Bien qu'il concerne que 10% des cancers de la peau, le mélanome cutané est à l'origine de 80% de la mortalité due à ce type de cancer. L'objectif de mon travail de thèse était de mesurer l'efficacité cytotoxique de nouveaux complexes de platine (les NHC-Pt) dans le mélanome cutané métastatique, mais également de décrire leurs mécanismes d'action. Ces complexes pouvant être radiomarqués, nous avons vérifié l'hypothèse selon laquelle les propriétés chimiotoxiques du platine peuvent être combinées aux propriétés radiotoxiques d'électrons de faible énergie émis par l'iode 123. Enfin, ce radiomarquage a permis une première approche de la biodistribution des composés NHC-Pt. J'ai montré que le composé NHC-Pt-I2, avait un effet cytotoxique important dans des lignées de mélanome métastatiques BRAF mutés et wild-type ainsi que dans des lignées de mélanome rendues résistantes au vemurafenib, un inhibiteur de BRAF. L'obtention de cet effet après une exposition très courte (1h) des cellules, témoigne de la rapidité de déclenchement des processus cytotoxiques cellulaires, contrairement à ce qui a été observé avec le cisplatine et la dacarbazine. Les études de pharmacocinétique ont permis de rapporter l'importance de l'effet cytotoxique obtenu avec un traitement d'1h sur les cellules à une accumulation cellulaire du composé NHC-Pt-I2 importante. Cette accumulation était supérieure (95 fois) à celle du cisplatine, et permettait une induction massive de dommages à l'ADN. Les études mécanistiques ont montré que les composés NHC-Pt induisaient l'apoptose des cellules d'une part via la voie Bcl-xL, et d'autre part via une autre voie dépendante des pan-caspases non identifiée à l'heure actuelle. Le radiomarquage par l'iode-123 du composé NHC-Pt-Br2 a permis d'étudier sa biodistribution in vivo chez la souris. Le composé NHC-Pt-Br-123I présente une distribution rapide et importante vers le compartiment sanguin, une accumulation très faible dans les principaux organes, et une légère accumulation tumorale. En revanche, l'étude de la synergie des effets cytotoxiques du Pt par l'effet des électrons de faible énergie émis par l'I123 a été limitée par le très faible rendement de marquage de composés radiomarqués obtenu. Les résultats obtenus durant ce projet de thèse ont permis de révéler le potentiel important des composés NHC-Pt comme outil thérapeutique du mélanome cutané métastatique / Although only 10% of skin cancers are due to cutaneous melanoma, but it’s still responsible for 80% of the mortality caused by this type of cancer. The aim of my thesis was evaluating the cytotoxicity of new platinum complexes (NHC-Pt) in metastatic cutaneous melanoma and investigating their mechanisms of action. These complexes can be radiolabeled. We studied if chemotoxicity of platinum combined by radiotoxicity of low energy electrons emitted by 123 Iodine (123I) can lead to a higher cytotoxicity. This radiolabelling also permitted us to study the biodistribution of the NHC-Pt compounds. We have shown that the compound NHC-Pt-I2, not only had a significant cytotoxic effect on mutated and wild-type BRAF metastatic melanoma cell lines but also on melanoma cell lines resistant to vemurafenib which is a BRAF inhibitor. Getting results in a very short cell exposure time (1h), showed a rapid onset of