Le glaucome est la seconde cause de perte de vision dans le monde. L’augmentation de la pression intraoculaire constitue un important facteur de risque associé au glaucome. Actuellement, des médicaments permettant de réduire la pression intra-oculaire sont administrés chez les patients présentant une pression intraoculaire élevée. De plus, seule une petite fraction des médicaments (<0,06%) peuvent atteindre leurs sites d’action dans la chambre antérieure de l’oeil. En effet, le film précornéen ainsi que le drainage lacrymal rapide empêchent la pénétration du médicament dans l’oeil. Pour résoudre ce problème majeur en ophtalmologie, nous proposons d’utiliser des nanoparticules d’or. Notre hypothèse est que les nanoparticules d’or sont mucoadhésives et relarguerons plus lentement leur contenu médicamenteux dans la cornée, augmentant ainsi le temps de résidence des molécules administrées. Cela permettrait d’augmenter l’efficacité du traitement. Objectifs : Dans un premier temps, plusieurs nanoparticules d’or stables et biocompatibles ont été synthétisées. Ensuite, leurs propriétés mucoadhésives et d’encapsulation ont été étudiées. Finalement, les nanoparticules produites ont été testées dans un modèle de souris in vivo en comparaison avec le travoprost. Matériels et méthodes : Plusieurs différents types de nanoparticules ont été synthétisées en utilisant une méthode de Brust modifiée dans laquelle un mélange de solvants contenant de l’acétonitrile permet au polymère de bien stabiliser la nanoparticule en formation. Les nanoparticules sont stabilisées par des polyéthylènes glycol (PEG) de différents poids moléculaires : 800, 2000 et 6000 Da. Les nanoparticules sont caractérisées par spectroscopie UV visible, diffusion dynamique de la lumière, microscopie électronique en transmission et analyse élémentaire. Un médicament couramment utilisé dans le traitement du glaucome, le travoprost (TV), a été encapsulé dans les nanoparticules d’or (GNP) en chauffant le mélange pour évaporer le solvant contenant le travoprost et forcer le médicament à s’insérer dans les cavités à la fois hydrophiles et hydrophobes formées par la couronne de PEG. L’encapsulation a ensuite été évaluée par spectroscopie UV-visible et chromatographie en phase liquide à haute performance. La mucoadhésion a été évaluée par spectrométrie de fluorescence. Enfin, un modèle de glaucome utilisant des injections de microbilles chez la souris a été utilisé pour comparer le temps d’action du travoprost utilisé en clinique et notre solution de GNP médicalisée. Résultats : Le diamètre du coeur métallique des GNP est de 2,2 nm à 5,2 nm et le diamètre hydrodynamique a été mesuré entre 8,5 et 18,9 nm, selon la méthode de synthèse et le PEG qui a été utilisé. Il a aussi été observé qu’une petite quantité de GNP (77 pmol) peut encapsuler 0,004% travoprost (concentration utilisée sur le marché). De plus, 77 pmol de GNP réduisent de 17% à 27% la fluorescence des mucines en fonction du PEG utilisé, suggérant la possibilité de l’adhésion aux muqueuses comme la cornée. En fonction du protocole développé, le travoprost du marché semble avoir une durée d’action supérieure à celle des solutions médicamenteuses de GNP préparées. Conclusion : Nos résultats montrent que les GNP peuvent efficacement encapsuler le TV et interagir avec les mucines. Plus d’analyses sont nécessaires pour comprendre les résultats inattendus obtenus in vivo. Les propriétés de mucoadhésion des GNP pourraient éventuellement mener à l’amélioration de l’efficacité des traitements pharmacologiques dans une gamme étendue de maladies ophtalmiques. / Glaucoma is the second cause of blindness worldwide. Elevated intraocular pressure (IOP) is the highest risk factor associated with glaucoma. Currently, hypotensive drugs can be administered topically to decrease the elevated IOP in patients. However, only a small fraction of the drugs (<0.06%) can reach their site of action in the anterior chamber of the eye. The corneal barrier and rapid drainage prevent drug penetration in the eyeball. To solve this major issue in ophthalmology, we propose to use gold nanoparticles (GNP). Our hypothesis suggests that GNP can be mucoadhesive and thus increase the residence time of glaucoma medication on the cornea, leading to the improvement of the drug efficacy. Objective: Firstly, several biocompatible and stable GNP will be synthesized. Secondly, their mucoadhesion and encapsulation properties will be studied. Lastly, the prepared medicated GNP will be analyzed in vivo with a mouse model, in comparison with marketed travoprost formulation. Methodology: Several GNP were synthesized using a modified one-step Brust method. The modification involves the use of acetonitrile to stabilize GNP during polymer capping. GNP were capped with thiolated polyethylene glycol (PEG) of different lengths: 800, 2000 and 6000 Da. GNP were then characterized by UV-visible spectroscopy, dynamic light scattering, transmission electron microscopy and elemental analysis. A commonly used glaucoma medication, travoprost (TV), was encapsulated in the GNP by heating the mixture to remove TV solvent and entrapping the drug in the PEG hydrophobic pockets. The encapsulation was thus evaluated by UV and high-performance liquid chromatography. Mucoadhesion was evaluated by spectrofluorimetry. A microbead injection glaucoma model was used to compare the duration of action of the marketed travoprost and the medicated GNP solution. Results: The core diameter of GNPs were found to be 2.2 nm to 5.2 nm whereas the hydrodynamic size was found to be between 8.5 and 18.9 nm depending on the PEG used. It was also found that as little as 77 pmol of GNP can encapsulate 0.004% travoprost (marketed concentration). Moreover, 77 pmol of GNPs quenched by 17% to 27% mucins fluorescence depending on the PEG used, thus suggesting their possible binding to mucosae such as the cornea. According to the developed protocol, marketed travoprost appears to have a longer duration of action than the prepared medicated GNP. Conclusion: Our results show that GNP can efficiently encapsulate TV and interact with mucins. More analysis is needed to understand the unexpected in vivo results. The mucoadhesive properties of GNP could lead to the improvement of the efficacy of pharmacological treatments in a large spectrum of ophthalmic diseases.

La présente thèse visait à évaluer la relation entre l’insomnie, le fonctionnement immunitaire et l’occurrence d’épisodes infectieux chez des patients atteints de cancer. Dans la première étude, le but consistait à évaluer la relation entre l’insomnie et l’occurrence d’épisodes infectieux chez près de 1000 patients atteints de divers types de cancer ayant participé à une étude épidémiologique plus large réalisée par notre équipe de recherche. Dans cette étude, les patients ont complété des mesures lors de la période péri-opératoire ainsi que 2, 6, 10, 14 et 18 mois plus tard. Les résultats ont indiqué que les patients souffrant d’un syndrome d’insomnie avaient un risque accru de développer un épisode d’infection au temps de mesure subséquent, comparativement aux bons dormeurs. Ce risque était également plus élevé, quoique de moindre importance, chez des patients rapportant des symptômes d’insomnie, comparativement aux bons dormeurs. Une fois l’anxiété et la dépression incluses comme covariables dans le modèle statistique, seule la présence d’un syndrome d’insomnie demeurait significativement associée à l’accroissement du risque infectieux. Quant à la deuxième étude, menée chez des patientes traitées en chimiothérapie pour un cancer du sein ou gynécologique, son but était de documenter l’évolution du sommeil avant, pendant et après des traitements de chimiothérapie, et d’évaluer la relation entre l’insomnie, le fonctionnement immunitaire et l’occurrence d’épisodes infectieux. Pour ce faire, un échantillon de 52 patientes a été recruté. Celles-ci ont complété des mesures avant l’initiation des traitements de chimiothérapie, à 4 moments en cours de traitement (phases d’immunosuppression et de récupération pour les deux premiers cycles de chimiothérapie), après la fin des traitements et lors de deux suivis 3 et 6 mois plus tard. Les résultats ont indiqué que l’ensemble des participantes, sans égard à leur statut d’insomnie au niveau de base, présentaient un accroissement des difficultés de sommeil pendant la chimiothérapie, suivi d’un retour progressif vers la qualité de sommeil initiale suite à la fin des traitements. Concernant la relation entre l’insomnie, le fonctionnement immunitaire et l’occurrence d’infections, il est ressorti que les patientes souffrant d’un syndrome d’insomnie au niveau de base présentaient significativement plus d’altérations immunitaires que les deux autres groupes à différents moments, notamment lors de la période suivant la fin des traitements. Les résultats ont également suggéré que les participantes ayant un syndrome d’insomnie au niveau de base étaient plus à risque de rapporter des symptômes infectieux en cours de chimiothérapie. Les résultats de la présente thèse suggèrent ainsi que le fait de souffrir de difficultés de sommeil, en particulier d’un syndrome d’insomnie, caractérisé par des difficultés plus sévères et plus persistantes, pourrait accroître le risque de vivre des altérations immunitaires et de rapporter des infections pendant la trajectoire de soins oncologiques. Bien que ces résultats nécessitent d’être répliqués, ils témoignent de la nécessité de détecter et traiter les difficultés de sommeil chez les patients atteints de cancer, considérant l’impact éventuel de ces dernières sur leur qualité de vie et leur santé.

