de difusão in vitro. As análises foram realizadas por CLAE-UV em um comprimento de onda de 254 nm, com coluna de fase reversa (C18; 150 x 4,6 mm e 5 &#956;m), fase móvel isocrática contendo acetonitrila - tampão fosfato de sódio, 20 mM, pH 3 (50:50). Os resultados obtidos foram os seguintes: a faixa de linearidade do método foi de 5 a 60 &#956;g.mL-1 com r² = 0, 99419, a especificidade do método para as cinéticas de difusão in vitro foi evidenciada. O método desenvolvido mostrou-se sensível, rápido, preciso, exato e linear e podendo ser utilizado para a quantificação do cetoprofeno em formulações galênicas emulgel. Além disso, avaliou-se o perfil de liberação in vitro em células de Franz utilizando membranas artificiais de acetato de celulose.Observou-se que os perfis de todas as formulações foram semelhantes e o efeito do promotor de permeação (Transcutol GC) não foi evidenciado nos estudos de liberação in vitro. As formulações F3, F8 obtiveram as maiores quantidades de fluxo (&#956;g/cm².h-¹).Finalmente, estudou-se a atividade antiinflamatória preliminar utilizando o modelo de edema pata de rato induzido por carragenina, com administração tópica na região dorsal do animal de 1g (25mg/g do emulgel) das formulações F3 e F8, seus respectivos placebos e uma preparação comercial gel (Profenid®) de liberação estritamente tópica. No estudo in vivo, a formulação F3 não apresentou diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo F3, com isso não ocorreu permeação de fármaco em quantidade suficiente para reduzir o edema durante as 06 horas de realização do ensaio. Na formulação F8, após 06 horas existiu redução do edema de até 47,17% e foi estatisticamente diferente do placebo F8. Isso demonstra que a formulação com transcutol® (F8) promoveu a passagem do cetoprofeno aplicado topicamente no dorso do animal

Made available in DSpace on 2016-01-26T18:55:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO_ROSANGELA_27_07_2010.pdf: 365704 bytes, checksum: 8693ef1479aaa7da6e5196fc24998278 (MD5) Previous issue date: 2010-08-31 / The homeopathic medicament Arnica montana have been frequent used in the postoperative, result in reduce of the inflammatory process. This blind study aimed to evaluate the effects of Arnica montana 12CH and ketoprofen in acute pain postoperative of bitches submitted to ovariohisterectomy. Sixteen bitches were pre-medicated with acepromazine 0.2% (0.05mg/Kg IV) followed by anesthetic induction with propofol (5mg/kg IV) and maintained with isoflurane. The animals were randomly distributed in two groups: GC (n=8) treatment with ketoprofen (1mg/Kg PO, q 12h), 60 minutes before surgical incision; GA (n=8) treatment with Arnica montana 12CH (5 globules, q 8h) 60 minutes before surgical incision. Ketoprofen and Arnica montana treatments were administered for 24 hours after surgery. Heart and respiratory rates, systolic arterial pressure, rectal temperature, arterial blood gases, end tidal isoflurane concentration (ETiso), end tidal CO2 concentration (ETCO2), duration of surgery, time to endotracheal extubation, time to post-anesthetic recovery and cortisol serum concentration were assessed. Analgesia and edema degree were evaluated by score system Additional morphine (0.5 mg/kg IM) was given when the analgesia was insufficient. Statistical analyses were performed by Wilcoxon and Mann-Whitney tests. Degree of analgesia and edema did not differ between the groups. Rescue analgesia was administered to four dogs in the GA group (50%) and to five dogs (62.5%) in the GC group. It was concluded that similar analgesic, anti-inflammatory and neuroendocrine effects were provide by ketoprofen and Arnica montana treatment. However, rescue analgesia was required in the two groups, suggesting that both promote insufficient analgesia and they did not inhibit the stress response when administered isolated in bitches submitted to ovariohisterectomy. / O medicamento homeopático Arnica montana tem sido frequentemente utilizado no pós-operatório, resultando em redução do processo inflamatório. Este estudo cego teve como objetivo avaliar os efeitos da Arnica montana 12CH e do cetoprofeno na dor aguda pós-operatória de cadelas submetidas à ovariossalpingohisterectomia (OSH). Dezesseis cadelas foram pré-medicadas com acepromazina 0,2% (0,05mg/kg IV), seguindo-se indução e manutenção anestésica com propofol (5mg/kg, IV) e isofluorano, respectivamente. Os animais foram distribuídos em dois grupos: GC (n=8): tratamento com cetoprofeno (1mg/kg VO), 60 minutos antes da