cellular cytotoxicity, and it’s contrary to what was observed in cisplatin and dacarbazine. We also showed that cytotoxic effect obtained by 1h treatment of cells was due to higher cellular accumulation of the NHC-Pt-I2. This higher accumulation was about 95 times more than that of cisplatin and allowed much more DNA damage induction. Our Mechanistic studies showed that NHC-Pt compounds induce cell apoptosis via the Bcl-xL pathway and also there is another pathway dependent on pancaspases which is still unidentified. The radiolabelling with 123I of the NHC-Pt-Br2 enabled the in vivo study of its biodistribution in mice. The NHC-Pt-Br-123I compound had a fast and important distribution to the blood compartment, and a very slight accumulation in the main organs, and also in tumors. On the other hand, the study of amplification of Pt cytotoxicity by the effect of 123I was limited by very low labelling efficiency of radiolabelled compounds. The reason of this low efficacy may be the special commercial saline solutions of 123I that we used. The results achieved during this thesis project revealed the important potential of NHC-Pt compounds as a therapeutic tool for metastatic cutaneous melanoma

Ce travail de thèse décrit l'utilisation de complexes de platine(II) dans les diodes électroluminescentes organiques (OLEDs). Ces complexes ([Pt(II) (tetra-tert-butylSalophen)] et [Pt(II) Salophen]) ont été caractérisés par les méthodes usuelles (1H RMN, spectroscopie UV-visible, électrochimie, diffraction des rayons X pour le [Pt(II) (tetra-tert-butylSalophen)]). Des calculs DFT ont corroboré les données expérimentales qui ont guidé le choix du Tris(8-hydroxyquinolinato) aluminum (Alq3) en tant que matrice. Des dispositifs bistables, susceptibles d'être utilisés en tant que mémoires, ont été obtenus lors du dopage, à 5%, d'OLEDs monocouches. La modulation de ce phénomène par l'ajout d'une couche de N,N'-Di(1-naphthyl)-N,N'-diphenyl-(1,1'-biphenyl)-4,4'-diamine (NPD) d'épaisseur contrôlée, a été mis en évidence. Des OLEDs bicouches (NPD/Alq3:Pt) émettant dans la gamme spectrale 640-750 nm (rouge profond), et présentant des rendements supérieurs à 20 %, ont ainsi été réalisées. En dopant la couche de NPD, des OLED jaunes présentant un comportement électro-chromatique ont été élaborées. Sous l'effet du dopage par ces complexes, l'augmentation de la durée de vie des OLEDs a aussi été démontrée. / This thesis describes the integration of platinum(II) complexes within organic light emitting diodes (OLEDs). These complexes ([Pt(II) (tetra-tert-butylSalophen)] and [Pt(II) Salophen]) were characterized by the usual methods ( 1H NMR, UV-Vis spectroscopy, electrochemistry and X-ray diffraction for [Pt(II) (tetra-tert-butylSalophen)]). DFT calculations support the experimental data which guided the selection of Tris(8-hydroxyquinolinato) aluminum (Alq3)as host. 5% doping in monolayer OLEDs gave bistable devices which may be used as memory. Modulation of this phenomenon was allowed by adding a controlled layer of N,N'-Di(1-naphthyl)-N,N'-diphenyl-(1,1'-biphenyl)-4,4'-diamine (NPD). Bilayer OLEDs (NPD/Alq3:Pt) were shown to emit in the deep-red range between 640-750nm with efficiencies higher than 20%. Upon doping with complexes, an enhancement in the lifetime of OLEDs was highlighted.