Les médicaments occupent une place de choix dans la prise en charge des maladies cardiovasculaires. Les médicaments génériques constituent l’alternative économique lorsque le brevet du médicament original expire. Les régimes d’assurance médicaments privilégient le remboursement des médicaments génériques lorsqu’ils sont disponibles, étant en moyenne trois fois plus économiques que l’original. Dans les dernières années, les professionnels de la santé et leurs patients ont soulevé des doutes quant à la sécurité (effets secondaires) et l’efficacité des médicaments génériques. Ceci suggère qu’il n’y ait pas que le prix qui diffère entre les génériques et les originaux correspondants. L’article 1 présente une revue de la littérature dont l’objectif est de comprendre les différences entre les médicaments génériques et originaux. Au-delà du prix, les médicaments génériques se distinguent de leurs équivalents originaux en ce qui concerne notamment 1) le nom commercial, 2) les ingrédients inactifs et, 3) le processus d’homologation. À cet effet, des normes gouvernementales canadiennes réglementent les standards de bioéquivalence des médicaments génériques. Pour être considérés bioéquivalents à un médicament original donné, certains paramètres pharmacocinétiques des versions génériques peuvent généralement varier tout au plus de 20 % par rapport au médicament original de référence. Bien que modestes, ces différences de biodisponibilité entre les médicaments originaux et leurs génériques sont documentées dans les monographies des produits génériques. Dans la littérature, il n’est pas clair si la bioéquivalence entre les médicaments génériques et originaux se traduit en équivalence clinique au niveau populationnel. Sur la base de cette hypothèse, nous avons évalué si les événements indésirables différeraient entre les utilisateurs des médicaments originaux et génériques, lorsque ces derniers étaient devenus disponibles sur le marché. Les articles 2 et 3 présentent des études dont l’objectif est d’évaluer l’impact de la commercialisation des versions génériques sur des événements indésirables (consultations à l’urgence ou hospitalisations de toutes causes), comparativement à leurs versions originales. Nous avons inclus tous les Québécois âgés de 66 ans et plus traités par des médicaments largement utilisés dans le domaine de l’hypertension artérielle, des cardiopathies ischémiques ou bien en insuffisance cardiaque : losartan, valsartan, candésartan et clopidogrel. Par une étude de séries chronologiques utilisant les données médico-administratives jumelées du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec, nous avons estimé les taux d’événements indésirables survenus pendant une période de trois ans entourant la commercialisation des premières versions génériques. Un total de 136 177 patients utilisant le losartan, le valsartan ou le candésartan et un total de 89 525 patients utilisant le clopidogrel sont inclus dans l’article 2 et 3, respectivement. Les taux d’événements indésirables étaient stables avant l’arrivée des versions génériques et sont demeurés inchangés après, dans toute la population. Par contre, si l’on regarde les taux propres aux utilisateurs des versions génériques seulement, les résultats révèlent une augmentation immédiate des événements indésirables pour les quatre médicaments étudiés. Les taux d’événements indésirables sont d’ailleurs constamment plus élevés chez les utilisateurs des versions génériques par rapport aux versions originales correspondantes. Lors de nombreuses analyses supplémentaires conduites par stratification selon certaines caractéristiques, il a été démontré que l’effet observé était similaire, tant chez les patients avec 3 à 4 comorbidités cardiovasculaires ou plus, comparativement avec leurs strates inférieures, ou chez les patients des différents niveaux de statut socio-économique ainsi que chez les hommes et les femmes (clopidogrel). Il était déjà connu que les médicaments génériques différaient de leurs équivalents originaux en termes de coûts. Ils peuvent également varier en ce qui concerne leur disponibilité dans le sang comparativement à la version originale. Il été observé que les résultats de santé associées à l’utilisation des médicaments génériques pourraient ne pas être tout à fait identiques aux résultats de santé chez les patients utilisant le médicament original. Cela pourrait être explicable par la variation de biodisponibilité entre les sortes de médicaments, mais aussi, du moins en partie, attribuables à d’autres facteurs qui n’ont pas été mesurés dans cette étude. La détection de ce signal de pharmacovigilance mérite une investigation clinique si possible, au-delà des bases de données médico-administratives, pour bien caractériser l’impact de la substitution aux