Josep Maria Poblet i Guarro (Montblanc, 1897 – Barcelona, 1980) és autor d’un centenar d’obres literàries que abarquen des del periodisme fins a la comèdia, passant per la literatura testimonial, les memòries o l’assaig històric o la biografia. La present tesi doctoral se centra en l’estudi i l’anàlisi de tres grans gèneres de la seva prosa narrativa no imaginativa: el periodisme, la literatura testimonial (crònica de l’exili, llibres de viatges, reportatge novel·lat o prosa costumista) i memorialisme (autobiografia i memòries). En la primera part de la tesi s’explica la construcció de Poblet com a intel·lectual catalanista a través de l’anàlisi del seu discurs ideològic elaborat a partir d’un centenar d’articles seus publicats a la premsa montblanquina entre els anys 1914 i 1936. Paral·lelament també es contextualitza la seva activitat en l’associacionisme polític i cultural del Montblanc d’aquests anys, principalment a la Joventut Nacionalista i l’Orfeó Montblanquí, sense bandejar qüestions com la influència d’aspectes del Modernisme i del Noucentisme o de la cultura de masses, tant en el seu discurs com en la seva obra. La segona part correspon a l’anàlisi dels gèneres literaris que utilitza i de les obres que constitueixen la seva producció testimonial escrita durant l’exili a Cuba i Mèxic, i les reedicions d’aquestes obres a l’editorial Selecta, fins als llibres editats a Pòrtic, un cop retornat d’Amèrica, així com la consegüent recepció crítica. La tercera part de la tesi està dedicada a les seves memòries, a través de les quals s’explica la construcció del jo i les convencions del gènere, al mateix temps que serveixen per resseguir el seu itinerari vital; aquest text tanca el seu corpus narratiu testimonial i relliga tota la seva obra anterior. L’objectiu principal de la tesi és recuperar una figura literària i la seva obra, poc estudiades, i situar-les dins de la història de la literatura i de la intel·lectualitat catalanes. / Josep Maria Poblet i Guarro (Montblanc, 1897 – Barcelona, 1980) is the author of hundreds of literary works in a number of styles-from journalism to comedy, even testimonial narratives, memoirs, history essays and biographical pieces. This doctoral thesis focuses on the study and analysis of three main genres of his non-fiction narrative prose: journalism, testimonial literature (such as chronicles of exile, travel books, fictionalised reports or works on local customs or manners) and memoirs (autobiography and memoirs). In the first part of the thesis, the construction of Poblet as a Catalan intellectual will be explained through the analysis of his ideological discourse using many of his articles published in the Montblanc press between 1914 and 1936. Simultaneously, his activity in the political and cultural associations of Montblanc in these years will be contextualised; mainly in Joventut Nacionalista and Orfeó Montblanquí, without ignoring the influence of Modernism and Noucentisme (a cultural and ideological movement from Catalonia at the beginning of the twentieth century) and the media as a whole, not only in his discourse but also in his work. In the second part, his literary genres will be analysed, as well as works written during his exile in Cuba and Mexico and the reeditions of these works in the Selecta publishing house or the books printed by Pòrtic after returning from America, together with the consequent critical reception. The third part of this study is devoted to his memoirs, through which the construction of the literary self and the genres conventions will be explained as well as his life plan; this text closes his testimonial narrative writing and ties together all his previous work. The main objective of this doctoral thesis is to recover a rarely-studied literary figure and his works, by placing them in the history of Catalan literature and intellectuality.

Peter Grimes, la primera ópera del compositor inglés Benjamin Britten, fue reconocida desde su estreno en 1945 como una obra maestra, incorporándose de manera inmediata al circuito internacional. Con esta obra, la tradición operística moderna del Reino Unido resurge finalmente después de numerosos intentos. La Tesis que aquí se presenta nace de mi asombro ante el acierto del compositor en su primera incursión operística, hecho altamente infrecuente incluso en el caso de compositores eminentemente operísticos como fueron Mozart, Verdi o Puccini. De ahí que busque explicar en qué medida las obras instrumentales y vocales del compositor inglés ya anticipan al operista y cómo se fue preparando en su producción anterior para dar el salto al género lírico. Mi investigación examina en qué sentido la obra de Britten anterior a Peter Grimes resulta ser un laboratorio para el futuro compositor de ópera, al presentar notables rasgos dramático-escénicos. Con tal propósito propongo una explicación del concepto de dramatismo musical, antes de abordar el estudio de obras importantes de Britten de principios de los años 40, en particular la Sinfonia da Requiem (1941). Centro a continuación mi atención en el drama radiofónico The Rescue (1943), verdadero núcleo de la investigación abordada en la Tesis. Basada en un libreto de Edward Sackville-West y producida por la BBC, The Rescue constituye la última obra de envergadura antes de Grimes y, sin duda, la culminación de la dedicación de Britten a la música incidental. Además de investigar las circunstancias de su producción, así como su relación con la ópera de Monteverdi Il ritorno d’Ulisse in patria, pongo de manifiesto el carácter cuasi operístico de The Rescue, tanto a nivel textual como musical. En este sentido, The Rescue se puede interpretar como el último ensayo del compositor antes de acometer Peter Grimes. Si, como señalo, la dedicación incidental de Britten le permite familiarizarse con aspectos importantes del estilo operístico, también muestro cómo el dominio de los recursos técnicos y discursivos de la radio y del cine documental fueron asimismo incorporados de manera original en algunas de sus óperas más importantes. Por otra parte, he puesto especial empeño en resaltar la figura de Sackville-West, crítico y escritor, amigo y consejero de Britten a su vuelta a Inglaterra en 1942, cuya importancia no ha sido hasta ahora lo suficientemente valorada en la literatura britteniana. La consulta directa del autógrafo de The Rescue, conservado en los archivos de la Britten-Pears Foundation, me llevó a descubrir que importantes fragmentos de la obra no habían sido incluidos en la versión de concierto de de Souza (The Rescue of Penelope). En la Tesis se presentan por primera vez dichos fragmentos, así como una selección de la correspondencia hasta ahora inédita entre Britten y Sackville-West. Es la lectura de esta correspondencia, que arroja nueva luz sobre la relación entre ambos, la que me llevó a redescubrir Ithaque délivrée, la versión francesa de The Rescue, actualmente olvidada. Del conjunto de la presente investigación se desprende la imagen de un compositor que, a pesar de su virtuosismo técnico, sabe ponerse a sí mismo a prueba de manera progresiva antes de acometer la que se mantendrá como su ópera más popular y valorada. / Peter Grimes, the first opera of the English composer Benjamin Britten, was recognised as a masterpiece from its release in 1945, and immediately joined the international circuit. With this work, the modern opera tradition of the United Kingdom finally re-emerged after several attempts. The thesis here presented arose from my astonishment at the composer’s mastery and talent at his first opera undertaking, a rare event, even in the case of major opera composers such as Mozart, Verdi or Puccini. My aim is thus to explain to what extent Benjamin Britten’s instrumental and vocal works anticipate the opera composer and how his previous production prepared him for the jump into the lyric genre. My research examines in what sense Britten’s work previous to Peter Grimes proves to be a laboratory for the future opera composer, given its significant dramatic-scenic characteristics. For this purpose, I develop an explanation of the concept of musical dramatic quality, before studying Britten’s important works of the 40s, especially the Sinfonia da Requiem (1941). I then focus on the radio drama The Rescue (1943), the true core of the research here presented. Based on a libretto by Edward Sackville-West and produced by the BBC, The Rescue is considered to be his last major work before Grimes and undoubtedly represents the culmination of Britten’s dedication to incidental music. After researching its production circumstances, as well as its relationship to Monteverdi’s opera Il ritorno d’Ulisse in patria, I highlight the quasi-operatic character of The Rescue, on both textual and musical levels. In this sense, The Rescue can be considered the composer’s last rehearsal before undertaking Peter Grimes. While it is true that Britten’s dedication to incidental music enables him to become familiar with important aspects of the operatic style, I also show how his mastery of technical and discursive resources of the radio and documentary cinema were also incorporated in an original manner in some of his most important operas. Particular emphasis is given to the figure of the critic and writer Sackville-West, Britten’s friend and counsellor at his return to England in 1942, and whose importance has not been sufficiently valued in Britten’s studies. The direct consultation of The Rescue autograph, preserved in the archives of the Britten-Pears Foundation, led me to discover important fragments of the radio drama that were not included in the concert version of de Souza (The Rescue of Penelope). In The Thesis, these fragments are presented for the first time, together with a selection of the so far unpublished correspondence between Britten and Sackville-West. This correspondence sheds new light on the relationship between both men, and it enabled me to discover Itaque délivrée, the French version of The Rescue, now forgotten. Throughout the research here presented, what stands out is the image of a composer who, despite his technical virtuosity, knows how to set himself to the test before undertaking what will remain as his most popular and appreciated opera.

