L'objectif de cette thèse est d'étudier une technique de combinaison cohérente de faisceaux : l'amplification paramétrique optique (OPA) à multiple pompes. Cette technique permet de transférer instantanément l'énergie de nombreuses pompes en un unique faisceau signal sans stockage d'énergie, et ainsi s'affranchissant d'effets thermiques dans le milieu amplificateur. Ceci peut s'avérer intéressant pour combiner l'énergie de multiples lasers à fibre et réaliser l'amplification à forte cadence de lasers très énergétiques ou d'impulsions à spectre large. A l'aide d'un code de calcul général et d'une étude expérimentale utilisant comme cristal non linéaire du BBO ou du LBO, nous calculons dans un premier temps la localisation des pompes autour du signal à amplifier, ainsi que les tolérances angulaires correspondantes qui déterminent la criticité d'alignement d'une telle configuration. Nous nous intéressons ensuite aux mécanismes de recombinaisons parasites entre une pompe et l'idler correspondant à une autre pompe. Après avoir démontré expérimentalement que ces recombinaisons peuvent dégrader les caractéristiques spatiales et spectrales du signal amplifié, nous montrons qu'il est possible d'éliminer ces risques de couplages néfastes en écartant suffisamment les pompes entre elles. Une modélisation originale de l'OPA multi-pompes suggère de relier ces phénomènes parasites aux effets des réseaux résultant des interactions entre les différentes pompes. La dernière partie présente l'expérience d'OPA à 5 pompes qui nous a permis d'atteindre un rendement de transfert énergétique des pompes vers le signal de 27%, et obtenir ainsi un signal plus énergétique que chaque pompe prise séparément.

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Réalisée dans le cadre d’un contrat CIFRE, cette thèse étudie la construction, l’appropriation et les effets de la politique d’égalité professionnelle entre les femmes et les hommes chez Orange. Mobilisant la perspective appropriative des dispositifs de gestion enrichie par le concept de logiques institutionnelles, ce travail repose sur un matériau riche et varié : entretiens, données RH, séquences d’observation, documents internes, notamment. Nous montrons que la coexistence de plusieurs conceptions de l’égalité professionnelle au sein de l’entreprise structure fortement l’application de la politique au niveau local, mais également sa construction, qu’il s’agisse de l’accord d’entreprise ou de la politique non négociée. L’analyse conjointe de l’application de la politique et de ses effets, permise par la combinaison de matériaux et de méthodes qualitatifs et quantitatifs, nous donne de plus l’opportunité de comprendre les effets quantifiables (ou l’absence d’effets quantifiables) d’une mesure à l’aune de la manière dont elle est appliquée au niveau local. Nous mettons enfin en exergue les spécificités de la négociation sur l’égalité professionnelle par rapport à d’autres négociations, dues notamment à la transversalité de l’égalité professionnelle à de nombreux processus RH ; et nous soulignons l’importance de la coexistence et de l’articulation de l’accord d’entreprise et de la politique non négociée sur l’égalité professionnelle. / This thesis, written while working under a CIFRE contract, studies the construction, the implementation and the effects of the gender equality policy at Orange. Using the appropriative perspective of management tools enriched by the concept of institutional logics, this work is based on various data, in particular: interviews, HR data, observations, internal documents. We show that the coexistence of various conceptions of gender equality within the company strongly affects the implementation of the gender equality policy within the entities, but also its construction, for both the collective bargaining agreement and the non-negotiated policy. The joint analysis of the implementation and of the effects of the policy, made possible by a mixed-method design, allows us to understand the quantifiable effects (or the absence of quantifiable effects) of a measure according to the way it is implemented within the entities. We underline the specificities of the collective bargaining about gender equality, notably due to the fact that gender equality cuts across various HR processes. Finally, we show the importance of the coexistence and articulation of the collective bargaining agreement and non-negotiated gender equality policy.