médicaments génériques. Il est possible que les normes d’homologation des médicaments génériques, par Santé Canada, doivent être révisées si ces résultats sont confirmés dans d’autres juridictions ou autres systèmes de santé. / Drugs have a prominent place in cares of cardiovascular diseases. Several pharmaceutical options are currently available in Quebec. Among those, generic drugs constitute the economical alternative when the brand-name drug’s patent expires. Drug insurance plans give priority to the reimbursement of generic drugs once available, being on average three times more economical than the corresponding brand-name drug. In recent years, health care professionals and their patients have raised concerns about the safety (adverse drug reactions) and efficacy of generic drugs. This suggests that not only the price that differs between generic and brand-name drugs. Article 1 presents a literature review aimed at understanding the actual differences between generic and brand-name drugs. Beyond the price, generic drugs are distinct products from their brand-name counterparts, and vary in terms of 1) commercial name, 2) inactive ingredients and, 3) licensing processes. In that respect, Canadian government standards regulate the bioequivalence of generic drugs. To meet health authority norms and being considered bioequivalent to their brand-name drug, some pharmacokinetics parameters of generic versions should generally stand within 20% compared to their brand-name reference drug. Although modest, these bioavailability differences between brand-name and their generic drugs are documented in respective generic product monographs. In the literature, whether bioequivalence of generics versus brand-name drugs translates into clinical equivalence at a population level is not clear. Based on this hypothesis, we aimed to evaluate if adverse events would differ between brand-name and generic users, once generic versions became available on the market. Articles 2 and 3 present studies whose purpose is to evaluate the impact of generic drugs commercialization on adverse events (all causes emergency room consultations or hospitalizations), compared to brand-name versions. To this end, we included all Quebecers aged 66 years and over treated with drugs widely used in the field of hypertension, ischemic heart disease or heart failure: losartan, valsartan, candesartan and clopidogrel. With a time series analysis using linked health administrative data from the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System, we estimated monthly rates of adverse events that occurred over a three-year period, two years before and up to one year after respective first generic drug commercialization. A total of 136,177 patients using losartan, valsartan or candesartan are included in article 2. This number was 89,525 patients using clopidogrel in article 3. In both articles, adverse event rates were stable before the arrival of the generic versions and remained unchanged after, in the entire population. However, if we look at the rates of generic users only, the results revealed an immediate increase in adverse events, reproducible for the four studied drugs. Adverse event rates were also consistently higher among users of generic versions compared to users of the corresponding brand-name version over one year after generics commercialization. Many additional analyses were conducted by stratification for patients’ characteristics. Differences of adverse events between generic and brand-name users were similarly found in patients with 3 to 4 cardiovascular comorbidities or more compared to their lower stratum, as well as in patients of different socio-economic status. The effect was similar between male and female clopidogrel users as well. It was already known that generic drugs differed from their brand-name equivalent in terms of costs. Not only can they vary with respect to their bioavailability compared to the brand-name version, we observed that health outcomes associated with the use of generic drugs may not be entirely identical to health outcomes in patients using the brand-name drug. This could be explained by the substitution to a generic version with different bioavailability, but also, at least in part, due to other factors that were not measured in this study. The detection of this pharmacovigilance signal deserves in-depth clinical investigation, if possible, beyond health administrative data, to characterize properly the impact of generic drug substitutions. Going back to patients’ medical charts would permit to characterize clearly the clinical impact of generic drugs substitutions. It is possible that Health Canada's standards for licensing generic drug need to be revisited if those results are confirmed by other jurisdictions or health care systems.