El carcinoma hepatocel.lular (CHC) és la principal causa de mort en pacients cirròtics. Per aquesta raó, aquests pacients s’inclouen en un programa de vigilància amb una ecografia semestral per tal de detectar el CHC en un estadi precoç, quan la curació és possible. Tot i això, només un 40% dels casos es diagnostiquen en un estadi inicial i la taxa de recidiva després del tractament curatiu (resecció quirúrgica o ablació percutània) és molt elevada. Per això, és tan important la identificació de biomarcadors serològics com a eina complementària per la vigilància i per tal de predir la recidiva tumoral després del tractament. L’objectiu principal d’aquesta tesi és l’anàlisi del perfil proteic del plasma de pacients cirròtics amb i sense CHC per identificar biomarcadors diagnòstic inicial de marcadors i malaltia disseminada. Es va analitzar el perfil proteic de 30 mostres de plasma de procedents de 12 pacients amb diferents graus d’hepatopatia crònica (fibrosi moderada n=3, cirrosi compensada Child Pugh A n=7, cirrosi descompensada Child Pugh B n=2), 15 pacients cirròtics amb CHC (BCLC 0/A, n=9; BCLC C/D amb trombosi portal tumoral i/o metàstasi n=6) i 3 voluntaris sans sense malaltia hepàtica. Es van deplecionar les 20 proteïnes majoritàries del plasma i abans de la digestió enzimàtica es va realitzar un pre-fraccionament del plasma amb electroforesi unidimensional. Posteriorment es va fraccionar la mostra per cromatografia líquida d’alta resolució acoblada a un espectròmetre de masses en tàndem per la seqüenciació peptídica (HPLC-MS/MS). Es va identificar un panel de 31 biomarcadors diagnòstic de CHC inicial al comparar el perfil proteic de mostres de pacients cirròtics amb CHC inicial vers pacients cirròtics sense CHC; i un panell de 41 biomarcadors de disseminació tumoral de CHC al comparar pacients amb CHC avançat vers CHC inicial. Es van detectar tres vies de senyalització activades a partir de l’anàlisi Ingenuity Pathway Analysis, observant una activació de la via de resposta aguda i de la via de producció d’òxid nítric en pacients amb CHC, i la via de senyalització LXR/RXR fortament activada relacionada amb la malaltia tumoral disseminada. A més les proteïnes plasmàtiques identificades en pacients amb CHC avançat disseminats van predir l’activació de MYC, VEGF, HGF i HNF1A com a reguladors upstream. És interessant destacar que el 79% del biomarcadors identificats ja s’han relacionat anteriorment en altres càncers i /o CHC. Finalment es van validar els nivells de 2 de 7 biomarcadors candidats seleccionats per la técnica enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA). En conclusió, a partir de l’anàlisi proteòmic del plasma vam ser capaços d’identificar un panell de biomarcadors diagnòstic de CHC. Una vegada validats aquest marcadors en una cohort més àmplia independent, el panell proposat podrà utilitzar-se com una eina per millorar el maneig dels pacients amb CHC i així millorar la seva supervivència. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the main cause of death in cirrhotic patients. For that reason, these patients are included in a surveillance program with abdominal ultrasonography twice per year to detect HCC at early tumour stages, when cure is highly likely. Nevertheless, only 40% of the cases are diagnosed at early stages and the HCC recurrence rate after curative treatment -surgical resection or percutaneous ablation- is very high. Therefore, the identification of biomarkers is needed to use them as complementary tools for surveillance and for predicting tumour recurrence after treatment. The main aim of this thesis is to perform proteomic profiling of the plasma of cirrhotic patients with and without HCC to identify diagnostic and invasiveness biomarkers. We analysed the protein profile of 30 plasma samples from 12 selected liver disease patients with different grade of fibrosis (mild fibrosis n=3, cirrhotic Child-Pugh A n=7 and Child-Pugh B n=2), 15 HCC patients (BCLC 0/A, n=9; BCLC C/D with portal thrombosis and/or metastasis, n=6) and 3 healthy voluntaries. Plasma samples were depleted of 20 most abundant interfering proteins fractionated by unidimensional electrophoresis and enzymatically digested, and peptides were analysed by liquid chromatography coupled with mass spectrometry (HPLC-MS/MS). We identified a panel of 31 early diagnostic biomarkers by comparing the plasma proteome of cirrhotic patients with early HCC versus those without HCC and a panel of 41 biomarkers related to tumour invasiveness HCC as compared to early cases. Pathway analysis of the differentially proteins by Ingenuity Pathway Analysis revealed vital canonical pathways involving acute phase response and nitric oxide production signalling and LXR/RXR activation specially in advanced HCC. Furthermore, differentially plasma proteins in advanced HCC suggest activation of MYC, VEGF, HGF and HNF1A as upstream regulators. Interestingly, 79% of identified biomarkers have been already reported in HCC and other cancer. Finally we validate the plasma levels of 2 out 7 biomarker candidates selected by enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA). In conclusion we have been able to identify a panel of diagnostic and prognostic biomarkers of HCC by plasma protein analysis. Once validated in an independent cohort, our plasma-based biomarker panels could be used as complementary tools to improve the clinical management of HCC patients.

