L'hyperglycémie est très souvent présente chez le patient de réanimation, liée à une insulinorésistance et une production accrue de glucose par le foie. La relation entre hyperglycémie en réanimation et pronostic défavorable était déjà établie lorsque Van den Berghe et al montra une réduction de mortalité associée à une insulinothérapie intensive visant à normaliser la glycémie. Du fait de l'impossibilité à reproduire cet effet bénéfique et de la mise en évidence d'une surmortalité associée à un contrôle glycémique strict par rapport à un contrôle visant une glycémie < 10mmol/L (étude NICE-SUGAR), le premier objectif de cette thèse fut de rechercher à l'aide d'une étude multicentrique (étude CGAO-REA) une association entre utilisation d'un logiciel facilitant le contrôle glycémique strict et réduction de mortalité. Malgré le résultat négatif de l'étude CGAO-REA, l'intérêt d'un système informatisé demeure en raison de la complexité du contrôle glycémique. Sont ainsi discutés les sujets suivants appliqués à la réanimation : aléas du contrôle glycémique, méthodes de mesure de la glycémie, contrôleurs glycémiques, insulinorésistance, variabilité glycémique, impact du statut diabétique et systèmes informatisés. Le deuxième objectif de cette thèse est de détailler les nouveaux objectifs du contrôle glycémique en réanimation et d'en présenter l'évolution et les perspectives. En s'inspirant des diabétologues engagés dans le développement d'un pancréas artificiel et en généralisant les évaluations in silico, des équipes pluridisciplinaires pourraient construire une station de contrôle informatisée afin d'obtenir un contrôle glycémique optimisé et individualisé en réanimation. / Stress-induced hyperglycemia is common in critically ill patients due to insulin resistance and increased hepatic output of glucose. The relationship between stress hyperglycemia and poor outcome for patients hospitalized in the intensive care unit (ICU) was already established when Van den Berghe et al demonstrated that tight glucose control (TGC) by intensive insulin therapy was associated with decreased mortality and rate of complications in surgical ICU patients. Because further randomized controlled studies have failed to replicate any mortality benefit and have even shown an increased mortality (the NICE -SUGAR study), the primary objective of this thesis was to test the hypothesis that TGC with a computerized decision-support system (CDSS) reduces the mortality in adult critically ill patients as compared to conventional glucose control targeting BG levels to <10 mmol/L (the CGAO-REA study). We discussed several aspects of glucose control in the ICU (integration in the clinical workflow, confounding issues in BG measurements, insulin resistance, glucose variability, impact of diabetic status) and reviewed existing computerized tools. Despite the negative result of the CGAO-REA study, the interest for CDSSs remains because meanwhile new therapeutic goals for glucose control in the ICU have emerged. The second objective of this thesis is to present ongoing developments. Based on research programs targeting an artificial pancreas for diabetic patients, in silico trials, multidisciplinary approaches integrating human factors, a computerized glucose control station could be developed to allow clinicians to achieve an optimized, individualized glucose control in the ICU.

Reproduction de : Thèse doctorat : Médecine : Reims : 2005. / Bibliogr. p.158-175. Index.