L'objectif de cette étude était de décrire le traitement anti-hyperglycémiant oral et cardioprotecteur utilisé entre 1998 et 2002 par les diabétiques âgés de moins de 65 ans du Québec. Nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective à l'aide des banques de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec. La majorité des nouveaux diabétiques au Québec étaient traités à l'aide d'un seul anti-hyperglycémiant oral principalement la metformine ou une sulfonylurée. Une faible proportion de diabétiques était sous un traitement cardioprotecteur complet dans l'année qui suit l'initiation du traitement antihyperglycémiant oral (14,5%). Le risque d'initier un traitement cardioprotecteur complet était plus élevé chez les hommes, les personnes vivant en zone rurale, celles avec antécédents de maladies cardiovasculaires, les plus âgées, celles ayant reçu leur première ordonnance d'anti-hyperglycémiant oral dans les 14 jours suivant une hospitalisation et celles ayant débuté leur traitement en 2002. La proportion de personnes qui ont débuté un traitement anti-hyperglycémiant a significativelnent augmenté durant la période étudiée. Le nombre de consultations médicales était inversement associé à l'initiation d'un traitement cardioprotecteur complet.

Au Québec, les problèmes de santé mentale ou d'adaptation sont fréquents chez les jeunes adultes de 18 à 30 ans. Lorsqu'ils ont recours aux services de santé publics, ces derniers privilégient la consultation auprès des médecins de famille. Cette étude tente de cerner les facteurs non médicaux intervenant dans l'option que prennent alors des médecins de famille de traiter ou non ces jeunes par antidépresseurs. Les médecins interrogés (n=12) proviennent du Centre de santé et de services sociaux (CSSS) de la Vieille-Capitale et pratiquent dans des unités de médecine familiale (UMF) et des centre locaux de services communautaires (CLSC). Le cadre d'analyse utilisé s'inspire du modèle Precede/proceed de Green et Kreuter (2005) lequel distingue trois types de facteurs : prédisposants, facilitants et de renforcement. Une méthode qualitative a été privilégiée, notamment l'entretien semi-dirigé et l'analyse de contenu. Les constats de l'étude révèlent l'existence de plusieurs facteurs ± subjectifs ¿ modulant le choix des médecins. Ainsi, leur ancienneté et leur intérêt pour la santé mentale représentent des facteurs prédisposant les médecins à adopter une attitude plus prudente envers la médicalisation des jeunes adultes. Selon eux, leur attitude plus prudente serait également attribuable à des facteurs facilitants, notamment le temps de consultation adéquat, le volume de pratique moins élevé, l'accessibilité aux conseils de leurs pairs ou à des spécialistes et la disponibilité de ressources psychosociales. En revanche, la souffrance exprimée par les jeunes adultes, la perception des idéations suicidaires, la demande de solutions ± magiques ¿ ou instantanées ainsi que la structure des politiques d'assurances privées et gouvernementales représentent parfois des facteurs de renforcement quant au choix de traiter par antidépresseurs.