Les télomères sont des structures spécifiques nucléoprotéiques localisées aux extrémités des chromosomes. Ils protègent les chromosomes contre la dégradation, les recombinaisons et les fusions et permettent qu’ils ne soient pas reconnus comme des cassures à l’ADN. Ils sont composés d'ADN télomérique, constitué de répétitions de la séquence TTAGGG, qui se prolonge par une extrémité 3’ simple brin, et de six protéines télomériques dont la protéine TRF2 qui sont indispensables au maintien de l’intégrité des télomères. Le brin riche en guanines est capable, en présence de cations monovalents, de se replier sur lui- même en une structure à quatre brins, la structure G-quadruplexe. Sa stabilisation par des ligands est une stratégie anti-tumorale car elle provoque des perturbations télomériques conduisant à la mort des cellules cancéreuses. Comme les télomères sont des séquences riches en guanines, ils peuvent aussi constituer une cible potentielle des complexes de platine. Notre objectif consiste à augmenter le ciblage des télomères en associant au sein de la même molécule, un ligand de structure G-quadruplexes qui reconnaitrait ces structures avec un atome de platine qui les bloquerait ensuite irréversiblement. La tolyl-terpyridine-Pt(II), (Pt-ttpy) a été conçue dans ce but. Elle stabilise et se fixe irréversiblement sur les structures G-quadruplexe in vitro. Nous avons analysé les perturbations télomériques induites par ce ligand de G-quadruplexes (Pt-ttpy) en comparaison avec des complexes qui ne stabilisent pas ces structures (terpyridine-Pt(II) ou Pt-tpy, et le cis-platine drogue anti-tumorale utilisée en chimiothérapie) et quantifié le nombre de complexes fixés au niveau des télomères. Nous avons travaillé sur deux lignées cancéreuses d’ovaire sensibles et résistantes au cis-platine (A2780 A2780-cis) et une lignée non-cancéreuse BJ-hTERT. Les complexes Pt-ttpy et Pt-tpy inhibent la prolifération cellulaire des cellules cancéreuses à des doses de l’ordre du µM et ne montrent aucune résistance croisée avec le cis-platine. Nos résultats obtenus par ChIP et immunofluorescence montrent sans ambiguïté que Pt-ttpy délocalise 50% de protéine TRF2 des télomères uniquement des cellules cancéreuses et augmente les dommages au niveau de l’ADN télomérique par rapport aux complexes qui ne sont pas des ligands de G-quadruplexes, sans pour autant induire un raccourcissement des télomères. Donc l’association d’un ligand de G-quadruplexes avec un atome de platine au sein d’une même molécule permet de cibler préférentiellement les télomères des cellules cancéreuses par rapport au complexe de platine seul. Cependant, les perturbations télomériques induites par Pt-ttpy n’ont pas été augmentées par rapport aux meilleurs ligands de G-quadruplexes connus. De façon intéressante, et pour la première fois dans la littérature, nous avons montré que nos deux complexes Pt-ttpy, Pt-tpy ciblent directement les télomères des cellules cancéreuses puisqu’ils s’y fixent. Ils augmentent la préférence de fixation à l’ADN télomérique/l’ADN génomique d’un facteur 15 par rapport au cis-platine. Cette préférence de fixation semble indépendante de la reconnaissance de structures G-quadruplexes mais semble plutôt dépendre de la nature des complexes de platine. D’autre part, à cause de la faible quantité de complexes retrouvée au niveau des télomères, leur fixation aux télomères ne peut être responsable, à elle seule, la délocalisation de TRF2, suggérant que le déplacement de TRF2 des télomères n’est pas dû un empêchement physique mais plutôt à une réponse biologique. Ainsi, nos travaux montrent que les molécules hybrides ligands de structure G-quadruplexes-Pt(II) sont une stratégie intéressante pour ciblage des télomères des cellules cancéreuses. Ceci ouvre la voie au développement de nouveaux complexes dont le facteur de préférence pour l’ADN télomérique et également la quantité de complexe fixée au niveau de l’ADN télomérique seraient augmentés par rapport à Pt-ttpy / Telomeres are specialized nucleoprotein complexes located at the end of chromosomes. They protect chromosomes from degradation, recombination and telomeric fusions and avoid them to be recognized as DNA breaks. They are composed of telomeric DNA consisting of repetitions of the sequence TTAGGG, which is extended by a 3 'single-stranded DNA, and of six telomeric proteins which TRF2 protein, that are essential to the maintenance of the integrity of telomeres. The guanine-rich strand is able to fold, in the presence of monovalent