Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) se caractérisent par une inflammation sévère de l'intestin grêle et du côlon et comprennent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Les MICI sont des maladies complexes faisant intervenir des facteurs génétiques : certains senseurs bactériens, l'autophagie et le stress du réticulum endoplasmique. Un défaut de barrière de l'épithélium digestif est également fortement impliqué dans la physiopathologie du processus inflammatoire. La fonction barrière de l'épithélium digestif est assurée par plusieurs types cellulaires, synthétisant entre autres, des peptides antimicrobiens (PAM) et des mucines. Dans les MICI, une augmentation de la perméabilité intestinale et une perte de muco-sécrétion ont été décrites. Les protéases jouent un rôle fondamental dans la digestion du bol alimentaire mais également dans le maintien de l'homéostasie intestinale en activant ou dégradant divers motifs moléculaires, ou in induisant des signaux spécifiques aux cellules par l'activation de quatre récepteurs : les PARs (Protease-Activated Receptor). Dans les MICI, un excès d'activité protéolytique de type trypsine est observé. L'origine de cette activité est théoriquement attribuée aux cellules immunitaires, à une surproduction pancréatique ou au microbiote, mais les cellules épithéliales intestinales semblent également être une source majeure de protéases. L'objectif de mon projet de thèse visait à étudier l'impact des principales voies impliquées dans les MICI sur l'homéostasie des protéases épithéliales et le rôle de celles-ci dans la déstabilisation de la fonction de barrière. Nos résultats ont confirmé un excès de protéases à sérine dans les cellules épithéliales de patients atteint de MC ou de RCH. In vitro, sur des monocouches de cellules Caco-2, l'induction de l'autophagie diminuait la libération apicale de protéase de type trypsine, alors que le senseur bactériens NOD2 n'avait aucun effet. A l'inverse, une stimulation du Stress du réticulum endoplasmique (SRE) par la Thapsigargin, induisait une libération accrue de protéases actives de type trypsine au pôle apical des cellules. [...] / Crohn's disease (CD) and Ulcerative colitis (UC) are two forms of Inflammatory Bowel Disease (IBD), a chronic inflammatory pathology affecting the digestive tract. Patients suffer from relapsing flares, diarrhea, abdominal pain and bleeding. Although the molecular mechanisms of IBD are poorly understood, recent data suggest that IBD occurs in genetically predisposed individuals developing an abnormal immune response to intestinal microbes after, being exposed to specific environmental triggers. Genetic studies have reported more than 170 polymorphisms susceptible to be involved in IBD pathogenesis. The strongest associations have highlighted three main pathways altered in IBD including bacterial sensing (NOD2, CD), autophagy (ATG16L1 and IRGM, CD) and endoplasmic reticulum stress (ER-Stress) (XBP1, UC). The role of intestinal barrier function is also strongly implicated in IBD pathogenesis, and is modulated by factors present in the lumen derived from microbiota, food or at a molecular level, by factors such as proteases. In IBD pathophysiology, the inflammatory process is characterized by impaired intestinal biology including disruption of tight junctions and leaky gut, decreased amount of Paneth and Goblet cells, and translocation of luminal antigens triggering inflammation. Previous studies have demonstrated an increased level of active serine proteases in the stools and tissues of IBD patients, supposing that proteases originate from infiltrated immune cells, pancreatic secretion or microbiota. However, our team has reported that intestinal epithelial cells are a major source of serine proteases, in particular trypsin-like enzymes, are released by a stressed epithelium in pathogenic context such as irritable bowel syndrome. In this project, we aimed at better understanding whether the three main pathways involved in IBD (Nod2, autophagy, ER-stress) could be linked to an epithelial release of trypsin and reciprocally, if epithelial trypsin is able to induce or modulate these three IBD pathways. We confirmed that trypsin-like activity was significantly higher in biopsies from UC and CD patients compared to healthy controls. In Caco-2 monolayers cultured in transwells, secreted trypsin-like proteolytic activity remained stable upon NOD2 stimulation but decreased under autophagy induction. Thapsigargin (Tg) stimulation a well-known ER-stress inducer, enhanced the apical release of trypsin-like activity in Caco2 cells. [...]