La flore buccale abrite plusieurs microorganismes qui vivent en équilibre homéostatique avec l'hôte. Cette flore n'est pas pathogène, mais elle peut le devenir en cas de rupture de cet équilibre, c'est le cas des candidoses buccales. Dans une telle situation, le recours aux médicaments devient nécessaire. Cependant, les drogues dirigées contre le pathogène peuvent avoir des effets secondaires très significatifs, en plus de la résistance que peuvent développer les microorganismes contre les agents antifongiques. Dans un tel contexte, le développement de nouvelles molécules pour contrôler l'invasion de Candida albicans (C. albicans) est nécessaire. Nous avons porté notre intérêt sur deux bactériocines utilisées dans l'industrie alimentaire pour leur pouvoir antibactérien : la nisine Z (lantibiotique) et la pédiocine PA-1 (non-lantibiotique) produites par des bactéries lactiques ou lacto-bactéries. L'objectif est d'étudier l'innocuité de ces deux bactériocines sur les cellules humaines et leur effet sur C. albicans. Pour ce faire, nous avons analysé les effets de ces deux bactériocines sur l'adhésion et la croissance des cellules épithéliales et des fibroblastes gingivaux. Puis nous avons analysé l'effet ±synergique¿ entre les bactériocines et les cellules humaines sur l'adhésion, la prolifération et la transformation de C. albicans. Nos travaux sur l'innocuité montrent que la nisine Z, à fortes concentrations, réduit l'adhésion et la prolifération des fibroblastes mais les cellules épithéliales semblent moins sensibles. En effet, le DL50 de la nisine sur les fibroblastes est d'environ 57 u.g/ml et de HOjug/ml pour les cellules épithéliales, après 72 heures. Contrairement à la nisine Z, nous avons observé pour les deux types cellulaires, une moins grande sensibilité à l'effet de la pédiocine PA-1, avec près de 80% de survie à 200 fig/ml. Pour ce qui est du potentiel antifongique, nos travaux suggèrent un effet ±synergique¿ ou plutôt additif entre les bactériocines et les cellules gingivales sur l'inhibition de l'adhésion de C. albicans et sur sa transformation, sans toutefois montrer un net effet fongicide.

Le cancer de l'ovaire est la huitième cause de décès par cancer chez la femme dans le monde. Le traitement proposant la combinaison carboplatine-paclitaxel donne un taux de réponse complet dans 40 à 60 % des cas. Cependant, plus de 90 % des patientes récidive après 2 ans. Il a été montré que le complexe de neurotensine (NTS) et son récepteur à haute affinité 1 (NTSR1) favorise la progression du cancer par prolifération, migration, invasion et néoangiogenèse in vitro et/ou in vivo dans de nombreux cancers. A ce jour, le rôle du complexe NTS/NTSR1 dans la réponse à la chimiothérapie n'a pas été pris en compte. Dans ce travail, j'ai étudié si les inhibiteurs ce complexe pouvait améliorer la réponse à la chimiothérapie, et les mécanismes associés à cet effet. Dans une série de 46 patients, NTS et NTSR1 ont été détectés respectivement dans 72% et 74% des cas. L'étude du transcriptome de cancer de haut grade a montré que l'expression du NTSR1 était liée à des stades plus élevés et au statut "résistance". J'ai pu mettre en évidence la contribution de la voie NTS/NTSR1 à réponse la chimiothérapie en utilisant deux lignées cellulaires de cancer de l'ovaire. En présence d'un antagoniste spécifique du NTSR1, le SR48692, des cellules cancéreuses de l'ovaire ou des tumeurs expérimentales ont montré une réponse amplifiée au carboplatine. En effet, la présence du SR48692 diminue l'efflux de carboplatine des cellules, et ainsi augmente les dommages à l'ADN induit par le platine. L'apoptose a également été renforcée en présence de cet antagoniste. Ces résultats renforcent notre hypothèse selon laquelle le blocage de la voie NTS/NTSR1 améliore la réponse à la chimiothérapie. / Ovarian cancer (OC) is