Le développement de novo de médicaments est un processus long et coûteux. De plus en plus, les développeurs de médicaments cherchent à mettre en oeuvre des stratégies rentables et à moindre risque pour le développement de produits pharmaceutiques. Le processus de trouver de nouveaux usages pour des médicaments existants en dehors de l'indication initiale pour laquelle ils ont été initialement approuvé est couramment désigné comme « repositionnement », « réorientation » ou « reprofilage ». Le développement de formulations différentes pour un même médicament pharmaceutique est communément désigné comme « reformulation » et le processus de trouver une autre utilisation thérapeutique d'un médicament déjà connu est dénommé « repositionnement ». Ces deux stratégies sont devenues un courant dominant dans le développement des médicaments. Les principaux objectifs de la recherche menée dans cette thèse sont de parvenir à proposer une nomenclature et la taxonomie solide et valable pour l'identification et la classification des stratégies de « repurposing » de médicaments ; évaluer les voies de régulation de stratégies de repositionnement et de reformulation, par types de stratégies et dans les 2 régions géographiques étudiées ; et déterminer les paramètres qui ont un impact sur la probabilité d'un résultat positif sur le prix, le remboursement et l'accès au marché vis-à-vis des conditions accordées pour le médicament original dans les deux régions géographiques dans l'étude / De novo drug development is a costly and lengthy process. As a result of such market forces, drug developers are increasingly striving to find cost effective and reduced-risk strategies for developing drug products and to protect existing products from competition, as well as to extend their patent protection time. The process of finding new uses for existing drugs outside the scope of the original indication for which they were initially approved is variously referred as repositioning, redirecting, repurposing, or reprofiling. The development of different formulations for a same pharmaceutical drug is commonly designated as “reformulation” and the process of finding a new therapeutic use for an already known drug is referred to as “repositioning”. Both strategies have become a mainstream in drug development. The main objectives of the research conducted in this thesis are to propose a robust and valid nomenclature and taxonomy for identification and classification of drug repurposing strategies, to evaluate which regulatory pathways and trends are taken by drug repositioning and reformulation, by repurposed types and within the Europe and the US and determine which parameters have the most and least impact on the probability of a successful outcome on pricing, reimbursement and market access in repurposing vis-à-vis the conditions granted for the original drug

Actuellement, le développement d’un logiciel de taille industriel repose généralement surdes tests ou des preuves unitaires pour garantir rigoureusement ses exigences. En outre, il adéjà été montré que l’utilisation combinée du test et de la preuve unitaires est plus efficaceque l’utilisation d’une seule de ces deux techniques. Néanmoins, un ingénieur en vérificationhésite encore à utiliser ces deux techniques conjointement, faute d’une notion de couverturecommune au test et à la preuve. Définir une telle notion est l’objet de cette thèse.En effet, nous introduisons une nouvelle couverture, appelée « couverture label-mutant ».Elle permet de représenter les critères de couverture structurelle habituels du test, comme lacouverture des instructions, la couverture des branches ou la couverture MC/DC et de décidersi le critère choisi est satisfait en utilisant une technique de vérification formelle, qu’elle soitpar test, par preuve ou par une combinaison des deux. Elle permet également de représenterles critères de couverture fonctionnelle. Nous introduisons aussi dans cette thèse une méthodereposant sur des outils automatiques de test et de preuve pour réduire l’effort de vérificationtout en satisfaisant le critère de couverture choisi. Cette méthode est mise en oeuvre au seinde la plateforme d’analyse de code C (Frama-C), fournissant ainsi à un ingénieur un moyenopérationnel pour contrôler et réaliser la vérification qu’il souhaite. / Currently, industrial-strength software development usually relies on unit testing or unitproof in order to ensure high-level requirements. Combining these techniques has already beendemonstrated more effective than using one of them alone. The verification engineer is yetnot been to combine these techniques because of the lack of a common notion of coverage fortesting and proving. Defining such a notion is the main objective of this thesis.We introduce here a new notion of coverage, named « label-mutant coverage ». It subsumesmost existing structural coverage criteria for unit testing, including statement coverage,branch coverage or MC/DC coverage, while allowing to decide whether the chosen criterionis satisfied by relying on a formal verification technique, either testing or proving or both.It also subsumes functional coverage criteria. Furthermore, we also introduce a method thatmakes use of automatic tools for testing or proving in order to reduce the verification costwhile satisfying the chosen coverage criterion. This method is implemented inside Frama-C, aframework for verification of C code (Frama-C). This way, it offers to the engineer a way tocontrol and to perform the expected verifications.