cations, in a four stranded structure, the G-quadruplexes. The stabilization of these structures is a promising anticancer strategy because it induces telomeric perturbations leading to cancer cell death. As telomeres are rich in guanines, they are potential targets for platinum complexes. Our aim is to increase the targeting of telomeres by associating within the same molecule, a ligand of G-quadruplex which stabilizes these structures with a platinum atom which then, will irreversibly block these structures. The tolyl-terpyridin-Pt(II) (Pt-ttpy) has been designed in this aim. It stabilizes and binds irreversibly to the G-quadruplex structures in vitro. We anlysed the telomeric perturbations induced by this G-quadruplex ligand (Pt-ttpy) in comparison with complexes which do not stabilize these structures (terpyridin-Pt(II) or Pt-tpy and cisplatin, an anti-tumor widely drug used in chemotherapy) and quantified the number of complexes bound to telomeres. We used two ovarian cancer cells lines, sensitive and resistant to cisplatin (A2780 and A2780-cis), and a non-cancer cell line (BJ-hTERT). Pt-ttpy and Pt-tpy inhibit cancer cell proliferation in doses at the µM range and show no cross-resistance with cisplatin. Our results, obtained by ChIP and immunofluorescence experiments, show that Pt-ttpy delocalize 50% of protein TRF2 from telomeres of cancer cells and increases the damage to telomeric DNA compared to the complexes that are not ligands of G quadruplexes, without inducing telomere shortening. Therefore, the association of a G-quadruplex ligand to a platinum atom within the same molecule allows to preferentially targeting telomeres of cancer cells compared to the platinum complex alone. However, telomeric perturbations induced by Pt-ttpy were not increased compared to the best known G-quadruplex ligands. Interestingly, and for the first time in the literature, we have shown that Pt-ttpy, Pt-tpy complexes directly target cancer cells since they bind irreversibly to them. They increase the preference of binding to telomeric DNA versus genomic DNA by a factor of 15 compared to cisplatin. This preference seems independent of the recognition of G-quadruplex structures but seems to depend on the nature of platinum complexes. On the other hand, because of the small amount of complexes bound to telomeres, their binding to telomeres cannot be at the origin, alone, of the delocalization of TRF2 from telomeres, suggesting that delocalization of telomeric TRF2 is not due to a physical impediment but rather to a biological response. Our work shows that the hybrid molecules G-quadruplex ligands-Pt (II) are an interesting strategy for targeting telomere of cancer cells. Therefore, it will be interesting to develop new complexes which would increase the preference for telomeric DNA and also the amount of platinum bound to telomeric DNA compared to Pt-ttpy

La cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée par le cuivre(I) entre un azoture et un alcyne (CuAAC), réaction de " chimie click " par excellence, suscite un grand intérêt en raison de son efficacité et de sa versatilité. L'objectif premier de cette thèse est d'appliquer cette réaction pour l'élaboration de structures 1,2,3-triazoles fonctionnalisées, en vue d'obtenir des ligands jouant le rôle de " pince à platine ". Les complexes de platine biologiquement actifs rapportés sont de type mono- ou bi-nucléaire et comportent un ou deux cycles triazole. Les complexes obtenus ont fait l'objet d'une étude in vitro d'interaction avec des nucléosides et de l'ADN soit sous forme d'hairpin (épingle à cheveux) soit sous forme plasmidique. Nos complexes ont montrés une réactivité similaire à celle du cisplatine, qui est la métallodrogue de référence. En parallèle, nous présentons les propriétés catalytiques et biologiques de complexes cuivre(I)-NHC (Carbène N-Hétérocyclique), dérivés du [CuCl(SIMes)], mis au point par Nolan et al. Dans un premier temps, un criblage d'activités catalytiques a été réalisé avec divers additifs aromatiques azotés afin d'améliorer l'efficacité de la CuAAC. Dans un deuxième temps, la cytotoxicité et l'activité antitumorale du complexe [CuCl(SIMes)] ont été considérées sur plusieurs lignées cellulaires. Nous rapportons ici, le premier exemple de cuivre(I)-NHC biologiquement actif, présentant une activité largement supérieure à celle du cisplatine. Enfin, la réactivité de ce complexe avec de l‟ADN plasmidique a été évaluée in vitro et nous rapportons sa capacité à couper l‟ADN.