the eighth most common cause of cancer death in female worldwide. Because OC has often no apparent symptoms at the early stages, the majority is diagnosed at the advanced stages. The combination of carboplatin plus paclitaxel, results in a complete response rate in 40-60 % of the cases. However, more than 90% patients relapse after 2 years, and in most cases, recurrent patients becomes incurable due to the chemoresistance. The complex of neurotensin (NTS) and its high affinity receptor 1 (NTSR1) has been shown to promote cancer progression in many type of cancer, via proliferation, survival, migration, invasion cellular effects, and neoangiogenesis. To date, the role of the complex NTS/NTSR1 in the platinum-based chemotherapy has not been considered. I studied whether NTS/NTSR1 inhibitors could enhance chemotherapy and the related mechanism. In a series of 46 patients, NTS and NTSR1 were detected in 72% and 74% of cases, respectively. Transcriptome analysis in a large series of high grade OC showed that NTSR1 expression was correlated with higher stages and with platinum resistance. We studied the contribution of NTS/NTSR1 pathway to chemotherapy by using two OC cell lines. In the presence of NTSR1 specific antagonist, SR 48692, OC cells or experimental tumors showed an enhanced response to carboplatin. SR 48692 decreased the efflux of carboplatin and increase the DNA damage induced by the platinum. Apoptosis was also enhanced in the presence of NTSR1 antagonist. These results strengthen our hypothesis that the blockade of NTS/NTSR1 pathway enhances the response to chemotherapy and potentially sensitizes tumor cells resistant to platinum.

La correction de l'anémie par l'érythropoïétine recombinante humaine (rhEPO) en insuffisance rénale chronique (IRC) s'accompagne d'une élévation de la pression artérielle. Les mécanismes presseurs de l'rhEPO en IRC sont encore mal définis. Des études récentes indiquent que le traitement à l'rhEPO accentue la dysfonction endothéliale déjà présente en urémie. On note une élévation de la production endothéliale d'endothéline-1 (ET-1) et une diminution de la relâche de monoxyde d'azote (NO). Ces changements pourraient aussi être associés à une augmentation de la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) qui peut accentuer ces changements. Notre étude a pour objectif d'évaluer l'effet d'un antioxydant, le tempol (un mimétique de la superoxide dismutase (SOD)), sur la pression artérielle et la progression de l'insuffisance rénale chez le rat urémique traité à l'rhEPO. Pour ce faire, des rats Wistar rendus urémiques par néphrectomie subtotale 5/6 sont divisés en quatre goupes : urémique (Nx) + véhicule; Nx + rhEPO; Nx + tempol (lmmol/1/jour dans l'eau à boire); et Nx + rhEPO + tempol, pendant quatre semaines. Les rats développent de l'urémie, de l'anémie et de l'hypertension artérielle. Ces derniers effets sont associés à une élévation des concentrations d'ET-1 et de la production de fanion superoxyde. Le traitement à l'rhEPO chez les rats urémiques corrige l'anémie, mais aggrave l'hypertension artérielle et l'insuffisance rénale de même que l'augmentation d'ET-1 et de fanion superoxyde. Le traitement au tempol, chez les deux groupes urémiques, atténue le développement de l'hypertension et la progression des dommages histologiques rénaux qui sont d'ailleurs associés à une réduction des concentrations ET-1 plasmatique, urinaire et rénale ainsi qu'une diminution de la production de fanion superoxyde. En conclusion, le développement de l'hypertension et la progression de l'insuffisance rénale chez le rat urémique sont causés, en partie, par la présence d'un stress oxydatif. Le traitement à l'rhEPO accentue d'avantage le stress oxydatif, et ce dernier serait impliqué dans l'aggravation de l'hypertension et de la progression de l'insuffisance rénale.

