Les démences sont un enjeu majeur de santé. La dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT), deuxième forme la plus prévalente de démence chez les personnes âgées de moins de 65 ans, inclut entre autres la variante sémantique de l’aphasie primaire progressive (svPPA), une maladie qui affecte particulièrement et initialement le langage. Anatomiquement, on sait déjà qu’on retrouve en svPPA une atrophie principalement marquée au niveau temporal, davantage à gauche et en antérieur. La connaissance des atteintes de la matière blanche est toutefois moins étoffée pour l’instant. Au niveau thérapeutique, il existe une controverse quant à l’approche à privilégier en DLFT : plusieurs molécules ont été étudiées, plusieurs sont prescrites et pourtant il n’y a ni consensus, ni recommandation à cet effet. Nos objectifs dans ce mémoire sont donc d’abord de mieux caractériser les atteintes cérébrales de la matière blanche et de la matière grise chez les patients atteints de svPPA, par une étude tractographique et volumétrique, et ensuite d’évaluer l’efficacité de la pharmacothérapie chez les patients avec DLFT en termes d’effet sur la cognition et sur des symptômes neuropsychiatriques, grâce à une revue systématique avec méta-analyse. En imagerie, notre étude a montré une diminution de la diffusion au niveau du fascicule longitudinal supérieur gauche, de la capsule externe gauche, du cingulum droit et du fascicule unciné bilatéralement et une atrophie plus marquée en temporal gauche, ainsi qu’au niveau de l’amygdale et des cortex fusiforme et entorhinal. En pharmacothérapie, aucune médication n’a démontré d’effet sur la cognition globale, mais certaines molécules ont montré un bénéfice potentiel sur le langage, l’impulsivité et la reconnaissance des émotions. Ce mémoire a ainsi permis des avancées au niveau de la caractérisation des atteintes cérébrales en svPPA et de faire le point sur l’état de la littérature en pharmacothérapie de la DLFT. / Dementia is a major health issue. Frontotemporal lobar degeneration (FTLD), the second most common dementia in individuals under 65 years of age, includes the semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA), a disease affecting mainly and initially language. Anatomically, we know that svPPA patients show cortical atrophy, markedly in the temporal lobes, more in the left hemisphere and anteriorly. However, our knowledge of white matter damage is less developed. As for FTLD pharmacotherapies, there remains much controversy. Many molecules have been studied, some are currently prescribed, but there still is no consensus, nor any recommendation to this effect. Our objectives in this memoir were first to better characterize cerebral damage for white and grey matter in svPPA patients by means of a tractographic and volumetric study, and secondly to assess the effect on global cognition and specific neuropsychiatric symptoms of pharmacotherapy in FTLD patients, with a systematic review and meta-analysis. Imaging results show a diminution of fractional anisotropic diffusion in the left superior longitudinal fasciculus, external capsule, right cingulum and bilateral uncinate fasciculi. They also show atrophy, markedly in the left temporal lobe, amygdala, fusiform and entorhinal cortices. As for pharmacotherapy results, no medication was shown to have any beneficial effects on global cognition, but some drugs may improve language, impulsivity and emotion recognition. This memoir has indeed improved the characterization of cerebral damage in the svPPA and reviewed thoroughly the literature on pharmacotherapy in FLTD.