Objetivo: La expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico(EGFR) se observa en el 50-70% de los tumores colorrectales y está asociada a mal pronóstico. El objetivo de este estudio es determinar si la expresión de EGFR predice la respuesta del tumor a la radioterapia preoperatoria y el valor pronóstico de la expresión de EGFR antes de la radioterapia en un grupo de pacientes con cáncer de recto localmente avanzado tratados con radioterapia preoperatoria. Material y Métodos: Entre diciembre de 1997 y octubre de 2000, se incluyeron 103 pacientes. Tras diagnóstico de confirmación de neoplasia de recto, se realizó radioterapia preoperatoria pélvica. El 61% los pacientes recibieron quimioterapia concomitante. La radioterapia preoperatoria se realizó sobre pelvis con radioterapia 3D. Se administraron 45 Gy a fraccionamiento convencional. A las 4-8 semanas se realizó resección quirúrgica con resección total del mesorrecto en todos los casos. El EGFR se determinó por técnica de Inmunohistoquímica en la biopsia previa a la radioterapia y en las muestras resecadas. La inmunotinción se realizó a través del EGFR anticuerpo monoclonal (Biogenex, MU 207-UC). El análisis inmunohistoquímico para la expresión de EGFR se evaluó de acuerdo con la extensión y la intensidad de la tinción. Definimos tinción positiva (EGFR positivo), cuando la extensión fue de 5% o más. Resultados: Con un seguimiento a 10 años, la expresión de EGFR en la biopsia fue de 54% (56 de 104). La expresión de EGFR no se relaciono con otros factores pronósticos clásicos. Hubo una tasa de respuesta completa patológica en 12 pacientes (11,65%), respuesta parcial en 41 pacientes (39,80%), y no respuesta en 50 pacientes (48,54%). La tasa de respuesta global fue del 61,7% en los pacientes con EGFR negativos vs 42,86% en EGFR positivos (p = 0,07). Tres de los 56 pacientes con EGFR positivo presentaron respuesta completa patológica (5%) en comparación con el 19% (9/47) de los pacientes negativos EGFR (p = 0,006). Por tanto, existe una clara relación entre la expresión de EGFR positivo y la falta de respuesta completa patológica. A la fecha de la progresión, 6 pacientes EGFR-y 2 pacientes EGFR + tenían enfermedad local, equivalente a una tasa de incidencia de la enfermedad local de 1,47 (IC 95% 0,54-3,21) y 0,55 (95% CI 0,66-1,98 ) respectivamente. El test Log-rank para supervivencia libre de control local no muestran asociación significativa con la positividad de EGFR (p-valor = 0,1801). Dos de los 56 tumores EGFR positivos tenías recaída local (3%) en comparación con la tasa de recaída del 12% en los tumores negativos de EGFR (6 de 47). Sin embargo, tumores EGFR positivos era más probable que presentaran metástasis a distancia, 17% de los tumores negativos EGFR (8 de 47) tenían metástasis frente al 34% (19 de 56) de los tumores EGFR positivos. El test Log-rank para supervivencia libre de metástasis presentaba asociación significativa con la positividad de EGFR (p-valor = 0,04). La HR ajustada para metástasis es de 2.73 (IC 95% 1,05-7,13) en el pacientes EGFR positivo respecto al grupo EGFR negativo. La Supervivencia libre de enfermedad fue menor en los pacientes con EGFR positivo antes de la radioterapia (p = 0,003). HR ajustada para no libre de la enfermedad es de 2.73 (IC del 95%: 1,09 a 6,77) en el pacientes EGFR + respecto al grupo EGFR. Conclusiones: EGFR se expresa en un número significativo de tumores de recto localmente avanzados. La expresión de EGFR es un indicador de mala respuesta a la radioterapia preoperatoria en el carcinoma de recto avanzado. La expresión de EGFR-positivo antes de la radioterapia es un indicador de menor supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia libre de metástasis. / Background and purpose: Expression of epidermal growth factor receptor (EGFR) is observed in 50–70% of colorectal carcinoma and is associated with poor prognosis. The aim of this study is to determine whether EGFR expression predicts tumor response to preoperative radiotherapy and the prognostic value of EGFR status before radiotherapy in a group of patients with locally advanced rectal cancer treated with preoperative radiotherapy. Patients and methods: From December 1997 to October 2000, 103 patients were included. Treatment consisted of preoperative pelvic radiotherapy and 61 patients (61%) received simultaneous chemotherapy. Preoperative radiotherapy was delivered to the pelvis with 18-MV photons. All patients received conventional fractionation, 1.80 Gy/day, 5 fractions per week to a total dose of 45 Gy. Surgical resection was performed 4–8 weeks later. In all cases, a total mesorectal resection was performed. Immunohistochemistry for EGFR was determined at the preradiation biopsy and in the resected specimens. Immunostaining was performed using EGFR monoclonal antibody (Biogenex, MU 207-UC). Immunohistochemical analysis for EGFR expression was evaluated according to extension and staining intensity. We defined positive staining (EGFR positive), when extension was 5% or more. Results: Follow-up 10 years. A total of 56 of 104 tumors (54%) showed EGFR positive status at biopsy and EGFR expression was associated neither with clinical tumor stage nor with clinical nodal stage. Preoperative treatment resulted in pathologic complete remission in 12 patients (11%), downstaging in 41 patients (40 %), and no response in 50 patients (49 %). The overall response rate was 61.7% in EGFR negative patients vs. 42.86% in those who were EGFR positive (p = 0.07). Three of the 56 EGFR-positive patients (5 %) achieved pathologic complete response, in comparison with 9/47 (19%) of the EGFR negative patients (p =0.006). There is therefore a clear link between positive EGFR expression and lack of pathologic complete response. At the date of progression, 6 patients EGFR- and 2 patients EGFR + had local disease, equivalent to an incidence rate of local disease of 1.47 (95% CI 0.54-3.21) 1000 person-months and 0.55 (95% CI 0.66-1.98) 1000 person months respectively. Log-rank statistics for disease- local control-free survival show no significant association with EGFR positivity (p = = 0.1801). Two of the 56 EGFR positive tumors relapsed locally (3%) in comparison with the 6/47 (12%) relapse rate in the EGFR negative tumors. However, EGFR positive tumors were more likely to recur distantly, with 17 % of EGFR negative tumors (8 of 47) recurring distantly versus 34 % (19 of 56) of EGFR positive tumors. Log-rank statistics for disease-free metastases-free survival show significant association with EGFR positivity (p = = 0.04). The adjusted hazard ratio for metastases is 2.73 (95% confidence interval [CI], 1.05-7.13) in the patients EGFR + respect the group EGFR-. Disease-free survival was lower among patients with EGFR positive status before radiotherapy (p =0.003). The adjusted hazard ratio (HR) for non disease free is 2.73 (95% CI 1.09-6.77) in the patients EGFR + respect the group EGFR-. Conclusions: EGFR is expressed in a significant number of locally advanced rectal tumors. EGFR expression is an indicator for poor response to preoperative radiotherapy in advanced rectal carcinoma. EGFR-positive expression before radiotherapy is an indicator for low disease-free survival and metastases free survival.