Introduction et objectif : La prescription des traitements en radiothérapie est basée sur l'analyse de la répartition de dose calculée par le TPS. Un changement d'algorithme de calcul doit être précédé d'une analyse dosimétrique complète, afin que les impacts cliniques soient maitrisés. Nous présentons une méthodologie de mise en œuvre d'un nouveau TPS. Matériel et méthodologie : Nous avons utilisé 5 algorithmes de calcul de dose. Nous avons comparé 6 plans de traitement avec des configurations identiques : patient, énergie, balistique. Nous avons comparé 12 localisations tumorales : 5 poumons, 1 œsophage, 1 sein, 3 ORL, 1 encéphales et 1 prostate. Le principe de méthodologie est basé sur deux critères d'analyse : 1.Critère d'analyse dosimétrique : nous avons classé les outils d'analyse en 3 catégories : analyse liée à la dose de traitement, analyse liée à la distribution de dose et analyse liée à la répartition de la dose 2.Critère d'analyse statistique : nous avons considéré que nous avons 5 séries de mesure liée à 5 algorithmes. Nous avons considéré les valeurs dosimétriques calculées par l'ancien algorithme comme valeurs de référence. Le test de comparaison statistique utilisé était un Wilcoxon pour série apparié avec un seuil de signification de 5% et un intervalle de confiance à 95%. Résultats et discussion : Nous avons trouvé des écarts pour tous les paramètres comparés dans cette étude. Ces écarts dépendent de la localisation de la tumeur et de l'algorithme de calcul. La maîtrise statistique des résultats nous permet, d'une part de diagnostiquer et interpréter les écarts dosimétriques observés et d'autre part, de déterminer si les écarts sont significatifs. Conclusion : Nous proposons une méthodologie qui permet de quantifier d'éventuels écarts dosimétriques lors d'un changement d'algorithme. L'analyse statistique permet de s'assurer que les résultats sont significatifs. / Background and purpose The validation of a treatment plan is based on the analysis of dose distributions. The dose distributions are calculated by algorithms implanted in TPS. So, the changing of an algorithm must be preceded by a complete dosimetric analysis in order to provide a method for controlling the clinical impact of this change. We present in this study the methodology used for implementing a new TPS in our clinic. Materials and methods We used five algorithms for dose calculation: Clarkson, PBC, Batho Power Law, modified Batho and EqTAR. We compared six treatment plans with identical configurations: 2 plans without heterogeneity correction and 4 with density correction. We have compared nine tumours locations: 5 lungs, 1 oesophagus, 1 breast, 3head and neck, 1 brain and 1 prostate. We compared the following parameters: monitors units, HDV, isodoses, covering index, index of homogeneity, conformity index, geometric index and gamma index for 2D and 3D. We analyzed the results using a statistical evaluation and the method plot box. Results and discussion The gamma index 3D and histogram gamma generated for a CT slice can be used to compare various algorithms and radiotherapy plans. We found a difference in all parameters compared when the algorithm is changed. For example, we found a 5% difference in monitors units and 7% in dose for the pulmonary cancer case, when we change from PBC to EqTAR .This may leads to an increased of 30% in the complication rate. The statistical evaluation serves as a rapid interpretation and diagnostic of dosimetric differences and allows the determination of the significance of these differences. Conclusion We proposed a methodology that allows the quantification of dosimetric variation during the change of calculation algorithm in radiotherapy. This methodology provides a valuable technique for quantitative comparison of various algorithms and radiotherapy plans

La première partie de ce travail introduit un nouveau concept d'analyse des enregistrements des essais cliniques et de la dynamique de leur évolution, aussi bien thématique que temporelle. Ce concept a été appliqué à la médecine régénérative, démontrant l'absence de corrélation entre la source de cellules souches et le champ d'application. Les pathologies odonto-stomatologiques sont très peu concernées par les essais cliniques en thérapie cellulaire par cellules souches. Pourtant les parodontites, pathologies immuno-infectieuses responsables de la destruction du tissu de soutien des dents, constituent un enjeu majeur de santé publique. Bien que les auteurs s'accordent sur la responsabilité de l'écologie immunitaire et microbienne dans la physiopathologie de la maladie, les raisons de la dysbiose, de la susceptibilité individuelle sont encore mal connues. La greffe de cellules stromales mésenchymateuses (CSM) permettrait le retour à l'homéostasie en favorisant l'activation des CSM endogènes. La deuxième partie de ce travail démontre que les parodontites ont été potentiellement associées avec 57 pathologies systémiques ; le registre des essais cliniques de l'Organisation Mondiale de la Santé ayant été analysé. L'efficacité et la sureté de l'utilisation des CSM pour la régénération parodontale dans des modèles animaux ont été également démontrées. Pourtant, les modèles utilisés souffraient de problèmes méthodologiques dont la