Des études cliniques concluent que les oestrogènes induisent des effets modulateurs dans le cerveau et des études expérimentales faites par notre laboratoire démontrent que le 17β-oestradiol a des effets bénéfiques dans des modèles animaux du Parkinson. La recherche est en cours pour trouver des nouveaux composés oestrogéniques comme agents neuroprotecteurs au cerveau pour prévenir ou combattre la maladie de Parkinson. Une perte de la dopamine (DA) striatale observée suite a une lésion avec la neurotoxine l-méthyl-4-phényl-l, 2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) chez la souris, le 17β-oestradiol prévient cette perte et cet effet neuroprotecteur peut impliquer les récepteurs oestrogéniques alpha et beta (ERα et ERβ). Les mécanismes impliqués devraient être davantage étudiés et font l'objet de cette thèse. Les résultats de cette recherche montrent que l'absence des ERs induit des changements dans les niveaux des stéroïdes sanguins, des transporteurs dopaminergiques et par conséquence la susceptibilité des neurones au MPTP. La réponse au traitement avec le 17β-oestradiol, montre une spécificité dans diverses régions du cerveau. Les souris invalidées pour le ERα (ERKOα) avaient des niveaux élevés d'androgènes et le MPTP cause une diminution de la tyrosine hydroxylase chez les deux groupes ERKOs, les souris ERKOα sont plus sensibles au MPTP que les souris invalidées pour le ERβ (ERKOβ) comparativement aux souris sauvages. Donc, un rôle important des ERα et plus modéré des ERβ est observé au cerveau des souris mâles suite à une lésion au MPTP. Ceci se manifeste sur les concentrations de la DA et aussi sur les transporteurs (DAT et VMAT2) comme marqueurs de l'intégrité des terminaisons dopaminergiques nigro-striatales pré-synaptiques. De plus, les ERs induisent des effets neuroprotecteurs dans le cortex, le striatum et l'hippocampe en modulant les niveaux des récepteurs glutamatergiques NMDA NR1/NR2B et les récepteurs dopaminergiques DI et D2. Par conséquent, une répercussion se manifeste au niveau post-synaptique dans les voies de signalisation PDK/Akt et MAPK/ERK où seulement les souris ERKOβ avaient une augmentation de la signalisation Akt/GSK3β, ERK1/ERK2 avec la lésion au MPTP. Ces résultats démontrent que ces deux récepteurs oestrogéniques sont impliqués dans l'effet neuroprotecteur des oestrogènes.

Des facteurs génétiques, un régime riche en gras et en sucre, l'obésité additionnée d'une sédentarité accrue sont des facteurs de risque majeurs pour l'installation progressive du diabète de type IL Ce dernier est caractérisé par une résistance à l'insuline au niveau des tissus cibles (hépatiques, musculaires et adipeux) et un défaut dans la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas. En plus des combinaisons de médicaments augmentant la sensibilité et la sécrétion de l'insuline, les patients diabétiques vont être traités pour leurs nombreuses et diverses complications. La polypharmacie, soit la thérapie médicamenteuse multiple, observée chez les patients souffrant de maladies chroniques, tel le diabète de type II, est donc une pratique commune et une fraction importante de ces médicaments peut être biotransformée par le CYP3 A4 aux niveaux intestinal et hépatique. Des études suggèrent que la variabilité au niveau de la biotransformation des médicaments peut entre autres être causée par certains états pathologiques comme le diabète de type IL Toutefois, les altérations de la biotransformation induites par le diabète de type II sont encore mal connues. Ce projet vise donc à évaluer l'hypothèse selon laquelle le diabète de type II perturbe la biotransformation des médicaments modulant ainsi à la fois leurs effets thérapeutiques et toxiques. L'objectif est de démontrer que cet état pathologique peut influencer l'expression ainsi que l'activité de la sous-famille CYP3a aux niveaux hépatique et intestinal chez un modèle de souris diabétiques de type II (C51BLKSI}-db/db). Des études fonctionnelles ont été réalisées grâce à des incubations de microsomes hépatiques et intestinaux avec un substrat spécifique au CYP3a. Suite aux incubations hépatiques, il y eut la formation de 5 metabolites (Ml, M2, M3, M4 et M5) et seulement 4 au niveau intestinal, M5 étant indétectable. Les résultats d'analyses fonctionnelles suggèrent une diminution de l'activité hépatique et une augmentation de l'activité intestinale du CYP3a. La technique de PCR en temps réel a été utilisée afin de quantifier l'expression de CYP3a et de facteurs de transcription nucléaires chez la souris. Au niveau hépatique, la transcription de CYP3all, CYP3al3, PXR et CAR a été augmentée significativement chez les souris db/db. Au niveau intestinal, seule la transcription de PXR a été augmentée chez les souris db/db. Dépendant de l'activité pharmacologique de la molécule mère et de ses metabolites, une variation de l'activité du CYP3A4 aux niveaux hépatique et intestinal chez les diabétiques de type II pourrait donc mener au niveau clinique à une efficacité thérapeutique diminuée et/ou à l'apparition d'effets toxiques.