El tratamiento actual de la leucemia promielocítica aguda (LPA) con la combinación de ácido trans-retinóico (ATRA) y quimioterapia proporciona una tasa muy elevada de curaciones. No obstante, aunque estrecho, hay un margen de mejora mediante la reducción de cada una de las diferentes causas de fracaso terapéutico. Dada la heterogeneidad de estas causas de fracaso, planteamos la hipótesis de que un análisis de dichas causas y la identificación de las variables ligadas al paciente, a su enfermedad y al propio tratamiento, podrían ser de ayuda en la implementación de las medidas apropiadas para mejorar dichos resultados. Así, la identificación de diferentes variables pronósticas podría ayudar a diseñar esquemas de tratamiento adaptado al riesgo. El análisis pormenorizado, a corto y a largo plazo, de las diferentes complicaciones y de los resultados de los esquemas quimioterápicos en sus diferentes fases, deberían ayudar a refinar el manejo de las complicaciones y optimizar los futuros protocolos con el fin de ofrecer una menor toxicidad, pero al mismo tiempo manteniendo una elevada eficacia antileucémica. Esta Tesis recoge los resultados de 3 estudios publicados en 2 revistas internacionales de alto impacto especializadas en hematología. Todos ellos comparten un nexo común; el análisis de una serie de pacientes tratados con dos protocolos consecutivos del grupo cooperativo Español PETHEMA (LPA96 y LPA99) para el tratamiento de la LPA. El primer estudio evalúa los resultados a largo plazo del protocolo LPA99, con consolidaciones adaptadas al riesgo de recaída según el índice pronóstico desarrollado conjuntamente en el año 2000 por los grupos PETHEMA y GIMEMA. Este trabajo ofreció unos resultados robustos sobre el impacto positivo de las modificaciones realizadas en la intensidad de la dosificación de las antraciclinas y del ATRA en aquellos pacientes con riesgo intermedio y alto de recaída. Éste sirvió de base para los siguientes protocolos de tratamiento de la LPA del grupo PETHEMA. El segundo estudio se centró en el análisis detallado de una complicación propia del tratamiento de inducción: el síndrome de diferenciación. Este estudio se planteó identificar los factores de riesgo para el desarrollo de este síndrome, con el fin de adaptar la profilaxis y el manejo del mismo según el riesgo de presentar formas graves del mismo. Gracias a este trabajo, la prevención del síndrome de diferenciación se implementó de forma adaptada al riesgo en los siguientes protocolos PETHEMA. El tercer trabajo analizó el impacto pronóstico de un marcador molecular presente en la LPA, las mutaciones de FLT3. Existiendo controversia sobre el valor pronóstico independiente de FLT3, y por tanto de su posible incorporación a estrategias terapéuticas adaptadas al riesgo, desde el grupo PETHEMA se realizó este estudio de marcado carácter traslacional. Los resultados ayudaron a establecer la incidencia y las características clínicas y biológicas asociadas a la presencia de FLT3, y sirvieron para tomar la decisión de no realizar modificaciones en los algoritmos terapéuticos basados en la presencia de ese marcador. Este conjunto de estudios ha permitido un conocimiento profundo y un avance en el manejo de la LPA en sus sucesivas fases de tratamiento. Sin embargo, los hallazgos reportados aquí tendrán que ser validados en diferentes contextos terapéuticos. / Current treatment of acute promyelocytic leukemia (APL) with all trans-retinoic acid (ATRA) and chemotherapy combination provides a very high rate of cures. However, although narrow, there is room for improvement by reducing each of the different causes of treatment failure. Given the heterogeneity of the causes of failure, we hypothesize that an analysis of these causes and the identification of prognostic variables associated to the patient, leukemia, or to the treatment itself, could be useful to implement therapeutic measures to improve the clinical outcomes. Thus, the identification of prognostic variables could help to design risk-tadapted strategies. A detailed analysis of the short and long term complications and outcomes in different therapeutic phases, should help to refine the management of these complications and optimise future protocols, in order to offer a lower toxicity while maintaining a high antileukemic efficacy. This study includes the results of 3 manuscripts published in 2 high impact journals specialized in hematology. They all share a common feature; the analysis of a large series of patients treated with two consecutive protocols of the Spanish cooperative group PETHEMA for the treatment of APL (LPA96 and LPA99 trials). The first manuscript assessed the long-term results of the LPA99 trial, using a risk-adapted chemotherapy schedule based on the relapse score developed jointly in 2000 by the PETHEMA and GIMEMA groups. This analysis provided robust results, showing the positive impact of the intensification of the dosage of anthracyclines and ATRA in those patients with intermediate and high risk of relapse. This was the basis for the subsequent APL trials of the PETHEMA group. The second manuscript aimed to analyse a life-threatening complication of induction therapy in APL: the differentiation syndrome. This study identified the risk factors for the development of this syndrome, in order to adapt the prophylaxis and management according to the risk of developing severe forms. Thanks to this work, the prevention of differentiation syndrome was implemented using a risk-adapted startegy in the following PETHEMA trials. The third manuscript examined the prognostic impact of a molecular marker in APL, the FLT3 mutations. There was controversy about the independent prognostic value of FLT3 and its potential use to design risk-adapted therapeutic strategies. Our study permitted to establish the clinical and biological characteristics associated with the presence of FLT3, and recommended not to make changes in the therapeutic algorithms based on the presence of these mutations. This set of studies has allowed a deep understanding and a step forward in the management of APL in successive phases of treatment. However, the findings reported here will have to be validated in different therapeutic contexts.

Els orígens de la premsa científica periòdica es remunten a les pràctiques de transmissió del coneixement emanades de la denominada República de les Lletres, en particular a les publicacions aparegudes dins les acadèmies reials o les societats erudites de l’Antic Règim. Pel que fa a la seva tipologia, les revistes mèdiques presentaven als inicis del segle XX una gran varietat, tant de format i periodicitat com de temàtica, de dependència institucional i d’especialització. Seu d’una potent indústria editorial, Barcelona esdevingué aleshores un dels centres més importants d’edició de publicacions mèdiques –llibres i revistes– en l’àmbit lingüístic del castellà. La Medicina Catalana. Portantveu de l’Occitània mèdica (LMC) és una revista representativa del catalanisme mèdic, i constitueix un fet particular dins el panorama científic de dos països europeus –França i Espanya– amb una llarga tradició centralista: l’aspiració de metges catalans i occitans, del Midi francès, a crear un espai propi –l’Occitània mèdica del subtítol de la revista– de comunicació científica, més enllà dels imperatius marcats pels Estats francès i espanyol. El primer número LMC va aparèixer l’octubre de 1933, coincidint amb l’autonomia universitària i la reforma del pla d’estudis de medicina de la Universitat