faible représentativité physiopathologique des lésions parodontales générées. Cette deuxième partie apporte donc des données quant à l'efficacité des ASC (CSM du tissu adipeux) pour améliorer de manière quantitative et qualitative la régénération des tissus de soutien parodontaux dans un modèle murin où les lésions parodontales ont été générées par l'administration répétée de bactéries parodonto-pathogènes. Il s'agit donc d'un modèle dont la physiopathologie est plus proche de celle retrouvée chez l'Homme. Enfin, la deuxième partie démontre un effet antibactérien à large spectre des ASC dont l'effet est à la fois direct (effet macrophage-like) et indirect (via la sécrétion de facteurs antibactériens). / The first part of this work introduces a new concept of analysis of clinical trial records and the dynamics of their evolution, both thematic and temporal. This concept has been applied to regenerative medicine, showing the lack of correlation between the source of stem cells and the fields of application. The stomatognathic diseases are few involved in clinical trials for stem cells therapy. Yet periodontitis, immuno-infectious diseases responsible for the destruction of the tooth supporting tissues, are a major public health issue. While the authors agree on the responsibility of the immune and microbial ecology in the pathophysiology of the disease, the reasons for dysbiosis, individual susceptibilities, are still unclear. Graft of mesenchymal stromal cells (MSCs) would return to homeostasis by promoting the activation of endogenous MSCs. The second part of this work shows that periodontitis were potentially associated with 57 systemic diseases; the clinical trials registry of the World Health Organization have been analyzed. The efficacy and safety of the use of MSCs for periodontal regeneration in animal models have also been demonstrated. Yet the models suffered from methodological problems, periodontal lesions are few representative of the pathophysiology. This second part thus provides data on the effectiveness of ASC (CSM from adipose tissue) to improve quantitative and qualitative regeneration of periodontal supporting tissues in a mouse model where periodontal lesions were generated by repeated administration of parodonto-pathogenic bacteria. It is therefore a model whose pathophysiology is closer to that found in humans. Finally, the second part demonstrates broad antibacterial spectrum of ASC whose effect is both direct (macrophage-like effect) and indirect (via the secretion of antibacterial factors).

La Maladie Pulmonaire Obstructive Chronique est une maladie respiratoire causée principalement par le tabagisme et touchant le plus souvent des personnes âgées de plus de quarante ans. Parce qu’elle est responsable du plus haut taux de réadmission ainsi que de la troisième cause de décès en Amérique du Nord et dans le reste du monde, les chercheurs et cliniciens s’intéressent à prédire le risque auquel les patients font face, de sorte à améliorer les soins et les traitements tout en optimisant les prestations des services de santé. Dans le domaine de l’analyse de survie, on s’intéresse à deux types de prédiction. Dans un premier temps, il s’agit de prédire le temps avant qu’un évènement particulier ne survienne, à savoir une éventuelle réhospitalisation ou un décès. Dans un second temps, il s’agit de prédire le groupe de risque auquel appartiennent les patients en utilisant des méthodes de classification sur deux types d’indicateur que nous définirons. Le point clé de cette étude consiste à analyser l’impact des données censurées sur la qualité des prédictions.

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L’algorithme développé durant ma thèse utilise la théorie de l’information pour l’apprentissage d’une grande variété de classes de modèles graphiques à partir de données issues uniquement de l’observation d’un système. Il permet également de prendre en compte les effets de variables dites « latentes » c’est-à-dire non observées durant l’expérimentation, un problème majeur de ce domaine de recherche. Notre méthode, baptisée Miic (Multivariate Information-based Inductive Causation), part d’un réseau entièrement connecté, et supprime de façon itérative les liens non essentiels à l’explication des données. La seconde partie de mon travail de thèse a été d’analyser les réseaux reconstruits sur deux types de données biologiques. Des données génomiques d’une part : Miic a été utilisé pour reconstituer les réseaux d’interactions transcriptomiques entre les facteurs de transcriptions responsables de la différentiation des premières cellules hématopoïétiques de l’embryon. Des données cliniques d’autre part : Miic a également été utilisé sur deux jeux de données issus de deux cohortes distinctes, obtenues grâce à des collaborations avec la Pitié-Salpétrière (données de neurologie) et avec l’Institut Curie (données sur le cancer du sein). Nous démontrons l’apport de la reconstruction de modèles graphiques sur l’analyse et la compréhension de ces données. Les tests réalisés durant le développement ainsi que les résultats obtenus via l’analyse des résultats des différentes applications présentées dans ce manuscrit démontrent l’efficacité de Miic non seulement pour la détection de relations