Cette thèse se focalise sur le design, la synthèse et la caractérisation photophysiques de complexes de platine(II) neutres contenant un ligand chromophore tridenté et un ligand auxiliaire monodenté avec des groupes fonctionnels différents. De tels complexes montrent des changements drastiques de leurs propriétés de photoluminescence à cause de leur auto-assemblage, déclenché par l’établissement de faibles liaisons non covalents tels que l’empilement p-p et des interactions métallophiliques. Il a été démontré que ces complexes de platine(II) peuvent être attaché de manière covalente à des surfaces de silice et d’or mais aussi encapsulé dans des particules de polymère. Les propriétés d’autoassemblage de complexes de platine(II) amphiphiles ont également été étudiées en détails. Comprendre le comportement d’un complexe de platine dans un mélange de solvant nous a permis d’en apprendre plus sur le co-assemblage supramoléculaire de deux complexes de platine(II) différents. Cette approche conduit à la formation de fibres solvatochromiques avec des propriétés photophysiques spécifiques et réversibles. Les composés étudiés et leur auto-assemblage sonti ntéressant pour le développement de nouveaux matériaux fonctionnels aux applications sensoriels et réactives à certains stimuli. / This thesis focuses on the design, synthesis and the photophysical characterisation of luminescent neutral platinum(II) compounds containing a tridentate chromophoric ligand and a monodentate ancillary moiety with different functionalities. Such complexes exhibited drastic changes to their photoluminescence properties upon self-assembly, triggered by the establishment of weak noncovalent p-p stacking and metallophilic interactions. It was demonstrated that these platinum(II) complexes can be covalently attached to silicon and gold substrates but also encapsulated into polymer particles. The self-assembly properties of amphiphilic platinum(II) complexes have also been intensively studied. Understanding the behaviour of one complex in a solvent mixture allowed further investigation into the supramolecular co-assembly of two different platinum(II) complexes. This approach leads to the formation of solvatochromic fibers with specific and reversible phototophysical properties. The investigated compounds and their assemblies were useful for the development of novel functional materials for sensing or stimuli-responsiveness applications.

Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse et l'utilisation d'outils chimiques pour l'étude des interactions intermoléculaires dans le domaine des nanostructures et dans celui de la biologie.<br />Dans ce but, nous avons développé une famille de molécules, les triazatrinaphthylènes (TrisK), se caractérisant par un large coeur aromatique ainsi que par la diversité des chaînes latérales qui peuvent y être introduites, leur nature gouvernant le type d'application désirée.<br />L'introduction de chaînes lipophiles confère aux TrisKs des propriétés d'auto-assemblage sur des surfaces. Les monocouches auto-assemblées obtenues sont étudiées par microscopie à effet tunnel (STM). Ces études constituent un premier pas dans la caractérisation des TrisKs en tant qu'éventuels composants actifs dans le domaine des matériaux organiques.<br />La substitution des TrisKs par des chaînes aminées leur apporte de l'hydro-solubilité, les rendant particulièrement adaptés pour le ciblage d'une structure particulière d'ADN,<br />l'ADN G-quadruplexe. Cette structure est actuellement étudiée de manière intensive pour son rôle central dans ce qui pourrait constituer une nouvelle stratégie anti-cancéreuse. Nous avons également développé l'utilisation de complexes de platine pour interagir sélectivement avec ces structures.

La cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée par le cuivre(I) entre un azoture et un alcyne (CuAAC), réaction de « chimie click » par excellence, suscite un grand intérêt en raison de son efficacité et de sa versatilité. L'objectif premier de cette thèse est d'appliquer cette réaction pour l'élaboration de structures 1,2,3-triazoles fonctionnalisées, en vue d'obtenir des ligands jouant le rôle de « pince à platine ». Les complexes de platine biologiquement actifs rapportés sont de type mono- ou bi-nucléaire et comportent un ou deux cycles triazole. Les complexes obtenus ont fait l'objet d'une étude in vitro d'interaction avec des nucléosides et de l'ADN soit sous forme d'hairpin (épingle à cheveux) soit sous forme plasmidique. Nos complexes ont montrés une réactivité similaire à celle du cisplatine, qui est la métallodrogue de référence. En parallèle, nous présentons les propriétés catalytiques et biologiques de complexes cuivre(I)-NHC (Carbène N-Hétérocyclique), dérivés du [CuCl(SIMes)], mis au point par Nolan et al. Dans un premier temps, un criblage d'activités catalytiques a été réalisé avec divers additifs aromatiques azotés afin d'améliorer l'efficacité de la CuAAC. Dans un deuxième temps, la cytotoxicité et l'activité antitumorale du complexe [CuCl(SIMes)] ont été considérées sur plusieurs lignées cellulaires. Nous rapportons ici, le premier exemple de cuivre(I)-NHC biologiquement actif, présentant une activité largement supérieure à celle du cisplatine. Enfin, la réactivité de ce complexe avec de l‟ADN plasmidique a été évaluée in vitro et nous rapportons sa capacité à couper l‟ADN. / The copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition (CuAAC), a “click chemistry” reaction, is of a great interest thanks to its efficiency and versatility. The present work aims to use this reaction for the elaboration of new functionalised 1,2,3-triazole, as “pincer ligand” to platinum. We have synthesized mono- or binuclear platinum anticancer complexes that contain one or two triazole cycles. These complexes were subject to in vitro tests, in order to investigate the interactions they can establish with both nucleosides and DNA. The results reveal a reactivity similar to cisplatin, the reference metallodrug. In parallel, we present the catalytic and biological properties of copper(I)-NHC complexes, like [CuCl(SIMes)] developed by Nolan et al. At first, a screening of the catalytic activity was realized with diverse nitrogen aromatics additives in order to improve the CuAAC efficiency. Secondly, the cytotoxicity and antitumoral activity of [CuCl(SIMes)] were considered on various cancer cell lines. We report here, the first example of a biologically active copper(I)-NHC, this complexe exhibiting a superior activity than cisplatin. Finally, the reactivity of this copper(I)-NHC with DNA was evaluated in vitro and highlights its capacity to cleave DNA.

Le travail de cette thèse intitulée "Nanomatériaux luminescents pour des applications en diagnostic" consiste en la synthèse, la caractérisation et les applications en bioimagerie des nanomatériaux. Des nanoparticules de silicium ont été synthétisées et modifiées avec des groupements fonctionnels (amino, carboxylate, sucre et complexes de platine(II)) sur la surface et appliquées dans l'imagerie cellulaire avec des cellules HeLa. En outre, l'ensemble des nanoparticules de silicium modifiées avec des complexes de platine(II) présentent un effet d’émission d’agrégation induite (AIE) intéressant. Par ailleurs, une série de complexes d'iridium(III) ont été synthétisés permettant d’obtenir une émission allant du jaune au rouge. Ces complexes d'iridium(III) ont en outre été utilisés pour une application en électrochimiluminescence (ECL). L’ECL est un outil d'imagerie qui génère des émissions sans excitation lumineuse et qui attire de plus en plus l’attention dans les analyses biologiques. Des nanosytèmes de « carbon dots » et des nanoparticules de silicium modifiés avec des complexes métalliques ont également été étudiés pour des propriétés en ECL. / The work of this thesis titled “Luminescent Nanomaterials for diagnostic applications” is synthesis, characterization and bioimaging applications of nanomaterials. Silicon nanoparticles were synthesized and modified with different functional groups such as amino, carboxylate, sugar and platinum(II) complex on the surface, and applies for cellular imaging at HeLa. Moreover, the assembly platinum(II) complexes modified silicon nanoparticles exhibit an interesting aggregation induced emission (AIE) effect. In addition, a series of iridium(III) complexes were synthesized with tunable emission color from yellow to red. Those iridium(III) complexes were further used for electrochemiluminescence (ECL) application. ECL is an imaging tool that generate emission without light excitation and has gained more attention in many bioassays. Besides, nanosystem of metal complex modified carbon dots and silicon nanoparticles were also investigated the ECL properties.