L'objectif de cette thèse est de conceptualiser, à partir de l'exploitation des données de remboursement de soins de l'Assurance Maladie, les différentes trajectoires de recours aux soins relatives à la prise en charge d'une pathologie chronique (asthme), et d'étudier les déterminants de ces trajectoires du point de vue du profil et du comportement subséquent du prescripteur de soins. L'étude de la relation entre le comportement prescriptif et la trajectoire de soins est appréhendée par des techniques de modélisation et d'analyses multivariées. L'objectif sous-jacent est d'évaluer, d'un point de vue médico-économique, l'impact de la typologie des prescripteurs (caractéristiques des offreurs de soins) sur les différentes trajectoires de soins suivies par les patients atteints de la pathologie définie supra. Les caractéristiques susceptibles d'identifier une typologie de prescripteur correspondent aux variables influant sur le comportement prescriptif, au sens large, du médecin (âge, sexe, durée d'exercice, type d'exercice, etc.). La question principale de la thèse est celle de l'effet régulateur de l'incitation économique, instaurée par le parcours de soins coordonnés (réforme de l'Assurance Maladie, août 2004), sur les trajectoires de soins, réellement observées, de patients atteints de pathologies chroniques. Les corollaires sont : Le déremboursement des actes hors parcours de soins coordonnés peut-il avoir un impact significatif sur la trajectoire empirique de prise en charge du patient ? Le profil du prescripteur d'actes médicaux a-t-il, toutes choses égales par ailleurs, un effet sur le respect ou non de la trajectoire de soins référentielle admise par le parcours de soins coordonnés ? Quels sont les déterminants principaux du non respect de cette trajectoire référentielle, du point de vue de l'analyse des caractéristiques des couples " médecin - patient" ?

The main forms of inflammatory bowel diseases (IBD) are Crohns disease and ulcerative colitis. These are chronic diseases, with periods of progression and remission. They are mostly characterized by digestive symptoms such as diarrhea, abdominal pain and weight loss. They affect young individuals and their frequencies have increased for the last decades. The etiology of these pathologies is not well understood, however genetic and environmental factors are involved. The treatment of IBD aims to control the inflammation and to extend periods of clinical remission. Infliximab is an anti-TNF-α antibody, leading to a clear improvement of the symptomatology. However, about 30 % of the patients do not response to this treatment. Genetic factors are certainly involved in these inter-individual differences. The purpose of our work was to find: 1- genetic factors implicated in the response to Infliximab in Crohns disease and 2- genetic factors predisposing to IBD. First we could show that both genes LTA and TNF, which are closely related, are not associated with the answer to Infliximab in Crohns disease. However, different polymorphisms of the ADAM17 gene were associated with a response to the treatment in our Belgian cohort. Second, we could demonstrate an association between an insertion/deletion in the IRF5 gene and IBD. The insertion allele, predisposing to IBD, is expected to create a new binding site for the SP1 transcription factor.

Thèse de doctorat : Psychologie sociale : Rennes 2 : 2007. / Bibliogr. f. 338-361. Index des auteurs, des tableaux, des figures.

Les omégas trois ont un bénéfice prouvé dans la prévention de maladie cardiovasculaire et l'inflammation. Un apport optimal peut être réalisé avec des modifications diététiques simples permettant d'avoir un enrichissement des membranes cellulaires et un effet métabolique. Le tissu adipeux de part son rôle important dans la genèse du syndrome métabolique semble être une cible importante du traitement par oméga trois. Les patients avec une maladie rénale chronique (MRC) ont un risque cardiovasculaire accru et cumulent les perturbations métaboliques comme le syndrome métabolique et un état micro inflammatoire. Des doses supra physiologiques d'oméga trois ont été utilisés dans le passé dans des études de prévention rénale ou traitement de dyslipidémie. Or l'effet métabolique en fonction de la dose d'oméga 3 n'est pas connu. En accord, avec les études chez le sujet sain, en fonction de la dose administrée, les omégas 3 ont un impact différent métabolique et sur l'expression génique. Des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier la faisabilité et l'impact métabolique d'une modification de régime afin de diminuer le rapport n-6/n-3, ainsi que l'effet à long terme des omégas trois chez ces patients. Par ailleurs, les mécanismes impliqués dans les différences de dose réponse devront être caractérisés sur un modèle animal

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 92-112. Publié aussi en version électronique.