de Barcelona, i l’entrada en vigor de l’oficialitat del català, que esperonà les publicacions i l’ús públic de la llengua autòctona. El seu director, el metge Leandre Cervera i Astor, al costat de l’editor Josep Miracle i Montserrat i amb Ismael Girard des de Tolosa de Llenguadoc, va aconseguir que la publicació es mantingués fins l’any 1939, quan les tropes franquistes van ocupar Barcelona i es van prohibir definitivament les publicacions en llengua catalana. Fent servir el català com a vehicle de comunicació, LMC donava cabuda en les seves pàgines a articles originals i també a resums, convenientment traduïts i comentats, d’articles prèviament publicats en revistes internacionals i en diferents llengües. Igualment, incloïa seccions, com ara “Occitània mèdica” i “Noticiari d’activitats”, que referien les activitats mèdiques realitzades, i també les programades, així com les novetats esdevingudes, en els territoris catalano-occitans, això és, el triangle geogràfic Alacant-Bordeus-Marsella, que comptava aleshores amb uns 10 milions d’habitants. LMC suposa l’existència, a Catalunya i a la seva àrea d’influència lingüística comprès el sud de França, d’un públic lector integrat per professionals de la medicina, i probablement d’altres sectors sanitaris, que actualitzava regularment els seus coneixements en català d’acord amb unes àrees temàtiques que es corresponien amb les especialitats mèdiques en ús. Va ser una publicació periòdica concebuda i dissenyada des de la tensió entre forces divergents, que tendien cap a la diversificació de les ciències mèdiques, i alhora forces convergents, que impedien la fragmentació en distintes professions sanitàries. Des del primer número, la subsistència de la revista depenia no tant dels potencials subscriptors com d’uns ingressos estables procedents de la publicitat, en especial de la indústria farmacèutica. La memòria d’aquesta tesi doctoral s’emmarca en una línia d’investigació, iniciada ara fa ja més d’un dècada, sobre la medicina a la Catalunya de la primera meitat del segle XX, una etapa on es va consolidar, sobretot a la ciutat de Barcelona i la seva àrea metropolitana, a més de l’anomenada medicina de laboratori i d'una àmplia oferta d’especialitats mèdiques, un potent sector editorial en l’àmbit de la medicina. / The origins of the scientific press back to regular practices knowledge transfer arising from the so-called “Republic of Letters”, between 1550 and 1750, in particular publications appeared in the royal academies or erudite societies of the Old Regime. Regarding its type, medical journals appeared in the early twentieth century and presented a variety of format and frequency of publication, themes, institutional departments and specializations. Barcelona, home of a powerful publishing industry, became one of the most important places for publications of medical journals, books and magazines in the field medicine and in spanish language. La Medicina Catalana. Portantveu de l’Occitània mèdica (LMC) is a representative journal of the ‘catalanisme mèdic’, and is a particular fact within the scientific scene of two European Countries, France and Spain, with a long centralized tradition: the aspiration of catalan and occitans doctors, from the french Midi, to create their own space - l'Occitània Medica, subtitle of the journal - of scientific communication beyond the imperatives set by the French and Spanish states. The first issue of LMC appeared in October 1933, coinciding with autonomy of university, the reform of the studies of medicine at University of Barcelona and the beginning of the official status of Catalan language, which promotes publications and public use of the native language. Its director, Dr. Leandre Cervera Astor, along with the editor and Josep Miracle Montserrat and Ismael Girard from Tolosa de Llenguadoc, achieved the publication stayed until 1939, when military troops of Franco occupied Barcelona and banned publications in catalan language. Using the catalan as a vehicle for communication, LMC gave place in its pages to original articles and abstracts, properly translated and commented, articles previously published in international journals and in different languages. Furthermore, LMC included sections such as "Occitània medica" and "Noticiari d’activitats ", which concerned medical activities carried out, and also planned, as well as news and medical informations occurred in the territories of Catalonia and Occitan, which is the geographical triangle Alacant-Bordeaus-Marsella, which had then about 10 million habitants. LMC implies the existence, in Catalonia and its area of language influence including the south of France, a readership audience composed of medical professionals, and probably of other health sectors, who regularly update their knowledge in catalan according to some areas of interest that corresponded with medical specialties in use. It was a periodical conceived and designed by the tension between divergent forces that tended towards diversification of medical sciences, and converging forces that prevented fragmentation of knowledge in different health professions. Since the first issue of the magazine livelihood depended not so much by potential subscribers as a source of economic entries, but from advertising especially in the pharmaceutical industry. This thesis is part of a research, which began more than a decade ago, about the medicine in Catalonia in the first half of the twentieth century, a period in which, especially in the city of Barcelona and its metropolitan area, the so-called laboratory medicine and a wide range of medical specialties were consolidated together with a powerful publishing sector in the field of medicine.

1-Introducción: El grosor íntima-media (GIM) de la arteria carótida, medido con eco-doppler, es considerado un marcador precoz de las enfermedades cardiovasculares121. La enfermedad arterial periférica es una enfermedad altamente costosa y prevalente1-3. El gold-estándar para su diagnóstico es el índice tobillo-brazo (ITB). Éste guarda una estrecha relación con los eventos cardiovasculares y su pronóstico132. La exploración con eco-doppler de la arteria femoral superficial es más rápida, indolora económica, reproducible y aporta información adicional con respecto al índice tobillo-brazo. 2-Hipótesis: El grosor íntima-media de la arteria femoral superficial (GIM AFS) pre-Hunter podría ser un marcador de la enfermedad arterial periférica. 3-Objetivo: Valorar la utilidad del grosor íntima-media de la arteria femoral superficial pre-Hunter, en el diagnóstico y/o pronóstico, de la enfermedad arterial periférica, comparando la relación del grosor íntima-media de ésta con: -El índice tobillo-brazo. -La claudicación intermitente y los grados de Fontaine -El número de factores de riesgo cardiovascular. 4-Material y Método: El estudio fue evaluado y aceptado por el Comité de Ética tras obtener el consentimiento escrito de los pacientes. Diseño: Estudio de corte transversal en el 2011, con un control en el 2015. Se incluyeron 167 pacientes entre enero y setiembre del 2011.Criterios de Inclusión: edad > o = 50ª, 1 o más factores de riesgo cardiovascular ( diabetes mellitus, hipertensión, dislipemia, tabaco). Criterios de exclusión: enfermedad arterial periférica grado Fontaine-III o IV. Se registraron: -Visita 1_2011: analítica sangre(leucocitos_monocitos, colesterol total,LDL_col, HDL_col, triglicéridos, glicemia, hemoglobina glicosilada), índice tobillo-brazo, grosor íntima-media arteria femoral superficial medida por eco-doppler en milímetros, factores de riesgo y eventos cardiovasculares, índice de masa corporal y perímetro cintura. -Visita 2_2015: grosor íntima-media arteria femoral superficial medida por eco-doppler en milímetros, índice tobillo-brazo, nuevos eventos cardiovasculares, índice de masa corporal y perímetro cintura. Análisis Estadístico: -Descriptivo: variables cuantitativas (media;desviación estándar); variables cualitativas(frecuencias absolutas y relativas). -Analítico: modelos multinivel. Análisis de los datos: paquete estadístico R Core Team (2015). Gráficos: variables cuantitativas ( Scatter plots ); variables cualitativas (Box pots). Nivel de significación: 0.05. 