précédemment inconnues, mais également pour le contrôle de la qualité de données de ce type. / During my PhD, I worked on the development of an information theory based algorithm allowing the reconstruction of a wide variety of graphical model classes from observationnal datas. This method also allows to tackle the effect of latent (unobserved) latent variables ; which is essential given the difficultyto observe a biological/clinical system as a whole. Our method, called Miic (for Multivariate Information-based Inductive Causation), starts from a complete network (all nodes are connected to each other), and iteratively removes non essential edges from it. The second part of my thesis was to analyze and interpret the networks reconstructed from two kinds of biological datasets : Genomic dataset on one hand : Miic was used to learn networks of transcriptomic interactions driving the differentiation of the first hematopoietic cells of the embryo. Clinical datasets on the other hand : Miic was also used on two datasets extracted from two distinct cohort, obtained thanks to two collaborations, with la Pitié-Salpétrière (neurology dataset) and with Institut Curie Hospital (breast cancer dataset). The testing during Miic development, along with the results obtained when we analyzed the different applications presented in this manuscript show Miic’s efficiency at both confirming already known interactions, and getting previously unknown associations.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Malgré la prévalence élevée de l’insomnie et sa morbidité importante en termes de problèmes de santé et d’utilisation des soins de santé, ce trouble reste sous diagnostiqué et sous traité chez les patients consultant dans les cliniques de médecine générale. Afin de faciliter son dépistage, il importe que des outils d’évaluation simples, pratiques et valides soient mis à la disposition des médecins. Cette étude évalue les propriétés psychométriques de l’Index de sévérité de l’insomnie (ISI) chez les patients de cliniques de médecine générale. Elle vise également à valider la capacité de l’ISI à identifier les cas d’insomnie chez cette population et à déterminer le seuil clinique permettant le dépistage optimal de l’insomnie. Un échantillon de 410 patients a été recruté dans six cliniques médicales de la région métropolitaine de Québec et a rempli l’ISI, un questionnaire de sept items évaluant la nature, sévérité et impact de l’insomnie (score total allant de 0 à 28). Un sous échantillon de 101 individus a également complété une entrevue clinique (Entrevue Diagnostique de l’Insomnie). Le tiers d’entre eux ont reçu un diagnostic de trouble d’insomnie. La cohérence interne de l’ISI s’est avérée excellente, de même que la capacité discriminante des items individuels. Des analyses de courbe ROC ont été utilisées afin de déterminer le point de rupture optimal à l’ISI permettant de classifier correctement les individus ayant un trouble d’insomnie. L’aire sous la courbe était de 0,87, indiquant une capacité discriminante modérée à élevée. Un point de rupture de 14 était optimal (82,4% sensibilité, 82,1% spécificité) pour détecter un niveau clinique d’insomnie. La convergence entre le score total à l’ISI et le diagnostic posé à l’entrevue clinique était modérée (k= 0,62). Ces résultats suggèrent que l’ISI est un outil de dépistage valide pour détecter l’insomnie dans les cliniques de médecine générale.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Le trouble développemental de la coordination (TDC) est un désordre neurodéveloppemental affectant l'acquisition des activités motrices. Il touche 6 à 8% des enfants d'âge scolaire au Canada. Ces enfants sont connus pour avoir une participation restreinte à l'activité physique comparativement à leurs pairs ayant un développement typique. Ceci augmente leur risque de développer des problèmes de santé puisque le niveau d'activité physique est associé aux différentes composantes de la forme physique liée à la santé, dont la force musculaire. Bien que les acteurs clés tels que les professionnels de la réadaptation et les enseignants d'éducation physique soient conscients de leurs responsabilités pour favoriser l'activité physique chez ces enfants, plusieurs sont peu outillés pour y parvenir. De plus, les données et les valeurs métrologiques des tests permettant d'évaluer et de suivre les composantes de la forme physique chez ces enfants sont incomplètes et parfois inexistantes. L'objectif principal des travaux de cette thèse est d'élaborer un guide de pratique clinique (GPC) sur la participation à l'activité physique des enfants ayant un TDC à partir des recommandations disponibles dans la littérature blanche et grise et d'avis d'experts. Les objectifs secondaires sont de 1) évaluer la relation entre la force musculaire des membres inférieurs et les mesures anthropométriques (taille et masse corporelle) d'enfants ayant un TDC comparativement à des enfants ayant un développement typique (de mêmes âges et sexe), 2) déterminer la fidélité test-retest et le changement minimal détectable de tests cliniques mesurant des composantes de la forme physique liée à la santé chez des enfants ayant un TDC, 3) synthétiser et évaluer le niveau d'évidence des recommandations dans la