Au cours de la « Renaissance du XIIe siècle », l'écriture de l'histoire s'épanouit dans l'Europe Latine. L'un des genres dans lequel ce phénomène est le plus visible est celui des chroniques universelles. Les chroniqueurs tentent d'y raconter l'histoire de l'humanité, depuis la Création jusqu'à leur propre époque. Certaines sont particulièrement riches en matière d'histoire ancienne, et fournissent même parfois d'amples informations sur l'Orient ancien. Pourquoi des moines reclus dans leurs monastères s'intéressaient-ils à une histoire aussi éloignée dans le temps et dans l'espace ? Le présent travail s'occupe de deux grandes sections de l'histoire orientale telle qu'elle était conçue au XIIe siècle : les empires qui tournaient autour de la ville de Babylone et les hauts faits militaires d'Alexandre dans les régions d'Asie. En analysant le traitement que leur réservent les chroniques universelles, on observe que les auteurs ont mis ces histoires au service de problématiques propres à leur temps, guidés par des intérêts chaque fois plus proches du monde séculier. En même temps, ils utilisèrent des méthodes propres à l'historiographie, ce qui aboutit à différencier significativement leurs travaux des commentaires bibliques et des romans d'antiquité. / During the "Renaissance of the 12th century" there was a flourishing of historical writing in Latin Europe. One the genres where this is most noticeable is in the universal chronicles. In them, the chroniclers outline the history of the world from Creation until their own period. Some of them are particularly rich in ancient history and they provide a lot of information of the ancient Orient. Why did monks secluded in their monasteries take interest on a history so far removed from them in time and space? This study considers two great sections of ancient oriental history as it was understood in the twelfth century: the empires surrounding the city of Babylon and the military deeds of Alexander the Great in Asia. Analyzing the treatment that the universal chronicles give them we can appreciate that the authors put these histories at the service of the problems of their own time, being guided increasingly by interests close to the secular world. At the same time they used methods of historiography, which significantly differentiated their works from biblical commentary and the "romances of antiquity".

La polyarthrite rhumatoïde est un rhumatisme inflammatoire chronique qui s’accompagne d’une inflammation synoviale et d’une perte osseuse sous-chondrale. Ces travaux de thèse ont porté sur la perte osseuse précoce dans l’arthrite et les mécanismes osseux et inflammatoires associés. La perte osseuse systémique a été étudiée et mise en relation avec la perte osseuse locale. La preuve de concept d’une perte osseuse précoce a été obtenue dans plusieurs études. Cette perte prédisait la sévérité de l’arthrite et débutait avant l’observation clinique de l’inflammation articulaire. Elle se traduisait par des modifications de la microarchitecture de l’os cortical et trabéculaire. Les mécanismes associés impliquaient l’activation de la résorption osseuse mais également l’inhibition de la formation osseuse. Une perte osseuse systémique a aussi été détectée, corrélant avec la perte locale. Dans le modèle de souris avec expression chronique du tumor necrosis factor (TNF), la perte osseuse axiale résultait d’une augmentation de la résorption osseuse sans affecter l’activité des ostéoclastes, suggérant que l’inhibition du TNF expliquerait la ré-ossification dans les formes axiales de SpA. L’infection orale avec Porphyromonas gingivalis induisait en huit mois une arthrite à bas bruit chez le rat, en augmentant les anticorps anti-peptides citrullinés et la résorption osseuse. Sur le versant translationnel, deux candidats thérapeutiques de l’arthrite ont démontré un effet régulateur de la dégénérescence articulaire associé à un effet protecteur sur l’os sous-chondral. Les résultats obtenus renforcent le concept de perte osseuse précoce dans l’arthrite, avec l’implication rapide des voies de régulations du tissu osseux. Des stratégies de bloquage de la résorption et de l’inhibition de la formation osseuse pourraient ainsi être développées dans les rhumatismes inflammatoires chroniques et leur usage envisagé dès les premiers stades de maladie. / Rheumatoid arthritis is a chronic inflammatory joint disease which is accompanied by synovial inflammation and subchondral bone loss. This thesis focused on early bone loss in arthritis and bone-associated inflammatory mechanisms. The preclinical stages of arthritis have been investigated through animal models. Systemic bone loss was studied and correlated to local bone loss. Proof of concept for early bone loss was obtained in several studies. This loss predicted arthritis severity and started before clinical observation of joint inflammation. Early bone loss was associated with cortical and trabecular bone microarchitecture changes. Associated mechanisms involved at the same time the activation of bone resorption and the inhibition of bone formation. A systemic bone loss was also detected, correlating