incisão cirúrgica, administrado a cada 12 horas; GA (n=8): tratamento com Arnica montana 12CH (5 glóbulos, VO), 60 minutos antes da incisão cirúrgica, administrado a cada 8 horas. Tanto o cetoprofeno, quanto a Arnica montana foram administrados no período de 24h. Foram avaliados frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (f), pressão arterial sistólica (PAS), temperatura retal (TºC), variáveis hemogasométricas, concentração final expirada de isofluorano (ETiso), concentração final expirada de dióxido de carbono (ETCO2), tempo cirúrgico, tempo de extubação, tempo de recuperação pós-anestésica e concentração sérica de cortisol. O grau de analgesia foi avaliado mediante escala descritiva numérica e o grau de edema mediante escore (0-3), às 1, 3, 6, 12 e 24 horas após o término do procedimento cirúrgico. Em casos de analgesia insuficiente foi realizada suplementação com morfina (0,5mg/kg IM). A estatística foi realizada mediante teste de Wilcoxon e Mann-Withney, ao nível de 95% de significância. Não houve diferença entre os grupos em relação ao grau de analgesia e edema. Analgesia de resgate foi necessária em quatro animais (50%) tratados com Arnica montana e cinco animais (62,5%) tratados com cetoprofeno. O cortisol não variou entre os grupos, porém foi superior em relação ao basal durante a cirurgia e na primeira hora após o término da mesma. Conclui-se que o cetoprofeno e a Arnica montana resultam em efeitos analgésico, antiinflamatório e neuroendócrino semelhantes, com necessidade de analgesia de resgate nos dois tratamentos, sugerindo que ambos são insuficientes para a modulação nociceptiva e incapazes de modular a resposta de estresse trans e pós-cirúrgica imediata quando empregados isoladamente, em cadelas submetidas à OSH.

Made available in DSpace on 2016-07-18T17:53:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO_ROSANGELA_27_07_2010.pdf: 365704 bytes, checksum: 8693ef1479aaa7da6e5196fc24998278 (MD5) Previous issue date: 2010-08-31 / The homeopathic medicament Arnica montana have been frequent used in the postoperative, result in reduce of the inflammatory process. This blind study aimed to evaluate the effects of Arnica montana 12CH and ketoprofen in acute pain postoperative of bitches submitted to ovariohisterectomy. Sixteen bitches were pre-medicated with acepromazine 0.2% (0.05mg/Kg IV) followed by anesthetic induction with propofol (5mg/kg IV) and maintained with isoflurane. The animals were randomly distributed in two groups: GC (n=8) treatment with ketoprofen (1mg/Kg PO, q 12h), 60 minutes before surgical incision; GA (n=8) treatment with Arnica montana 12CH (5 globules, q 8h) 60 minutes before surgical incision. Ketoprofen and Arnica montana treatments were administered for 24 hours after surgery. Heart and respiratory rates, systolic arterial pressure, rectal temperature, arterial blood gases, end tidal isoflurane concentration (ETiso), end tidal CO2 concentration (ETCO2), duration of surgery, time to endotracheal extubation, time to post-anesthetic recovery and cortisol serum concentration were assessed. Analgesia and edema degree were evaluated by score system Additional morphine (0.5 mg/kg IM) was given when the analgesia was insufficient. Statistical analyses were performed by Wilcoxon and Mann-Whitney tests. Degree of analgesia and edema did not differ between the groups. Rescue analgesia was administered to four dogs in the GA group (50%) and to five dogs (62.5%) in the GC group. It was concluded that similar analgesic, anti-inflammatory and neuroendocrine effects were provide by ketoprofen and Arnica montana treatment. However, rescue analgesia was required in the two groups, suggesting that both promote insufficient analgesia and they did not inhibit the stress response when administered isolated in bitches submitted to ovariohisterectomy. / O medicamento homeopático Arnica montana tem sido frequentemente utilizado no pós-operatório, resultando em redução do processo inflamatório. Este estudo cego teve como objetivo avaliar os efeitos da Arnica montana 12CH e do cetoprofeno na dor aguda pós-operatória de cadelas submetidas à ovariossalpingohisterectomia (OSH). Dezesseis cadelas foram pré-medicadas com acepromazina 0,2% (0,05mg/kg IV), seguindo-se indução e manutenção anestésica com propofol (5mg/kg, IV) e isofluorano, respectivamente. Os animais foram distribuídos em dois grupos: GC (n=8): tratamento com cetoprofeno (1mg/kg VO), 60 minutos antes da incisão cirúrgica, administrado a cada 12 horas; GA (n=8): tratamento com