Le cancer carcinoïde est une maladie rare caractérisée par des tumeurs neuroendocrines résistantes aux agents chimiothérapeutiques occasionnant un traitement difficile de celles-ci. Notre laboratoire travaille sur l'enzyme poly(ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1) impliquée dans différentes voies de réparation de l'ADN. La grande efficacité de ces voies est une des raisons pouvant expliquer la résistance observée des tumeurs neuroendocrines. Le but de ce projet était de déterminer le rôle de la PARP-1 dans le traitement du cancer carcinoïde par chimiothérapie. Nous avons obtenu un effet de potentialisation de la streptozotocine caractérisé par un ralentissement de la croissance cellulaire et de la réparation des dommages lors de l'inhibition de la PARP-1. D'un autre côté, nous avons constaté que le «knock down» de la PARP-1 résulte en une diminution du volume tumoral in vivo. Nos résultats montrent donc que la PARP-1 peut devenir une cible thérapeutique dans le traitement du cancer carcinoïde.

La maladie de Parkinson (MP) est le trouble neurodégénératif de la fonction motrice le plus fréquent qui est susceptible d'augmenter en raison du vieillissement de la population. Il n'existe pas de remède pour cette maladie et aucun médicament modifiant la progression de la maladie n’est disponible. Une incidence plus élevée de la MP est observée chez les hommes suggérant un possible effet neuroprotecteur des stéroïdes sexuels féminins. Dans des modèles animaux de la MP, des effets protecteurs bénéfiques des estrogènes et de la progestérone, ont été rapportés tandis que les stéroïdes gonadiques androgènes ont montré peu ou pas d’activité neuroprotectrice. Nous avons donc exploré l'activité neuroprotectrice des médicaments agissant sur la synthèse des stéroïdes. Le dutasteride et le finasteride sont des inhibiteurs de l'enzyme 5α-réductase utilisés chez l'homme pour traiter divers troubles endocriniens. Dans le modèle murin de la MP lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), nous avons démontré que le dutasteride, mais pas le finasteride, présente une activité de neuroprotection de marqueurs associés à la neurotransmission de la dopamine (DA) du cerveau. Les mécanismes d'action des effets neuroprotecteurs de dutasteride ont été étudiés chez les souris intactes et lésées au MPTP. L'analyse du comportement moteur de ces souris a montré que les traitements avec le MPTP et MPTP + dutasteride n'ont pas affecté la fonction motrice comme prévu à l'aide d'une faible dose de MPTP induisant une lésion modérée modélisant les stades précoces de la maladie. Nos résultats suggèrent que le dutasteride présente des effets neuroprotecteurs sur les neurones dopaminergiques et des propriétés anti-inflammatoires au niveau du cerveau. Ces résultats proposent le dutasteride comme médicament thérapeutique prometteur pour la neuroprotection dans un contexte de MP durant les premiers stades de la maladie. Nous avons précédemment rapporté une neuroprotection par la progestérone de la DA striatale chez des souris MPTP lorsqu'elle est administrée avant la toxine ou 1 heure après. Les résultats présentés ici suggèrent que la progestérone peut favoriser la récupération des neurones dopaminergiques lorsqu'elle est administrée à un stade précoce (24h) mais pas à un stade tardif (5 jours) après la lésion chez les souris mâles via notamment l’atténuation de la neuroinflammation et l’induction du BDNF. Ces données mettent en évidence la nécessité de développer des thérapies modifiant la maladie mais aussi de fournir des traitements personnalisés selon le sexe. Ainsi, les options de traitement spécifiques à chaque sexe peuvent être imaginées telles que l'utilisation du dutasteride chez les hommes et des thérapies à base de médicaments comme la progestérone pour les deux sexes. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour optimiser ces thérapies afin d’obtenir des traitements sûrs personnalisés selon le sexe et qui permettrait de retarder, prévenir ou traiter la maladie. / Parkinson’s disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder and is likely to increase due to the aging population. There is no cure for PD and no disease-modifying drug available. A higher incidence of this disease is observed in men suggesting a possible neuroprotective effect of female sex steroids. In animal models of PD, beneficial protective effects of estrogen and progesterone have been reported while the androgenic gonadal steroids showed little or no neuroprotective activity. We explored the neuroprotective activity of drugs acting on the synthesis of steroids. Dutasteride and finasteride are inhibitors of 5α-reductase enzyme used in humans to treat various endocrine disorders. In the mouse model of PD injured with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), we found that dutasteride but not finasteride exhibits neuroprotective activity on dopamine (DA) neurotransmission of the brain. The mechanisms implicated in the neuroprotective effects of dutasteride have been further studied in intact and MPTP-lesioned mice. The analysis of motor behavior of these mice showed that treatment with MPTP, MPTP + dutasteride did not affect the motor behavior as expected with a low dose of MPTP to induce moderate injury modeling early stages of the disease. Our results suggest that dutasteride has neuroprotective effects on dopaminergic neurons and anti-inflammatory properties in the brain. These results suggest dutasteride as promising therapeutic drug for PD neuroprotection in the early stages of the disease. We have previously reported neuroprotection by progesterone on striatal DA in MPTP mice when administered before or 1 hour after the toxin. The results presented here suggest that progesterone can promote recovery of dopaminergic neurons when administered at an early stage (24h) but not at a late stage (5 days) after injury in male mice including through mitigation of neuroinflammation. These data highlight the need to develop disease-modifying therapies but also to provide personalized treatments by gender. Thus, the specific treatment options for each sex can be imagined such as the use of dutasteride in men and progesterone-based therapies for both sexes. However, additional studies are needed to optimize these therapies to get safer personalized treatments that would delay, prevent or treat PD.

Le gène du métabolisme des médicaments UDP-glucuronosyltransférase UGT1A est épissé alternativement entraînant la production d’enzymes actives nommées isoformes 1 ainsi que de protéines régulatrices (i2) plus courtes. Mon objectif principal était de développer un modèle cellulaire permettant de mieux caractériser l’impact des isoformes 2 sur l’activité de conjugaison des médicaments et sur la réponse cellulaire à un traitement pharmacologique, plus particulièrement à l’agent anticancéreux SN-38, un substrat des UGT1A utilisé dans le traitement du cancer colorectal. Par une approche d ’interférence à l’ARN (shRNA), nous avons réprimé significativement les formes endogènes i2 dans la lignée humaine dérivée d’une tumeur de côlon, HT115. La répression des isoformes i2 entraîne une augmentation significative de la formation de SN-38-glucuronide. De plus, la répression des i2 entraîne une augmentation significative de la viabilité cellulaire ainsi qu’une modification significative de l’expression génique de processus cellulaires tels que la prolifération et certains microARN, à la suite d ’une exposition au SN-38. Les résultats obtenus supportent que les isoformes i2 ont le potentiel de moduler la réponse pharmacologique à un médicament dont le métabolisme de phase II est effectué principalement par les enzymes UGT1A.

Le cancer de l'ovaire est la huitième cause de décès par cancer chez la femme dans le monde. Le traitement proposant la combinaison carboplatine-paclitaxel donne un taux de réponse complet dans 40 à 60 % des cas. Cependant, plus de 90 % des patientes récidive après 2 ans. Il a été montré que le complexe de neurotensine (NTS) et son récepteur à haute affinité 1 (NTSR1) favorise la progression du cancer par prolifération, migration, invasion et néoangiogenèse in vitro et/ou in vivo dans de nombreux cancers. A ce jour, le rôle du complexe NTS/NTSR1 dans la réponse à la chimiothérapie n'a pas été pris en compte. Dans ce travail, j'ai étudié si les inhibiteurs ce complexe pouvait améliorer la réponse à la chimiothérapie, et les mécanismes associés à cet effet. Dans une série de 46 patients, NTS et NTSR1 ont été détectés respectivement dans 72% et 74% des cas. L'étude du transcriptome de cancer de haut grade a montré que l'expression du NTSR1 était liée à des stades plus élevés et au statut "résistance". J'ai pu mettre en évidence la contribution de la voie NTS/NTSR1 à réponse la chimiothérapie en utilisant deux lignées