littérature grise et blanche sur la promotion de l'activité physique des enfants ayant un TDC et 4) explorer les barrières et les facilitateurs liés à l'implantabilité du GPC chez des physiothérapeutes travaillant auprès de ces enfants. Les résultats démontrent que, pour un même gain de taille, le gain de force musculaire est moindre chez les enfants ayant un TDC comparativement à leurs pairs, pour tous les groupes musculaires sauf pour les extenseurs des genoux et les fléchisseurs dorsaux chez les filles. Nous avons également démontré une fidélité modérée à excellente pour des tests cliniques qui sont souvent utilisés pour l'évaluation des principales composantes de la forme physique liée à la santé (force musculaire, endurance musculaire, endurance cardiorespiratoire) chez cette population. Les 14 thèmes découlant de la recension des écrits ont été le point de départ pour développer, avec les acteurs clés, le GPC favorisant l'activité physique chez les enfants ayant un TDC. Le GPC comporte des recommandations spécifiques pour chaque groupe d'acteurs clés : parents (n=12 recommandations), intervenants/entraineurs (n=22), parents et intervenants/entraineurs (n=10) et professionnels de la réadaptation (n=6). Une exploration des barrières et des facilitateurs à son implantation auprès de physiothérapeutes a démontré qu'ils ont majoritairement une vision très positive du GPC en tant que tel et de son impact. La réussite de son implantation devra s'appuyer sur le déploiement d'outils d'implantation, de formation et le développement de partenariats. Cette thèse présente des résultats originaux qui comblent des lacunes identifiées au sujet de l'évaluation des composantes de la forme physique liée à la santé et offre aux acteurs clés un outil puissant de partage des connaissances, soit un premier GPC, sur lequel ils peuvent s'appuyer afin de favoriser la participation des enfants ayant un TDC à l'activité physique dans les divers milieux où ils évoluent. / Developmental coordination disorder (DCD), seen in 6-8% of school-aged childrenin Canada, is a neurodevelopmental disorder affecting the acquisition of motor activities. Children with DCD are known to participate less in physical activities than their typically developing peers. This increases their risk of developing health problems since it is recognized that the level of physical activity is associated with different components of health-related fitness, like muscle strength. Although key stakeholders such as rehabilitation professionals and physical education teachers are aware of their responsibilities to promote the physical activity of these children, many report they are ill-equipped to do so. Moreover, data and psychometric values of the health-related fitness tests of these children are incomplete and sometimes non-existant. The main objective of the thesis is to develop a clinical practice guide (CPG) on the participation of children with DCD in physical activities that take place in the home, school, community, or rehabilitation clinic contexts, based on available recommendations and expert opinions. The secondary objectives are to; 1) assess the relationship between lower limb muscle strength and anthropometric measurements (height and body mass) of children with DCD compared to typically developing children (of the same age and sex), 2) determine the test-retest reliability and minimal detectable change of clinical tests measuring health-related fitness in children with DCD, 3) synthetize and evaluate available grey and white literature on activity recommendations for children with DCD, and 4) explore the barriers and facilitators to the implementability of the CPG with physiotherapists working with this population. The results demonstrated that for the same gain in height, the gain in muscle strength is lower in children with DCD compared to their peers for all muscle groups except for the knee extensors and ankle dorsiflexors in girls. Our results also demonstrate moderate to excellent reliability for the different clinical tests used to assess of the main components of health-related fitness (muscle strength, muscle endurance, cardiorespiratory endurance) in this population. The 14 themes that emerged from a literature review were a starting point for developing, along with key stakeholders, the CPG to promote the physical activity participation of children with DCD. The CPG contains specific recommendations for each stakeholder group: parents (n=12), instructors (n=22), parents and instructors (n=10) and rehabilitation professionals (n=6). An exploration of the barriers and facilitators to the implementation of the CPG with physiotherapists showed that most of them had a very positive view of this CPG including its impact. Successful implementation will require the use of implementation tools, training and the development of partnerships. This thesis presents original findings that address identified gapsregarding the assessment of health-related fitness components, and it provides key stakeholders with a powerful knowledge sharing tool, an initial CPG which they can use to promote and enhance the participation of children with DCD into physical activities that take place in the home, school, community, or rehabilitation clinic contexts.