Arnica montana 12CH (5 glóbulos, VO), 60 minutos antes da incisão cirúrgica, administrado a cada 8 horas. Tanto o cetoprofeno, quanto a Arnica montana foram administrados no período de 24h. Foram avaliados frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (f), pressão arterial sistólica (PAS), temperatura retal (TºC), variáveis hemogasométricas, concentração final expirada de isofluorano (ETiso), concentração final expirada de dióxido de carbono (ETCO2), tempo cirúrgico, tempo de extubação, tempo de recuperação pós-anestésica e concentração sérica de cortisol. O grau de analgesia foi avaliado mediante escala descritiva numérica e o grau de edema mediante escore (0-3), às 1, 3, 6, 12 e 24 horas após o término do procedimento cirúrgico. Em casos de analgesia insuficiente foi realizada suplementação com morfina (0,5mg/kg IM). A estatística foi realizada mediante teste de Wilcoxon e Mann-Withney, ao nível de 95% de significância. Não houve diferença entre os grupos em relação ao grau de analgesia e edema. Analgesia de resgate foi necessária em quatro animais (50%) tratados com Arnica montana e cinco animais (62,5%) tratados com cetoprofeno. O cortisol não variou entre os grupos, porém foi superior em relação ao basal durante a cirurgia e na primeira hora após o término da mesma. Conclui-se que o cetoprofeno e a Arnica montana resultam em efeitos analgésico, antiinflamatório e neuroendócrino semelhantes, com necessidade de analgesia de resgate nos dois tratamentos, sugerindo que ambos são insuficientes para a modulação nociceptiva e incapazes de modular a resposta de estresse trans e pós-cirúrgica imediata quando empregados isoladamente, em cadelas submetidas à OSH.

Made available in DSpace on 2017-07-21T14:35:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Caroline Bello.pdf: 5805271 bytes, checksum: 46fa6ef84e116f464b6fe98b918d068d (MD5) Previous issue date: 2016-02-19 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Inflammation is involved in many diseases affecting much of the world's population. Ketoprofen is a widely used drug in the treatment of these inflammatory processes. However, despite its efficacy, this drug has significant side effects. The mechanism by which these undesired effects occur are not fully known. Research indicates the involvement of inhibition of some enzymes in this process. But nowadays other targets have been identified as corroboradores of the clinical complications by use ketoprofen, such as the oxidative stress. Oxidative stress is a deleterious condition for the organism that may be softened by the action of antioxidants such as catechins, tannins and other polyphenols. The relationship between oxidative stress, ketoprofen and the contribution of antioxidant molecules in this process need to be clarified and may be a future therapeutic target when it comes to improving the pharmacologic action and/or decreased side effects caused by use of ketoprofen. Thus, the aim of this study was to evaluate the action of ketoprofen and the aqueous extract of guarana alone and associates in oxidation in vitro and in vivo models of renal and hepatic toxicity studies evaluating biochemical and hematological laboratory parameters systems. Among the models used are direct action on ABTS•+, DPPH•, HOCl, O2•-, inhibition of peroxidase and hemolysis by AAPH radical. For the in vivo study, were used rats (female) (Wistar), which were divided into groups (n=10 or 11 animals): control group (saline), ketoprofen group (20 mg/kg/ day), aqueous extract guarana group 0,1 (0,1 mg/g/day), aqueous extract guarana group 1 (1 mg/g/day), association group 0,1 (ketoprofen (20mg/kg/day + water extract of guarana 0.1 mg/ g/day) and association group 1 (ketoprofen (20mg/kg/day + water extract of guarana 1 mg/g/ day), the administration of the samples was given by oral route (gavage) for 7 days. The results show that the aqueous extract of guarana show significant antioxidant activity in all in vitro tests. The ketoprofen virtually showed no activity in in vitro assays used in this study. The combination of these substances been shown to be potentially beneficial for action against free radicals and oxidizing agents, as well as in the inhibition of peroxidase . In in vivo assays, the ketoprofen caused significant changes in renal parameters: urea, creatinine and uric acid, and the association with the aqueous extract of guarana reversed this change. In hematological parameters, the ketoprofen caused anemia was not reversed by treatment with the