Le cancer est l'une des maladies les plus répandues au Canada étant responsable de plus d'un quart de tous les décès. En effet chaque personne sera un jour ou l'autre touchée par cette maladie, soit personnellement ou par la souffrance d'un proche. Il y a de nombreux types de cancer, mais ils sont tous associés par la prolifération anarchique de cellules anormales dans le corps. Le cancer de la prostate et la leucémie sont deux types de cancer très fréquents dans la population. Le cancer de la prostate est un cancer androgéno-sensible, c'est-à-dire son développement et sa croissance sont stimulés par la liaison des androgènes actifs au récepteur. L'utilisation d'un antiandrogène capable de bloquer cette interaction permet de diminuer la taille du cancer. Cependant, il n'existe présentement aucun antiandrogène capable de lier fortement le récepteur afin de traiter le cancer par sa seule utilisation. Pour cela, plusieurs agents thérapeutiques potentiels ont été synthétisés à l'aide de plusieurs réactions dont une métathèse utilisant le catalyseur de Grubbs. Parmi cet éventail de produits, le meilleur antiandrogène était un noyau 5a-androstane-3a,17P-diol avec, en positition 16a, une chaîne de 3 méthylènes avec un chlorure à son extrémité. Ce type de produit a de plus été modélisé afin de déterminer son interaction avec le récepteur. La leucémie est le type de cancer le plus fréquent chez les enfants, mais peut aussi affecter les adultes. La majorité des traitements présentement utilisés induisent de nombreux effets secondaires pouvant parfois être fatals pour les patients. À l'aide de la chimie combinatoire ou de la chimie en solution, plusieurs librairies de dérivés 2P-amino5a-androstane-3a,17(3-diol ont été synthétisées. L'analyse de l'activité biologique de tout ces composés a permis d'en identifier six ayant une activité antiproliférative sur les cellules leucémiques HL-60 avec des IC50 variant de 0.58 à 6.4 uM. La plupart de ces produits affectent le cycle cellulaire en bloquant les cellules leucémiques dans la phase G[ du cycle, tandis que d'autres induisent aussi la différenciation. De plus, quelques candidats ont démontré une sélectivité pour les cellules cancéreuses puisqu'ils n'ont aucun effet sur les cellules humaines normales.

Les patients aux prises avec une problématique de schizophrénie, de trouble bipolaire, de trouble schizoaffectif et de dépression majeure sont plus à risque de souffrir de surpoids ou d'obésité que la population générale. La médication psychotrope prescrite à ces patients peut influer sur leur santé puisqu'elle est associée, entre autres, à un gain pondéral. Le gain de poids, de par ses conséquences physiques et psychologiques, peut avoir un impact important sur l'observance à la médication et sur la qualité de vie des personnes atteintes de troubles psychiatriques sévères. L'objectif du présent mémoire était d'évaluer l'efficacité du programme Mieux-Être « Wellness », un programme clinique régional d'intervention multimodale qui vise à accroître la santé physique et mentale, la qualité de vie et l'adhésion au traitement des clientèles psychiatriques. En tout, 41 personnes ont pris part au programme et 16 personnes au groupe contrôle de type liste d'attente. Les participants étaient principalement âgés entre 25 et 55 ans et avaient un diagnostic de trouble psychotique ou de l'humeur. Ils recevaient une médication antipsychotique (principalement atypique), un stabilisateur de l'humeur, un antidépresseur, seul ou en combinaison. L'efficacité du programme a été mesurée à l'aide de variables anthropométriques ainsi que diverses variables cliniques (qualité de vie, symptômes psychiatriques, attitudes à l'égard de la médication, observance à la médication). Au posttraitement, il n'y a pas de différences significatives entre les groupes expérimental et contrôle sur la plupart des variables à l'étude. Par contre, Tes résultats obtenus au suivi 3 mois révèlent un impact significatif et positif du programme sur le poids, l'IMC et le périmètre abdominal des patients ayant pris part au programme, ainsi que sur certains aspects de leur qualité de vie. Ces données démontrent qu'un tel programme de modification des habitudes de vie peut avoir un impact positif sur la santé physique et psychologique des clientèles psychiatriques, et ce, dans un environnement clinique non contrôlé.