Cette thèse porte sur la synthèse et la caractérisation photophysique d'une série de composés neutres luminescents de platine (II) contenant un ligand tridentate dianionique chromophore N-donneur et un ligand auxiliaire monodentate. Les composés montrent un changement notable des propriétés de photoluminescence selon l'auto-assemblage en raison de la formation d'interactions intermoléculaires non covalentes faibles telles que metal-metal et π-π. Nous avons démontré comment les complexes de Pt (II) peuvent être auto-assemblés d'une manière contrôlée et précise en jouant sur les facteurs cinétiques et thermodynamiques, ainsi que la morphologie des différents ensembles étudiés. Ces approches ont conduit à des matériaux avec des propriétés améliorées et uniques tels que le mécano-chromisme, ainsi que l'absorption et l'émission de la lumière polarisée. Les composés étudiés et leurs assemblages sont utiles non seulement pour le développement de nouveaux matériaux fonctionnels supramoléculaires en équilibre et hors- équilibre, mais aussi pour des applications en bio-imagerie. / This thesis focuses on the synthesis and the photophysical characterization of a series of luminescent neutral Pt(II) compounds containing a tridentate dianionic N-donor chromophoric ligand and a monodentate ancillary moiety. The compounds exhibited notable change of the photoluminescence properties upon self-assembly due to the establishment of weak non-covalent intermolecular interactions – metal-metal and π-π. We demonstrated how Pt(II) complexes can be self-assembled in a controlled and precise manner by playing with kinetic and thermodynamic factors and the morphology of the different assemblies investigated. Such approaches led to materials with enhanced and unique properties such as mechanochromism and polarized light absorption and emission. The investigated compounds and their assemblies were useful for the development of novel functional supramolecular materials in and out of the equilibrium as well as for bioimaging application.

Les complexes métalliques des carbènes N-hétérocycliques (NHC) présentent un grand potentiel comme anticancéreux. En particulier, des études in vitro ont confirmés une cytotoxicité supérieure au cisplatine. Dans ce travail, nous avons introduit de la diversité moléculaire à de nouveaux complexes NHC-Pt par coordination de différents ligands NHC. Une deuxième stratégie, la post-fonctionnalisation de complexes de Pt a été étudié par : a) formation d’oxime, notamment avec une urée ciblant le PSMA, b) échange de ligand avec des polyamines hydrosolubles (PEI) ou des pnictogènes (phosphines, arsines, stibines), c) échange d’halogène avec des isotopes de l’iode. Les propriétés cytotoxiques de ces composés ont été évaluées in vitro. In vivo (souris), un complexe PEI-Pt montre une inhibition tumorale similaire à l’oxaliplatine. Néanmoins, aucun effet secondaire n’a été détecté contrairement à l’oxaliplatine (hématomes). Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le domaine des anticancéreux sur la base de platine. / Metal N-Heterocyclic Carbene (NHC) complexes are of great potential for cancer therapy. In particular, in vitro studies confirmed their significantly higher cytotoxicity than cisplatin. In this work, we introduced molecular diversity on new NHC-Pt complexes by coordination of various NHC precursors to platinum. As a second strategy, post-synthetic functionalization of Pt complexes has been fully investigated by: a) oxime formation, e.g. with a PSMA targeting urea derivative, b) ligand exchange reaction with hydrosoluble polyamines (PEI) and pnictogen-based ligands (phosphines, arsines, stibines), c) halogen exchange with iodide isotopesCytotoxic properties of these new compounds were evaluated in vitro. Best candidate was selected for in vivo evaluation on mice model showing for PEI-Pt similar tumour inhibition as oxaliplatin. Besides, no “visual” side effects were detected in contrast to oxaliplatin (hematomas). These outstanding results opened up new perspectives in the field of platinum-based drugs.