extract. On markers of oxidative stress and antioxidant defense we observed variability in results, according to the indicator analyzed. In general, ketoprofen causes a decrease in the total antioxidant capacity and catalase levels of treated animals, and the aqueous extract of guarana contributed to re-establishment of this defense. On markers of oxidative stress and antioxidant defense we observed variability in results, according to the indicator analyzed. In general, the ketoprofen causes a decrease in the total antioxidant capacity and of the catalase levels of treated animals, and the aqueous extract of guarana contributed to re-establishment of this defense. The results are promising and indicate that the association between ketoprofen and the aqueous extract of guarana can be an alternative to reduce the potential damage linked to the use of this drug and considering the perspective addressed in this study. It is important to emphasize the importance of conducting studies to assess the maintenance of ketoprofen anti-inflammatory efficacy when used in combination with other substances. / A inflamação está envolvida com diversas doenças que acometem grande parte da população mundial. O cetoprofeno é um medicamento amplamente utilizado no tratamento dos processos inflamatórios. Apesar de sua eficácia, este fármaco apresenta importantes efeitos colaterais. O mecanismo pelo qual tais efeitos indesejados acontecem não são totalmente conhecidos. Pesquisas indicam o envolvimento da inibição de algumas enzimas. Porém, outros alvos têm sido apontados como corroboradores das complicações clínicas do cetoprofeno, como é o caso do estresse oxidativo. O estresse oxidativo é uma condição deletéria para o organismo que pode ser amenizada pela ação de agentes antioxidantes, tais como: catequinas, taninos e outros polifenóis. A relação entre o estresse oxidativo, cetoprofeno e a contribuição de moléculas antioxidantes neste processo precisa ser melhor esclarecida e pode ser um futuro alvo terapêutico quando se trata da melhoria da ação farmacológica e/ou diminuição de efeitos colaterais provocados pelo uso do cetoprofeno.Desta forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar a ação do cetoprofeno e do extrato aquoso de guaraná, isoladamente e associados, em sistemas oxidativos in vitro e modelos in vivo de estudos de toxicidade renal e hepática avaliando-se parâmetros laboratoriais bioquímicos e hematológicos. Dentre os modelos utilizados estão: ABTS+, DPPH, HOCl, O2 -, inibição de peroxidase e hemólise provocada pelo radical AAPH. Para o estudo in vivo foram utilizadas ratas (Wistar), que foram assim divididas (n=10 ou 11 animais): grupo controle (salina), grupo cetoprofeno (20mg/kg/dia), grupo extrato aquoso de guaraná 0,1 (0,1mg/g/dia), grupo extrato aquoso de guaraná 1 (1mg/g/dia), grupo associação 0,1 (cetoprofeno 20mg/kg/dia +extrato aquoso de guaraná 0,1mg/g/dia) e grupo associação 1 (cetoprofeno 20mg/kg/dia + extrato aquoso de guaraná 1mg/g/dia), a administração das amostras se deu por via oral (gavagem) durante 7 dias. Os resultados demonstraram que o extrato aquoso de guaraná apresentou significativa atividade antioxidante em todos os testes in vitro. O cetoprofeno apresentou baixa atividade na maioria dos ensaios in vitro. A associação destas substâncias demonstrou-se potencialmente benéfica sobre a ação contra radicais livres e agentes oxidantes, assim como na inibição da peroxidase. Nos ensaios in vivo, o cetoprofeno provocou alterações significativas nos parâmetros renais: ureia, creatinina e ácido úrico, e a associação com o extrato aquoso de guaraná reverteu esta alteração. Nos parâmetros hematológicos, o cetoprofeno causou anemia que não foi revertida pelo tratamento com o extrato. Sobre os marcadores de estresse oxidativo e defesa antioxidante observou-se variabilidade nos resultados, de acordo com o indicador analisado. De uma maneira geral, o cetoprofeno provoca a diminuição da capacidade antioxidante total bem como dos níveis de catalase dos animais tratados, e o extrato aquoso de guaraná contribuiu para o reestabelecimento desta defesa. Os resultados são promissores e indicam que a associação entre o cetoprofeno e o extrato aquoso de guaraná pode ser uma alternativa para a diminuição dos possíveis danos vinculados ao uso deste fármaco e sob a perspectiva abordada neste estudo. E ainda,é importante a realização de estudos para a avaliação da manutenção da eficácia anti-inflamatória do cetoprofeno quando utilizado associado à outras substâncias.