with the local loss. In the mouse model with chronic expression of tumor necrosis factor (TNF), axial bone loss resulted from an increase in bone resorption without affecting osteoclast activity, suggesting that inhibition of TNF explain the re-ossification in axial forms of SpA. Oral infection with Porphyromonas gingivalis induced systemic arthritis in rats over eight months, increasing citrullinated anti-peptide antibodies levels and bone resorption. In a translational approach, two therapeutic candidates for arthritis treatment have shown regulatory effects on joint destruction associated with a protective effect on the subchondral bone. These results reinforced the concept of early bone loss in arthritis, with the involvement of osteoimmune signalling. Blockade strategies of bone resorption and bone formation inhibition might be developed in the chronic inflammatory joint diseases, and their use might be considered in the early stages of disease.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:42:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 parte1.pdf: 2481701 bytes, checksum: 825fd3911981aa50ed1861d24532ee3e (MD5) Previous issue date: 2009-04-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Cette recherche aborde une étude des constructions métaphoriques actualisées dans le genre textuel de la chronique et véhiculées par les journaux de la Paraíba du XIXè et XXIè siècles. La proposition a pour but d'analyser les métaphores conceptuelles caractéristiques de ce genre journalistique, par exemple: diffuser des opinions, critiquer des questions polémiques dans le milieu social, ainsi que mettre en route des idées qui s'éternisent dans la mémoire socioculturelle, qui prend des attitudes subtiles et qui reflètent la pensée d´une époque et du comportement social d´un peuple. Quant aux objectifs 1) Général: identifier analytiquement les constructions métaphoriques dans les chroniques des journaux de la Paraíba, en caractérisant un parcours socio-historique dans ce type de pratique discursive du contexte du XIXe et du XXe siècles. 2) Spécifiques a) décrire la théorie des métaphores conceptuelles TMCS-- dans la forme que présentent Lakoff et Johnson (1987 ; 2002) b) identifier, dans les constructions métaphoriques fluentes dans le genre textuel, le résultat linguistique de la stratégie cognitive par rapport au processus d´information en manipulant la réalité; et c) analyser, dans les structures linguistico-discursives, les constructions métaphoriques obligatoires dans les expressions linguistiques véhiculées dans cette chronique. Pour cela, l´étude s'est basée sur un corpus composé par 112 choniques, dont 34 du XIXe siècle et 78 du XXe siècle. Ce corpus a été soumis à une analyse descriptive et interprétative, selon l´Orientation Théorique de la Sémantique Cognitive et des études des dimensions sócio-pragmatique-discursives qui traitent des questions de la textualisation de la matière qui compose le genre de la chronique du Journal Imprimé. D´après cette analyse, on a constaté que, dans la chronique de journal imprimé du genre informatif , on a l´emploi d´expressions linguistico-discursives de base métaphorique en impliquant une construction effective du signifié d´une réalité, dans notre cas spécifique, du XIXè et XXè siècles. À travers cette analyse, on a constaté que dans les expressions linguistico-discursives métaphoriques, il y a de l´emphase dans les sujets liés à la politique, à la santé, au pouvoir, à l´idéologie, à des sujets divers qui du quotidien social, selon les mécanismes de la structuration du langage métaphorique. En ce qui concerne les contributions, l´étude a constitué un corpus, composé de chroniques des journaux de la Paraíba, à partir du XIXe et XXe siècles, non seulement pour donner un subside à la proposition d´analyse des constructions métaphoriques par la sphère historique et socioculturelle; mais aussi pour fomenter d´autres recherches au vu de la richesse des phénomènes des conceptualisations métaphoriques, puisqu´on n´est pas au courant d´études qui mettent en valeur de tels phénomènes dans les chroniques de ces jounaux. / Esta pesquisa aborda um estudo das construções metafóricas atualizadas no gênero textual crônica e veiculadas em jornais paraibanos dos séculos XIX e XXI. A proposta tem a preocupação de analisar metáforas conceptuais, características desse gênero jornalístico, por exemplo: difundir opinião, criticar questões polêmicas no meio social, assim como dar um arranque nas ideias que estão sendo arrastadas pela memória sociocultural, tomando posicionamentos sutis, que refletem um pensar de uma época e de um comportamento social de uma gente. Quanto aos objetivos, 1) geral: identificar analiticamente as construções metafóricas em crônicas dos jornais da Paraíba, com enfoque no percurso sócio-histórico nesse tipo de prática discursiva do contexto dos séculos XIX e XX. 2) Específicos: 1. descrever a Teoria das Metáforas Conceptuais TMCs na forma como abordam Lakoff e Johnson (1987); (2002). 