Le modèle de concordance de la cosmologie, appelé ΛCDM, est un succès de la physique moderne, car il est capable de reproduire les principales observations cosmologiques avec une grande précision et très peu de paramètres libres. Cependant, il prédit l'existence de matière noire froide et d'énergie sombre sous la forme d'une constante cosmologique, qui n'ont pas encore été détectées directement. Par conséquent, il est important de considérer des modèles allant au-delà de ΛCDM et de les confronter aux observations, afin d'améliorer nos connaissances sur le secteur sombre de l'Univers. Le futur satellite Euclid, de l'Agence Spatiale Européenne, explorera un énorme volume de la structure à grande échelle de l'Univers en utilisant principalement le regroupement des galaxies et la distorsion de leurs images due aux lentilles gravitationnelles. Dans ce travail, nous caractérisons de façon quantitative les performances d'Euclid vis-à-vis des contraintes cosmologiques, à la fois pour le modèle de concordance, mais également pour des extensions phénoménologiques modifiant les deux composantes sombres de l'Univers. En particulier, nous accordons une attention particulière aux corrélations croisées entre les différentes sondes d'Euclid lors de leur combinaison et estimons de façon précise leur impact sur les résultats finaux. D'une part, nous montrons qu'Euclid fournira d'excellentes contraintes sur les modèles cosmologiques qui définitivement illuminera le secteur sombre. D'autre part, nous montrons que les corrélations croisées entre les sondes d'Euclid ne peuvent pas être négligées dans les analyses futures et, plus important encore, que l'ajout de ces corrélations améliore grandement les contraintes sur les paramètres cosmologiques. / The concordance model of cosmology, called ΛCDM, is a success, since it is able to reproduce the main cosmological observations with great accuracy and only few parameters. However, it predicts the existence of cold dark matter and dark energy in the form of a cosmological constant, which have not been directly detected yet. Therefore, it is important to consider models going beyond ΛCDM, and confront them against observations, in order to improve our knowledge on the dark sector of the Universe. The future Euclid satellite from the European Space Agency will probe a huge volume of the large-scale structure of the Universe using mainly the clustering of galaxies and the distortion of their images due to gravitational lensing. In this work, we quantitatively estimate the constraining power of the future Euclid data for the concordance model, as well as for some phenomenological extensions of it, modifying both dark components of the Universe. In particular, we pay special attention to the cross-correlations between the different Euclid probes when combining them, and assess their impact on the final results. On one hand, we show that Euclid will provide exquisite constraints on cosmological models that will definitely shed light on the dark sector. On the other hand, we show that cross-correlations between Euclid probes cannot be neglected in future analyses, and, more importantly, that the addition of these correlations largely improves the constraints on the cosmological parameters.

Le mélange d'onde dans un matériau laser solide placé en inversion de population permet d'enregistrer un hologramme de population qui est à la fois un hologramme de gain et un hologramme d'indice. Ce travail présente tout d'abord une étude fine des variations d'indice de réfraction d'origine électronique qui sont dues à une variation de polarisabilité des ions lorsqu'ils sont promus de l'état fondamental à l'état excité. Une partie de cet effet provient de la présence de bandes UV intenses, un effet qui est donc purement dispersif aux longueurs d'ondes de la transition laser. Nous avons évalué la variation de polarisabilité non résonante des ions Nd3+ et Yb3+ dans les principales matrices lasers et nous avons étudié la nature des transitions optiques à l'origine des variations d'indice observées. Nous avons ensuite exploité les résultats pour prédire le potentiel de ces matériaux laser dans le cadre d'un mélange à deux ondes non-dégénéré pour des longueurs d'ondes situées au voisinage de la transition laser. Ce modèle a été validé expérimentalement dans une fibre cristalline de YAG :Nd3+. L'étude du transfert d'énergie d'un faisceau vers un autre présente un grand intérêt pour des applications telles que la mise en phase de N lasers à fibres et l'interférométrie auto-adaptative. Par ailleurs, un laser auto-adaptatif pompé par diodes laser a été réalisé permettant l'obtention de forte énergie par impulsion. Il présente des performances en terme d'efficacité qui sont tout à fait comparables avec celles des lasers conventionnels avec des avantages supplémentaires tels que la bonne qualité de faisceau, l'aspect mono-fréquence et l'auto-déclenchement de l'impulsion.