5-Resultados: -Visita 2011: 167paciente, 52% mujeres y 48% hombres. Edad media de 69años. -Control 2015 :145 pacientes, 3 fueron éxitos y 19 fueron pérdidas. -Análisis descriptivo: 31,7% con claudicación intermitente (CI) de la extremidad inferior derecha y un 28% de la izquierda. El número de factores de riesgo(NºFRCV) más predominante fueron 2(35,3%);la hipertensión arterial fue el factor de riesgo más común(73%).Un 10% presentaban antecedentes de infarto agudo de miocardio y 8,39% de accidente isquémico cerebral. -Análisis analítico: Por cada 1milímetro que el GIM AFS aumentaba, el ITB disminuïa 0,35(p<0,001).Pacientes con una CI presentaban un GIM AFS 0,28mm mayor que los que no presentaban CI (p<0,001); pacientes con CI grado Fontaine IIB presentaban un GIM AFS 0,27mm mayor que pacientes sin CI(p<0,001). A mayor NºFRCV, mayor GIM AFS, pacientes con NºFRCV=4 presentaban un GIM AFS 0,2mm mayor que los pacientes con NºFRCV=1(p=0,002). 6-Conclusiones: El grosor íntima-media de la arteria femoral superficial pre-Hunter puede considerarse un marcador de la enfermedad arterial periférica porque: 1-A mayor grosor íntima-media, menor índice tobillo-brazo. 2-Existe un mayor grosor íntima-media en pacientes con claudicación intermitente respecto a los pacientes sin claudicación intermitente. 3-A mayor grosor íntima-media, se observa un grado más avanzado de la claudicación intermitente ( clasificación Fontaine). 4-A mayor número de factores de riesgo cardiovascular, mayor grosor íntima-media. / 1-Introduction: Intima–media thickness of the carotid artery, measured with doppler ultrasound is considered an early marker for cardiovascular diseases121. Peripheral arterial disease (PAD) is a highly prevalent and costly health condition1-3. The ankle-brachial index (ABI) is currently defined as the "gold-standard" for the diagnosis of PAD, as it is closely related with cardiovascular events and their prognosis132. Doppler ultrasound exploration of the superficial femoral artery is fast, painless, cost-effective and reproducible and provides additional information to ABI. 2-Hypothesis: Pre-Hunter intima–media thickness of the superficial femoral artery (SFA IMT) may be a marker for peripheral arterial disease. 3-Objetive: Assess the usefulness of pre-Hunter SFA IMT in the diagnosis and/or prognosis of PAD, comparing the relation of IMT with: - ABI. - Fontaine stages of intermittent claudication (IC). - Number of cardiovascular risk factors (CRF). 4-Material and Methods The study was assessed and approved by the Ethics Committee and written informed consent of all patients was obtained. Design: a transversal study performed in 2011, with follow-up in 2015. 167 patients were included between January-September 2011. Inclusion criteria: age ≥ 50 years, ≥1 CRF (diabetes mellitus, hypertension, dyslipaemia, smoking). Exclusion criteria: PAD Fontaine stage III or IV. Collected data: - First visit 2011: blood test (leukocytes, monocytes, total cholesterol, LDL-C , HDL-C, triglycerides, glycaemia, glycosylated haemoglobin), ABI, SFA IMT by doppler ultrasound in millimetres, CRF and cardiovascular events, body mass index and waist circumference. - Second visit 2015: SFA IMT by doppler ultrasound in millimetres, ABI, new cardiovascular events, body mass index and waist circumference. Statistical Analysis: - Descriptive: quantitative variables (median; standard deviation); qualitative variables (absolute and relative frequencies). - Analytical: multilevel models. Data analysis: R Core Team (2015) statistical package. Graphs: quantitative variables (Scatter plots); qualitative variables (Box plots) Statistical level: 0.05. 5-Results: - 2011 visit: 167 patients, 52% women and 48% men, mean age 69 years. - 2015 control visit: 145 patients, 3 died and 19 were lost to follow-up. - Descriptive analysis: 31.7% of patients had IC of the right leg and 28% of the left; 35% had 2 CRF; arterial hypertension was the most common CRF (73%); 10% had a history of acute myocardial infarction and 8.39% cerebral ischemic events. - Comparative analysis: a 1mm increase of IMT SFA correlated with a 0.35 decrease of ABI (p<0.001). Patients with IC had SFA IMT 0.28mm greater than those without IC (p<0.001); patients with IC Fontaine stage IIB had an SFA IMT 0.27mm greater than those without IC (p<0.001). The greater the number of CRF, the thicker the SFA IMT; patients with 4 CRF had an SFA IMT 0.2mm higher than those with 1 CRF (p=0.002). 6-Conclusions: Pre-Hunter intima–media thickness of the superficial femoral artery is a reliable marker for peripheral arterial disease. 1- Intima–media thickness correlates inversely with ankle-brachial index 2- Patients with intermittent claudication have a greater intima–media thickness than patients without intermittent claudication. 3- The greater the intima–media thickness, the more advanced the grade of intermittent claudication (Fontaine classification). 4- The greater the number of cardiovascular risk factors, the higher the intima–media thickness.

Antecedentes: Los pacientes quirúrgicos críticos tienen un alto riesgo de padecer efectos adversos graves como consecuencia de una infección intraabdominal grave , con ello una prolongación de su estancia en UCI. El objetivo de nuestro estudio fue identificar los factores de riesgo de mortalidad hospitalaria de los pacientes ingresados en la UCI que sufren peritonitis complicadas, junto con los factores de riesgo asociados a desarrollar una peritonitis terciaria. La Infección del sitio quirúrgico (SSI sigue siendo un problema importante en el postoperatorio que puede afectar negativamente a los resultados clínicos. Los hallazgos Microbiológicos suelen ser similares a otras infecciones nosocomiales, con diferencias que dependen de la selección de microorganismos debido a la presión antibiótica o la flora residente. Nuestro objetivo fue evaluar la incidencia, epidemiología y microbiología de SSI y su asociación con los resultados en pacientes con peritonitis graves en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Métodos: Estudio prospectivo, observacional en nuestra institución desde 2010 a 2014. Las características basales al ingreso, los resultados, los resultados microbiológicos y antibióticos fueron utilizados. Se estudiaron prospectivamente 343 pacientes consecutivos ingresados en nuestra UCI desde 2006 a 2010 con un diagnóstico de peritonitis secundaria o terciaria. Se recogieron los siguientes datos: diagnóstico SSI, la demografía, (APACHE) II (SAPS) II , tipo de cirugía, la microbiología, el tratamiento con antibióticos y la evlución. Resultados: 343 pacientes fueron incluidos, 158 (46,1%) con peritonitis secundaria y 185 (53,9%) con peritonitis terciaria. 