2. Discutir o processo das construções metafóricas eliciadas nas expressões linguísticas, especialmente, as veiculadas no gênero textual crônica. E 3. verificar, nas estruturas linguístico-discursivas, as características dessas construções, considerando: a) o processo de experienciação, determinado pelo contexto sócio-histórico identificado no gênero textual crônica de jornal impresso; b) os efeitos linguísticos diante da estratégia cognitiva de um processo de informação com manipulação da realidade. Para tal, o estudo partiu da orientação teórica Semântico-cognitiva de base de Lakoff Johnson (1987 e 2002) e dos estudos de dimensões discursivas, conforme Bakhtin (1997 a e b) e sócio-pragmática, conforme a orientação de Alves (1998, 2009), Moura (2007) e, ainda, nos estudos de Coseriu (1979) e Fonseca (2005); contou com um corpus, constituído de112 crônicas, sendo 34 do século XIX e 78 do século XX. Desse corpus, foram submetidas para análise descritiva e interpretativa13 amostras, sendo 05 do século XIX, e 08 do século XX. Diante da análise, constataram-se que, na crônica de jornal impresso, do tipo noticioso , tem-se o uso de expressões linguístico-discursivas de base metafórica implicando uma efetiva construção do significado de uma dada realidade, no nosso caso, dos séculos XIX e XX, e que, nas expressões linguístico-discursivas metafóricas, há ênfase nas questões relacionadas à política, à saúde ao poder, à ideologia, a assuntos diversos do cotidiano social, conforme os mecanismos da estruturação da linguagem metafórica. Quanto às contribuições, o estudo constituiu um corpus, formalizado por crônicas dos jornais da Paraíba, a partir dos séculos XIX e XX, não só para subsidiar a proposta de análise das construções metafóricas pelo âmbito histórico e sociocultural, como também para fomentar outras pesquisas diante da riqueza dos fenômenos das conceptualizações metafóricas, uma vez que não constam estudos que priorizem tal fenômeno em crônicas desses jornais.

Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont produites en continu dans tous les organismes aérobies et sont impliquées dans la signalisation cellulaire, les défenses contre les pathogènes, mais aussi le stress oxydant. Ce dernier correspond à un déséquilibre entre la production des ROS et leur prise en charge par les défenses anti-oxydantes de la cellule. Le stress oxydant est associé à de nombreuses pathologies, notamment les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Parmi les métallo-enzymes qui contrôlent la concentration en ROS, les superoxide dismutases (SOD) jouent un rôle essentiel. Ces enzymes sont responsables de la régulation du superoxyde le premier ROS produit lors de la réduction du dioxygène. Dans ces travaux, des complexes de Mn(II) mimant l'activité de la Mn-SOD (SODm) ont été conçus en utilisant une approche biomimétique. Leur intérêt pour limiter le stress oxydant et l'inflammation dans un modèle cellulaire des MICI a été examiné. En particulier, leur activité biologique a été étudiée au vu de leurs propriétés physico-chimiques et de leur biodisponibilité. Les résultats obtenus avec un complexe parent ont mené à la conception d'une deuxième génération de SODm couplés à une sonde multimodale, à des peptides pénétrants, ou à des peptides adressant aux mitochondries. L'étude du complexe parent fonctionnalisé par des peptides polyarginines a démontré l'influence de charges positives portées par le ligand sur la constante de vitesse. Dans la continuité de l'approche biomimétique développée ici, la conception de SODm de novo est présentée et constitue un premier pas vers l'imitation de l'influence de la seconde sphère de coordination. / Reactive oxygen species (ROS) are produced continuously in all aerobic organisms and are involved in cell signaling, defenses against pathogens, but also oxidative stress. This latter corresponds to an imbalance between ROS production and their consumption by the antioxidant defenses of the cell. Oxidative stress is associated with numerous pathologies, such as inflammatory bowel diseases (IBD). Among the metalloenzymes controlling the concentration of ROS, superoxide dismutases (SOD) play a crucial role. These enzymes are responsibles for the regulation of superoxide, the first ROS produced by the reduction of oxygen. In this work, Mn(II) complexes mimicking the activity of the Mn-SOD (SODm) were designed using a biomimetic approach. Their relevance to limit oxidative stress and inflammation in a cellular model of IBD was investigated. In particular, their biological activity was studied in light of their physico-chemical properties and of their bioavailability. The results obtained with a parent complex led to the design of a second generation of SOD mimics conjugated with a single core multimodal probe, cell-penetrating peptides, or mitochondria-penetrating peptides. An effect of electrostatic interactions on the catalytic rate constant of the parent complex functionalized with polyarginines peptides was demonstrated, similarly to what is observed for the enzyme. In the continuity of the biomimetic approach envisioned here, the design of de novo SOD mimics is presented and constitutes a first step toward the mimicry of second sphere influence.