Dans ce travail on s'intéresse à certains effets liés à la sémantique des énoncés sur les procédures et processus de résolution de problèmes de dénombrement de combinaisons, soumis à des élèves de classe de 4ème. Notre objectif est de proposer un modèle relativement complet qui décrive les liens entre les productions et l'activité des élèves d'une part et les contextes sémantiques d'autre part. La principale variable étudiée<br />concerne les modèles combinatoires implicites. Afin de relever l'ensemble des procédures observables, une première épreuve est organisée sous forme de devoir sur table.<br />La deuxième épreuve a pour ambition de se placer au niveau des processus de résolution.<br />Elle est organisée sous forme de travail en groupe. Une analyse du contenu des échanges permet d'appréhender les interprétations des énoncés. L'ensemble des observations nous conduit à définir deux modèles de résolution dominants avec quelques variantes.

Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde et les cancers de localisation muqueuse (poumon, estomac, colorectal, du col de l’utérus, …) représentent la première cause de mortalité due au cancer dans le monde. La majorité des vaccins contre les cancers muqueux n’ont à ce jour, pas montré de résultats cliniques significatifs. Au cours de ce travail, nous avons développé une immunothérapie efficace basée sur la sous-unité B non toxique de la toxine de Shiga et montré pour la première fois dans le domaine de la cancérologie que la localisation de l’immunisation était cruciale pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, dans un modèle préclinique, une immunisation systémique intramusculaire n’a pas permis d’induire de protection thérapeutique efficace contre le développement de tumeurs muqueuses de la langue, alors que la voie d’immunisation intranasale a induit une réponse clinique complète. Nous avons identifié les lymphocytes T CD8+ comme les cellules nécessaires à cette protection et plus précisément la population de lymphocytes T résidents mémoires (Trm). Ces Trm présentent le phénotype classique CD103+ mais expriment également l’intégrine CD49a qui joue un rôle dans la migration/rétention au sein des tumeurs mais également dans la survie à long terme des Trm. Par ailleurs nous avons montré que les cellules dendritiques muqueuses pulmonaires permettaient d’induire ce phénotype CD49a sur les lymphocytes T CD8+ alors que les cellules dendritiques de la rate non. Notre travail montre que l’aspect quantitatif de ces Trm joue un rôle dans la protection anti-tumorale, en effet nous avons pu pour la première fois moduler in vivo le nombre de Trm en traitant les souris par un anticorps anti-TGF-β. La diminution du nombre des Trm est corrélée à la diminution de la protection anti-tumorale. Les patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures sont majoritairement traités par radiothérapie. Dans l’optique d’essais cliniques à court terme, nous avons montré que la radiothérapie localisée associée à notre immunothérapie permet une protection plus efficace que le traitement seul de l’un ou de l’autre notamment en provoquant un remodelage du microenvironnement tumoral associé à une normalisation vasculaire. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement d’immunothérapies thérapeutiques efficaces contre les cancers muqueux et pourront mener rapidement à des essais cliniques. / Cancer is the second mortality cause worldwide while mucosal cancers (lung, stomac, …) is the first mortality cause from. The majority of cancer vaccines against mucosal tumors have not given rise yet to significant clinical results. In this work we developed a strong immunotherapy based on the nontoxic subunit B from shiga toxin and showed for the first time that the localization of the immunization is crucial to induce potent and effective anti-tumoral responses. In a preclinical model a systemic immunization failed to induce a therapeutical protection against mucosal tumor challenge while intranasal immunization completely succeed. We identified a CD8 T lymphocyte population as a required cells in this protection and more precisely the T resident memory (Trm) cells. This Trm showed the classical CD103 phenotype as well as the CD49a which can play a specific role in the retention or the migration of this cells in the tumor tissue and might play a role in the survival. We also demonstrate that dendritic cells from the mucosal parenchyma was required to induce the CD49a expression on CD8 T cells while dendritic cells from the spleen was not. Our work shows that the Trm number as an impact in the anti-tumoral protection. We were able to reduce the Trm number in vivo using an anti-TGF-β antibody. This number diminution was correlated with a less efficient anti-tumoral protection. Patients with head and neck cancers are treated with radiotherapy. In this situation we showed that the combination of radiotherapy and our immunotherapy was associated with a better protection than radiotherapy alone or immunotherapy alone thanks to a vascular normalization. These results might rapidly lead to clinical trials and might open new ways to work with immunotherapies.

Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde et les cancers de localisation muqueuse (poumon, estomac, colorectal, du col de l’utérus, …) représentent la première cause de mortalité due au cancer dans le monde. La majorité des vaccins contre les cancers muqueux n’ont à ce jour, pas montré de résultats cliniques significatifs. Au cours de ce travail, nous avons développé une immunothérapie efficace basée sur la sous-unité B non toxique de la toxine de Shiga et montré pour la première fois dans le domaine de la cancérologie que la localisation de l’immunisation était cruciale pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, dans un modèle préclinique, une immunisation systémique intramusculaire n’a pas permis d’induire de protection thérapeutique efficace contre le développement de tumeurs muqueuses de la langue, alors que la voie d’immunisation intranasale a induit une réponse clinique complète. Nous avons identifié les lymphocytes T CD8+ comme les cellules nécessaires à cette protection et plus précisément la population de lymphocytes T résidents mémoires (Trm). Ces Trm présentent le phénotype classique CD103+ mais expriment également l’intégrine CD49a qui joue un rôle dans la migration/rétention au sein des tumeurs mais également dans la survie à long terme des Trm. Par ailleurs nous avons montré que les cellules dendritiques muqueuses pulmonaires permettaient d’induire ce phénotype CD49a sur les lymphocytes T CD8+ alors que les cellules dendritiques de la rate non. Notre travail montre que l’aspect quantitatif de ces Trm joue un rôle dans la protection anti-tumorale, en effet nous avons pu pour la première fois moduler in vivo le nombre de Trm en traitant les souris par un anticorps anti-TGF-β. La diminution du nombre des Trm est corrélée à la diminution de la protection anti-tumorale. Les patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures sont majoritairement traités par radiothérapie. Dans l’optique d’essais cliniques à court terme, nous avons montré que la radiothérapie localisée associée à notre immunothérapie permet une protection plus efficace que le traitement seul de l’un ou de l’autre notamment en provoquant un remodelage du microenvironnement tumoral associé à une normalisation vasculaire. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement d’immunothérapies thérapeutiques efficaces contre les cancers muqueux et pourront mener rapidement à des essais cliniques. / Cancer is the second mortality cause worldwide while mucosal cancers (lung, stomac, …) is the first mortality cause from. The majority of cancer vaccines against mucosal tumors have not given rise yet to significant clinical results. In this work we developed a strong immunotherapy based on the nontoxic subunit B from shiga toxin and showed for the first time that the localization of the immunization is crucial to induce potent and effective anti-tumoral responses. In a preclinical model a systemic immunization failed to induce a therapeutical protection against mucosal tumor challenge while intranasal immunization completely succeed. We identified a CD8 T lymphocyte population as a required cells in this protection and more precisely the T resident memory (Trm) cells. This Trm showed the classical CD103 phenotype as well as the CD49a which can play a specific role in the retention or the migration of this cells in the tumor tissue and might play a role in the survival. We also demonstrate that dendritic cells from the mucosal parenchyma was required to induce the CD49a expression on CD8 T cells while dendritic cells from the spleen was not. Our work shows that the Trm number as an impact in the anti-tumoral protection. We were able to reduce the Trm number in vivo using an anti-TGF-β antibody. This number diminution was correlated with a less efficient anti-tumoral protection. Patients with head and neck cancers are treated with radiotherapy. In this situation we showed that the combination of radiotherapy and our immunotherapy was associated with a better protection than radiotherapy alone or immunotherapy alone thanks to a vascular normalization. These results might rapidly lead to clinical trials and might open new ways to work with immunotherapies.