64,4% eran varones, la edad fue de 63,7 ± 14,3 años y APACHE fue de 19,4 ± 7,8. La mortalidad hospitalaria fue del 37%. Hemos demostrado una mayor incidencia de Candida spp. (Odds Ratio (OR): 1.275; 95% intervalo de confianza (IC): 1,096 a 1,789; p = 0,016), Enterococcus faecium (OR: 1,085; IC del 95%: 1,018 a 1,400; p = 0,002) y Enterococcus spp. (OR: 1,370; IC del 95%: 1,139 a 1,989; p = 0,047) en la peritonitis terciaria. Las tasas más altas en el uso de cefalosporinas se muestran en la peritonitis secundaria (OR: 3,51; IC del 95%: 1,139 a 10,817; p = 0,035). Ya la estancia en UCI (OR: 1,019; IC del 95%: 1,004 a 1,034; p = 0,010), la cirugía urgente (OR: 3,247; IC del 95%: 1,392 a 7,575; p = 0,006), la nutrición parenteral total (OR: 3,079; 95 % IC: 1,535-6,177; p = 0,002) y el estómago-duodeno como sitio de la infección primaria (OR: 4,818; IC del 95%: 1,429 a 16,247; p = 0,011) fueron factores asociados con el desarrollo de la peritonitis terciaria, mientras que sufre de peritonitis localizada era protectora para su desarrollo (OR: 0,308; IC del 95%: 0,152-0,624; p = 0,001). El análisis multivariante mostró que los predictores de mortalidad hospitalaria fueron la edad (OR: 1,028; IC del 95%: 1,011 a 1,045; p = 0,001), lactato arterial (OR: 1,088; IC del 95%: 1,043 a 1,136; p <0,001) y APACHE al ingreso (OR: 1,058; IC del 95%: 1,017 a 1,101; p = 0,005) y la necesidad de terapia de reemplazo renal (OR: 1,728; IC del 95%: 1,179 a 2,533; p = 0,005). Se identificaron 269 episodios de SSI en 162 pacientes (53,1%) de edad de 64,4 ± 14,3 años, de los cuales 200 episodios ocurridos en los hombres (64,6%). La media de APACHE II y SAPS II fueron 19,7 ± 7,8 y 36,5 ± 16,1, respectivamente. La media de la UCI y de hospital estancias fueron 19,8 ± 24,8 y 21,7 ± 30 días, respectivamente. Pseudomonas spp. (n = 52, 19,3%) y Escherichia coli (n = 55, 20,4%) fueron los microorganismos más frecuentemente aislados, pero cocos gram positivos (n = 44, 16,3%) y Candida spp. (n = 46, 17,1%) también eran frecuentes. Los microorganismos aislados de infecciones del sitio quirúrgico se asociaron con una mayor incidencia de resistencia a los antibióticos (64,9%) en los pacientes ingresados en la UCI, pero no con una mayor mortalidad hospitalaria. Sin embargo, los pacientes que sufrían de SSI tenían ingresos ya la UCI (OR = 1.024, 95% intervalo de confianza 1,010-1,039; p = 0,001). Conclusiones: peritonitis complicada sigue siendo una causa de mayor mortalidad en la UCI, la cirugía urgente, la necesidad de nutrición parenteral total y como sitio la infección primaria estómago-duodeno, fueron los principales factores asociados con su evolución a peritonitis terciaria. Un peor APACHE II, lactato arterial alto, la edad avanzada y necesidades terapia de reemplazo renal fueron predictores de mortalidad hospitalaria en estos pacientes. La incidencia de SSI en la peritonitis que requieren ingreso en UCI con peritoniits secundaria o terciaria es muy alta. Los médicos deben considerar la alta incidencia de patógenos resistentes a los antibióticos, cocos Gram-positivos y hongos a la hora de elegir el tratamiento antibiótico empírico para SSI. La presencia de SSI puede estar asociada con estancias prolongadas en UCI, pero no hemos encontrado influencias sobre la mortalidad global. / Background: Critically ill surgical patients remain at high risk of adverse outcomes as a result of intra-abdominal infection and its related prolonged length of ICU stay. The aim of our study was to identify the risk factors for in-hospital mortality of ICU patients suffering from complicated peritonitis, together with those factors associated with the development of tertiary peritonitis. Surgical site infection (SSI) remains a significant problem in the postoperative period that can negatively affect clinical outcomes. Microbiology findings are typically similar to other nosocomial infections, with differences dependent on microbiology selection due to antibiotic pressure or the resident flora. We therefore aimed to assess the incidence, epidemiology and microbiology of SSI and its association with outcomes in patients with severe peritonitis in the intensive care unit (ICU). Methods: Prospective, observational study at our institution from 2010 to 2014. Baseline characteristics on admission, outcomes, microbiological results and antibiotics were used in our database for analysis. We prospectively studied 343 consecutive patients admitted to our surgical ICU from 2006 to 2010 with a diagnosis of secondary or tertiary peritonitis. We collected the following data: SSI diagnosis, demographics, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II score, Simplified Acute Physiology Score (SAPS) II score, type of surgery, microbiology, antibiotic treatment and outcomes. Results: 343 patients were included, 158 (46.1%) with secondary and 185 (53.9%) with tertiary peritonitis. 64.4% were male, age was 63.7±14.3 years and APACHE was 19.4±7.8. In-hospital mortality was 37%. We showed a higher incidence of Candida spp. (Odds Ratio(OR):1.275;95% Confidence Interval(CI):1.096-1.789;P=0.016), Enterococcus faecium (OR:1.085;95% CI:1.018-1.400;P=0.002) and Enterococcus spp. (OR:1.370;95% CI:1.139-1.989;P=0.047) in tertiary peritonitis. Higher rates in the use of cephalosporins was shown in secondary peritonitis (OR:3.51;95% CI:1.139-10.817;P=0.035). Longer ICU stay (OR:1.019;95% CI:1.004-1.034;P=0.010), urgent surgery (OR:3.247;95% CI:1.392–7.575;P=0.006), total parenteral nutrition (OR:3.079;95% CI:1.535-6.177;P=0.002) and stomach-duodenum as primary infection site (OR:4.818;95% CI:1.429-16.247; P=0.011) were factors associated with the development of tertiary peritonitis whereas suffering from localized peritonitis was protective for their development (OR:0.308;95% CI:0.152-0.624;P=0.001). Multivariate analysis showed that predictors for in-hospital mortality were age (OR:1.028;95% CI:1.011-1.045;P=0.001), arterial lactate (OR:1.088;95% CI:1.043-1.136; P<0.001) and APACHE on admission (OR:1.058;95% CI:1.017-1.101;P=0.005) and the need for Renal Replacement Therapy (OR:1.728;95% CI:1.179-2.533;P=0.005). We identified 269 episodes of SSI in 162 patients (53.1%) aged 64.4 ± 14.3 years, of which 200 episodes occurred in men (64.6%). The mean APACHE II and SAPS II scores were 19.7 ± 7.8 and 36.5 ± 16.1 respectively. The mean ICU and hospital stays were 19.8 ± 24.8 and 21.7 ± 30 days respectively. Pseudomonas spp. (n = 52, 19.3%) and Escherichia coli (n = 55, 20.4%) were the most frequently isolated microorganisms, but gram-positive cocci (n = 44, 16.3%) and Candida spp. (n = 46, 17.1%) were also frequent. Microorganisms isolated from SSIs were associated with a higher incidence of antibiotic resistance (64.9%) in ICU patients, but not with a higher in-hospital mortality. However, patients who suffered from SSI had longer ICU admissions (odds ratio = 1.024, 95% confidence interval 1.010–1.039, P = 0.001). Conclusions: Complicated peritonitis remains a cause of higher mortality in ICU, with urgent surgery, Total Parenteral Nutrition needs and primary infection site of stomach-duodenum as the main factors associated with tertiary peritonitis. Worst APACHE II, higher arterial lactate, older age and Renal Replacement Therapy needs were predictors of in-hospital mortality in those patients. The incidence of SSI in secondary or tertiary peritonitis requiring ICU admission is very high. Physicians should consider antibiotic-resistant pathogens, gram-positive cocci and fungi when choosing empiric antibiotic treatment for SSI. The presence of SSI may be associated with prolonged ICU stays, but without any influence on overall mortality.