cellulaires de cancer de l'ovaire. En présence d'un antagoniste spécifique du NTSR1, le SR48692, des cellules cancéreuses de l'ovaire ou des tumeurs expérimentales ont montré une réponse amplifiée au carboplatine. En effet, la présence du SR48692 diminue l'efflux de carboplatine des cellules, et ainsi augmente les dommages à l'ADN induit par le platine. L'apoptose a également été renforcée en présence de cet antagoniste. Ces résultats renforcent notre hypothèse selon laquelle le blocage de la voie NTS/NTSR1 améliore la réponse à la chimiothérapie. / Ovarian cancer (OC) is the eighth most common cause of cancer death in female worldwide. Because OC has often no apparent symptoms at the early stages, the majority is diagnosed at the advanced stages. The combination of carboplatin plus paclitaxel, results in a complete response rate in 40-60 % of the cases. However, more than 90% patients relapse after 2 years, and in most cases, recurrent patients becomes incurable due to the chemoresistance. The complex of neurotensin (NTS) and its high affinity receptor 1 (NTSR1) has been shown to promote cancer progression in many type of cancer, via proliferation, survival, migration, invasion cellular effects, and neoangiogenesis. To date, the role of the complex NTS/NTSR1 in the platinum-based chemotherapy has not been considered. I studied whether NTS/NTSR1 inhibitors could enhance chemotherapy and the related mechanism. In a series of 46 patients, NTS and NTSR1 were detected in 72% and 74% of cases, respectively. Transcriptome analysis in a large series of high grade OC showed that NTSR1 expression was correlated with higher stages and with platinum resistance. We studied the contribution of NTS/NTSR1 pathway to chemotherapy by using two OC cell lines. In the presence of NTSR1 specific antagonist, SR 48692, OC cells or experimental tumors showed an enhanced response to carboplatin. SR 48692 decreased the efflux of carboplatin and increase the DNA damage induced by the platinum. Apoptosis was also enhanced in the presence of NTSR1 antagonist. These results strengthen our hypothesis that the blockade of NTS/NTSR1 pathway enhances the response to chemotherapy and potentially sensitizes tumor cells resistant to platinum.

La correction de l'anémie par l'érythropoïétine recombinante humaine (rhEPO) en insuffisance rénale chronique (IRC) s'accompagne d'une élévation de la pression artérielle. Les mécanismes presseurs de l'rhEPO en IRC sont encore mal définis. Des études récentes indiquent que le traitement à l'rhEPO accentue la dysfonction endothéliale déjà présente en urémie. On note une élévation de la production endothéliale d'endothéline-1 (ET-1) et une diminution de la relâche de monoxyde d'azote (NO). Ces changements pourraient aussi être associés à une augmentation de la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) qui peut accentuer ces changements. Notre étude a pour objectif d'évaluer l'effet d'un antioxydant, le tempol (un mimétique de la superoxide dismutase (SOD)), sur la pression artérielle et la progression de l'insuffisance rénale chez le rat urémique traité à l'rhEPO. Pour ce faire, des rats Wistar rendus urémiques par néphrectomie subtotale 5/6 sont divisés en quatre goupes : urémique (Nx) + véhicule; Nx + rhEPO; Nx + tempol (lmmol/1/jour dans l'eau à boire); et Nx + rhEPO + tempol, pendant quatre semaines. Les rats développent de l'urémie, de l'anémie et de l'hypertension artérielle. Ces derniers effets sont associés à une élévation des concentrations d'ET-1 et de la production de fanion superoxyde. Le traitement à l'rhEPO chez les rats urémiques corrige l'anémie, mais aggrave l'hypertension artérielle et l'insuffisance rénale de même que l'augmentation d'ET-1 et de fanion superoxyde. Le traitement au tempol, chez les deux groupes urémiques, atténue le développement de l'hypertension et la progression des dommages histologiques rénaux qui sont d'ailleurs associés à une réduction des concentrations ET-1 plasmatique, urinaire et rénale ainsi qu'une diminution de la production de fanion superoxyde. En conclusion, le développement de l'hypertension et la progression de l'insuffisance rénale chez le rat urémique sont causés, en partie, par la présence d'un stress oxydatif. Le traitement à l'rhEPO accentue d'avantage le stress oxydatif, et ce dernier serait impliqué dans l'aggravation de l'hypertension et de la progression de l'insuffisance rénale.

Les patients aux prises avec une problématique de schizophrénie, de trouble bipolaire, de trouble schizoaffectif et de dépression majeure sont plus à risque de souffrir de surpoids ou d'obésité que la population générale. La médication psychotrope prescrite à ces patients peut influer sur leur santé puisqu'elle est associée, entre autres, à un gain pondéral. Le gain de poids, de par ses conséquences physiques et psychologiques, peut avoir un impact important sur l'observance à la médication et sur la qualité de vie des personnes atteintes de troubles psychiatriques sévères. L'objectif du présent mémoire était d'évaluer l'efficacité du programme Mieux-Être « Wellness », un programme clinique régional d'intervention multimodale qui vise à accroître la santé physique et mentale, la qualité de vie et l'adhésion au traitement des clientèles psychiatriques. En tout, 41 personnes ont pris part au programme et 16 personnes au groupe contrôle de type liste d'attente. Les participants étaient principalement âgés entre 25 et 55 ans et avaient un diagnostic de trouble psychotique ou de l'humeur. Ils recevaient une médication antipsychotique (principalement atypique), un stabilisateur de l'humeur, un antidépresseur, seul ou en combinaison. L'efficacité du programme a été mesurée à l'aide de variables anthropométriques ainsi que diverses variables cliniques (qualité de vie, symptômes psychiatriques, attitudes à l'égard de la médication, observance à la médication). Au posttraitement, il n'y a pas de différences significatives entre les groupes expérimental et contrôle sur la plupart des variables à l'étude. Par contre, Tes résultats obtenus au suivi 3 mois révèlent un impact significatif et positif du programme sur le poids, l'IMC et le périmètre abdominal des patients ayant pris part au programme, ainsi que sur certains aspects de leur qualité de vie. Ces données démontrent qu'un tel programme de modification des habitudes de vie peut avoir un impact positif sur la santé physique et psychologique des clientèles psychiatriques, et ce, dans un environnement clinique non contrôlé.

Le cancer est l'une des maladies les plus répandues au Canada étant responsable de plus d'un quart de tous les décès. En effet chaque personne sera un jour ou l'autre touchée par cette maladie, soit personnellement ou par la souffrance d'un proche. Il y a de nombreux types de cancer, mais ils sont tous associés par la prolifération anarchique de cellules anormales dans le corps. Le cancer de la prostate et la leucémie sont deux types de cancer très fréquents dans la population. Le cancer de la prostate est un cancer androgéno-sensible, c'est-à-dire son développement et sa croissance sont stimulés par la liaison des androgènes actifs au récepteur. L'utilisation d'un antiandrogène capable de bloquer cette interaction permet de diminuer la taille du cancer. Cependant, il n'existe présentement aucun antiandrogène capable de lier fortement le récepteur afin de traiter le cancer par sa seule utilisation. Pour cela, plusieurs agents thérapeutiques potentiels ont été synthétisés à l'aide de plusieurs réactions dont une métathèse utilisant le catalyseur de Grubbs. Parmi cet éventail de produits, le meilleur antiandrogène était un noyau 5a-androstane-3a,17P-diol avec, en positition 16a, une chaîne de 3 méthylènes avec un chlorure à son extrémité. Ce type de produit a de plus été modélisé afin de déterminer son interaction avec le récepteur. La leucémie est le type de cancer le plus fréquent chez les enfants, mais peut aussi affecter les adultes. La majorité des traitements présentement utilisés induisent de nombreux effets secondaires pouvant parfois être fatals pour les patients. À l'aide de la chimie combinatoire ou de la chimie en solution, plusieurs librairies de dérivés 2P-amino5a-androstane-3a,17(3-diol ont été synthétisées. L'analyse de l'activité biologique de tout ces composés a permis d'en identifier six ayant une activité antiproliférative sur les cellules leucémiques HL-60 avec des IC50 variant de 0.58 à 6.4 uM. La plupart de ces produits affectent le cycle cellulaire en bloquant les cellules leucémiques dans la phase G[ du cycle, tandis que d'autres induisent aussi la différenciation. De plus, quelques candidats ont démontré une sélectivité pour les cellules cancéreuses puisqu'ils n'ont aucun effet sur les cellules humaines normales.