La terapia del glioblastoma combinando tres tratamientos (cirugía, radioterapia y quimioterapia) ha logrado encontrar un beneficio aunque limitado en la supervivencia de pacientes con glioblastoma multiforme, alcanzando una mediana de supervivencia de alrededor de 12 meses cuando se logra aplicar a todos los pacientes. La realidad asistencial es que en los hospitales se trata gran variedad de pacientes (la tendencia es ver pacientes más mayores y con gran número de comorbilidades). Este estudio tiene como objetivo reportar los resultados asistenciales en una serie, sin ningún sesgo de selección,de 139 pacientes afectos de glioblastoma atendidos en el Hospital de Sant Pau entre el año 2005 y 2014 Los resultados que reportamos incrementan la supervivencia global casi 5 meses respecto a otra serie del mismo hospital de los 5 años precedentes. Se aplican diferentes tipos de fármacos asistencialmente a los pacientes afectos de glioblastoma recidivado sin que haya estudios concluyentes que delimiten un tratamiento claramente estándar en segunda línea (como si lo hay para los pacientes en primera línea). Los tratamientos cuando el glioblastoma recurre aportan un beneficio clínico modesto (aumento de pocos meses de supervivencia) a costa de una posible afectación de la calidad de vida secundaria a la toxicidad. En este estudio se describen las líneas aplicadas en la recidiva y su posible beneficio clínico.Concluimos que la aplicación de segundas líneas de tratamiento puede incrementar la supervivencia en enfermos seleccionados. Un objetivo complementario del anterior es cuantificar los costes globales del tratamiento en euros delimitando los gastos que ha supuesto el tratamiento tras la primera línea. El coste global por enfermo (incluyendo cirugía, radioterapia y quimioterapia) es de 17985 euros. El gasto medio en quimioterapia total de todos los casos tratados fue de 7929 euros. El coste extra por enfermo tratado en segunda línea o líneas posteriores fue de 5630 euros. Otro de los objetivos de la tesis es delimitar en un estudio fase II realizado de forma prospectiva con pacientes recurrentes la eficacia de un fármaco inhibidor de EGFR (erlotinib).Los pacientes fueron seleccionados tras evidenciar que expresaban en inmunohistioquímica EGFRvIII y PTEN conservado .Se alcanzó una supervivencia global de 7,1 meses y una supervivencia libre de progresión de 3,9 meses. La toxicidad fue mínima (diarrea y toxicidad cutánea, ninguna grado3/4) .El estudio fue negativo y no reprodujo los resultados previos publicados por lo que concluimos que no puede considerarse el uso asistencial de los inhibidores de EGFR en este subgrupo de glioblastomas en la recurrencia dado el alto precio y limitada eficacia. / Therapy for glioblastoma combining three treatments (surgery, radiotherapy and chemotherapy) has achieved a limited survival in patients with glioblastoma multiform, reaching a median of about 12 months when applied in all patients. The health care reality is that hospitals treat patients with a wide range of disease, many of whom are older patients with several comorbidites. The aim of this study was to determine the results in a series of 139 patients with glioblastoma, without any selection bias, attended at the Hospital de la Santa Creu I Sant Pau from 2005 to 2014. We found an increase in global survival of almost 5 months in comparison with another series at the same hospital from the previous five years. Patients with recurrent glioblastoma in the study group received a range of treatments and the results are not sufficiently conclusive to delimit a clear standard treatment, as in the case of patients receiving first-line therapy. Treatment for recurrent glioblastoma yields a modest clinical benefit by increasing survival by a few months but it has a minimal negative effect on the quality of life due to toxicity. In this study we describe the therapeutic approaches used and discuss their possible clinical benefit. We conclude that the application of second lines of treatment can increase survival in selected patients. A complementary aim of the study was to quantify the global costs of treatment in Euros. The global cost per patient (including surgery, radiotherapy and chemotherapy) was 17985 Euros. The average expense for total chemotherapy for the whole group was 7929 Euros. The extra cost for second- or third-line therapy was 5630 Euros. Another aim of this thesis, was to delimit the efficiency of EGFR –targeted treatment (erlotinib) in a phase II study in patients with recurrence. Patients were selected when immunohistochemistry showed EGFRvIII and preserved PTEN. We observed a global survival of 7,1 months and progression-free survival of 3,9 months. Toxicity was minimal (no grade 3-4 diarrhea or skin toxicity reported). The poor results of this study do not support the use of EGFRs in this subgroup of glioblastomas in view of their high price and limited efficiency.

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO La incidencia de las náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO) tiene un amplio rango (20-80%) en pacientes de alto riesgo, a pesar de la introducción de nuevos fármacos para su profilaxis y tratamiento. El punto de acupuntura 6 Maestro de Corazón (6MC) se utiliza comúnmente para tratar las NVPO. Hoy en día, no hay estudios sobre los efectos beneficiosos de la estimulación permanente sin agujas (Stiper® puntura) aplicada en el punto 6MC para la profilaxis de las NVPO. Los objetivos de este estudio fueron evaluar la eficacia y seguridad de la Stiper® puntura aplicada en el punto de acupuntura 6MC en la profilaxis de las NVPO durante las primeras 24 horas después de la cirugía de mama electiva. MATERIALES Y MÉTODOS Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Se incluyeron pacientes femeninas adultas que se intervenían de cirugía electiva de mama (de más de 1 hora de duración). Después de la aprobación por el Comité de Ética de Investigación Clínica y la obtención del consentimiento informado firmado, las pacientes fueron asignadas aleatoriamente en 2 grupos: al grupo G2 se le realizó Stiper® puntura con Stiper® nº 6 aplicado en el punto de acupuntura 6MC bilateralmente, iniciándose 30 minutos antes de la anestesia, y al G1 (grupo placebo) se le realizó falsa Stiper® puntura con una bola de algodón de dimensión idéntica al Stiper® nº 6 en la misma localización, iniciándose 30 minutos antes de la anestesia. Se realizó anestesia general balanceada en todas las pacientes de manera protocolizada. Las variables registradas fueron: datos demográficos, factores de riesgo para NVPO, intensidad del dolor, anestésicos, analgésicos y las necesidades de medicamentos antieméticos durante las primeras 24 horas del postoperatorio, el tipo y duración de la cirugía, sangrado, líquidos perioperatorios utilizados y el grado de satisfacción de las pacientes, así como las reacciones cutáneas y/o sistémicas. Los datos se presentan como porcentajes y/o números absolutos, se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Se incluyeron 102 mujeres (G1: 49, G2: 53), con una edad media de 56,34 ± 13,16 años. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las variables pre e intraoperatorias entre ambos grupos. El porcentaje global de las pacientes que presentaron NVPO en el grupo G1 fue del 63,3% (31) y del 35,8% (19) en el grupo G2 (p= 0,006); el 53,1% (26) del grupo G1 requirió tratamiento antiemético frente al 30,2% (16) de el G2 (p= 0,019). Sólo el 5% de las pacientes refirió no estar satisfecha con la Stiper® puntura. No se observaron efectos adversos locales o sistémicos. CONCLUSIONES La Stiper® puntura aplicada en el punto 6MC es un tratamiento no farmacológico, eficaz y seguro para la profilaxis de las NVPO en la cirugía de mama electiva. No tiene efectos secundarios y es bien tolerado. Podría ser recomendado en pacientes con riesgo moderado-alto para NVPO y/o cuando el tratamiento farmacológico esté contraindicado. / BACKGROUND AND GOAL OF STUDY The incidence of postoperative nausea and vomiting (PONV) has a wide range (20-80%) in high-risk patients, despite the introduction of new drugs for prophylaxis and treatment. The acupuncture 6 Pericardium (6PC) point is commonly used to treat PONV. Nowadays, there are no studies about the beneficial effects of continuous stimulation without needles (Stiper® puncture) applied to the acupuncture 6PC point in the prophylaxis of PONV. The aims of this study were to evaluate the effectiveness and safety of Stiper® puncture in 6PC acupoint applied as prophylaxis of PONV during the first 24 hours after elective breast surgery. MATERIALS AND METHODS In this prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled studies, all adult female patients scheduled for elective breast surgery (more than 1 hour) were collected over a period of 10 months. After ethics committee approval and signed informed consent, patients were randomly allocated into 2 groups: G2 received Stiper® puncture applied in the acupuncture 6PC point bilateral 30 min before anaesthesia, and G1 (placebo group) received a cotton ball with identical dimension as the Stiper® in the same locations. A general balanced anaesthesia was performed in all patients according to the protocol. Variables recorded were: demographics, PONV risks factors and incidence, pain, anaesthetic, analgesic and antiemetic drug requirements during the first 24 h postoperatively, intraoperative incidents, kind of surgery and duration, bleeding, fluids and patient’s satisfaction (skin reactions, allergies). Data are presented as percentages and/or absolute numbers; p< 0.05 was considered to be significant. RESULTS AND DISCUSSION 102 women were included (G1: 49, G2: 53); mean age was 56.34±13.16 years. There were no statistical differences in preoperative or intraoperative variables among groups. The global percentage of patients presenting PONV in G1 was 63.3% (31) and 35.8% (19) in G2 (p=0.006); 53.1% (26) in G1 required an antiemetic treatment versus 30.2% (16) in G2 (p=0.019). Only 5% of the patients were not satisfied with the treatment. No local or systemic adverse effects were observed. CONCLUSION Stiper® puncture applied to the acupuncture 6PC point is an effective, safe, non-pharmacological treatment for the PONV prophylaxis in elective breast surgery. It has no side-effects and it is well tolerated. It could be recommended in patients with moderate-high risk for PONV or drugs contraindications.