O óxido nítrico (NO) é um versátil agente biológico, atuando em diversas partes do organismo, tais como cérebro, artérias, sistema imunológico, fígado e pulmões. Alterações nos níveis basais de NO são relacionadas a causas de diversas doenças como hipertenção, câncer, doença de Raymond´s e agregação plaquetária. Visando suprir tal deficiência, mostrou-se de grande valia a obtenção de fármacos capazes de liberar quantidades significativas de NO e de maneira controlada. Uma das possibilidades é o uso de compostos de coordenação, com centro metálico rutênio coordenado ao ligante nitrosil, os quais possuem como característica liberação de NO por estímulo externo. Neste trabalho foram estudados as propriedades químicas, fotoquímicas, farmacológicas e tumoricidas do complexo trans-[RuC(MAC)NO]2+, onde MAC é 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (cyclam) ou 1,4,8,12-tetraazaciclopentadecano ([15]aneN4), na presença do fotossensibilizador [Ru(NH3)5pz]2+. Os estudos fotoquímicos mostraram que o fotossensibilizador utilizado, [Ru(NH3)5pz]2+, possui tempo de vida no estado excitado de 113 ps, e apresenta processos de transferências eletrônicas e de energia fotoinduzida com o oxigênio molecular, gerando espécies reativas de oxigênio (EROS) como oxigênio singlete e ânion superóxido. Na presença do complexo macrocíclico trans-[RuC(MAC)NO]2+ a irradiação luminosa de [Ru(NH3)5pz]2+ na região do visível proporciona trasferência eletrônica fotoinduzida entre o fotosenssibilizador e o complexo nitrosilo com concomitante formação de NO. O rendimento quântico de NO (NO) é dependente do meio e é de cerca de 10-4 Einstein.mol.cm-1 em meio aquoso sob argônio e 10-2 Einstein.mol.cm-1 em meio oxigenado. Os estudos farmacológicos mostraram que a mistura proposta, em tampão fosfato pH 7,4, promoveu 75% de dilatação em musculatura de aorta pré-contraída com KC enquanto que, quando incorporados em sistemas carreadores de fármacos como emulsão óleo-em-água, HEG gel e membrana sol-gel, promoveram 40%, 35% e 35% de dilatação, respectivamente. A via vasodilatadora foi detectada como sendo pela ativação da GMPc (guanosina monofosfato cíclica), através da quantificação da concentração de cálcio citosólico. Os estudos das atividades anti-tumorais com os complexos doadores de NO foram realizados com linhagens celulares do tipo B16F10, Melan A, HL-60 WMs e Jurkat. Estes experimentos mostraram redução da viabilidade celular dos melanomas entre 50% e 75%, não apresentou ação em células normais (MelanA), mostrando-se seletivos ás células neoplasicas; e 95% de redução da viabilidade celular das células leucêmica (HL-60). Os resultados obtidos e descritos neste trabalho permitem vislumbrar que o uso de espécies doadoras de NO e oxigênio singlete possam ser utilizados no futuro em terapia clínica. / Nitric oxide (NO) is a multipurpose biological agent that shows important role in brain, arteries, immunological system, liver and lungs. The NO basal level alterations have correlation with several diseases as hypertension, cancer, Raymonds disease and platelet aggregation. Aiming supply this deficient NO level, it was necessary propose new compounds that can release NO at controlled manner. One of the possibilities is utilize nitrosyl ruthenium complexes that have ability to release NO under external stimulus. In this work we have studied, the chemical, photochemical, pharmacological and anti-tumoral properties of the trans-[RuC(MAC)NO]2+ complex, were MAC is 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane (cyclam) or 1,4,8,12-tetraazacyclopentadecane ([15]aneN4), in the presence of the sensitizer [Ru(NH3)5pz]2+. The photochemical studies of [Ru(NH3)5pz]2+ complex showed excited state lifetime of 113 ps and presented photoinduced electron and energy transfer with oxygen resulting in reactive oxygen species (ROS) generation as singlet oxygen and superoxide anion. In the presence of trans-[RuC(MAC)NO]2+ complex, the visible light irradiation of [Ru(NH3)5pz]2+ causes photoinduced electron transfer between the photosensitizer and the nitrosyl ruthenium complex resulting NO generation. The quantum yield (NO) is milieu dependent and showed 10-4 Einstein.mol.cm-1 in inert atmosphere and 10-2 Einstein.mol.cm-1 in aerated aqueous solution. The pharmacological studies showed that the proposed mixture in phosphate buffer, under visible irradiation, induce 75% of relaxation in aorta pre-contracted with KC while this system incorporated into drug delivery system as water-in-oil emulsion, HEG gel and sol-gel membrane, the nitric oxide generated induced 40%, 35% and 35% of relaxation, respectively. The quantification of cytosolic calcium concentration, using confocal image, showed that vasodilatation pathway observed was via cGMP (cyclic guanosine monophosphate) activation. The anti-tumoral studies using NO donors were carried out for B16F10, Melan A, HL-60, WMs and Jurkat cells. Those experiments showed decrease from 50% to 75% of cell viability of tumor cells and no toxicity in melanoma cells and 95% of reduction of leukemic cells (HL-60). The obtained results described in this work permit to glimpse that the use of NO donor species and singlet oxygen maybe is a useful tool in the future in clinical therapy.

Neste trabalho são relatados os resultados do emprego de nitrosilo complexos de rutênio para a preparação de materiais otencialmente liberadores de óxido nítrico. A partir deste objetivo inicial, três diferentes estratégias foram investigadas, a saber: i) preparação de um nitrosilo complexo de rutênio com o ligante 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (cyclam) mono-N-substituído com um grupamento carboxipropil; ii) imobilização de uma tetraamina de rutênio com o ligante nitrosilo na superfície da sílica-gel modificada com grupamentos isonicotinamida e iii) deposição de filmes finos hibrídos orgânico-inorgânicos contendo o complexo trans-[Ru(NO)Cl(cyclam)](PF6)2, sobre a superfície do aço 316L (aço cirúrgico), utilizando o processo sol-gel. A primeira estratégia envolveu a síntese do ligante ácido 3-(1,4,8,11- tetraazaciclotetradeca-1-il)propanóico, (1-carboxipropil)cyclam, com modificações do método previamente descrito na literatura. O ligante foi purificado através de uma nova metodologia, a qual levou a um expressivo aumento no rendimento. Este ligante, bem como seu cloridrato análogo, foram caracterizados utilizando-se técnicas como ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e de 13C, espectrometria de massa (ESIMS), espectroscopia no infravermelho (IV) e análise elementar. Para o cloridrato também foi realizada a determinação do pKa da carboxila do substituinte. A partir da reação do ligante 1-(carboxipropil)cyclam com RuNOCl3 foi sintetizado o complexo fac-[Ru(NO)Cl2(k3N4,N8,N11(1-carboxipropil)cyclam)]ClH2O. Para efeitos de comparação também foi sintetizado o análogo trans-[Ru(NO)Cl(cyclam)](PF6)2 através da reação com RuNOCl3 e da rota descrita na literatura. O complexo fac- [Ru(NO)Cl2(k3N4,N8,N11(1-carboxipropil)cyclam)]ClH2O teve sua estrutura cristalina e molecular determinada por difração de Raios-X e foi caracterizado através de técnicas como espectrometria de massa por electrospray (ESI-MS) e espectrometria de massa por electrospray com fragmentação por impacto (ESI-MS/MS), RMN de 1H e de 13C, análise elementar, espectroscopia no IV e no ultravioleta e visível (UV-Vis). O referido complexo teve seu comportamento eletroquímico investigado. Foram estimados os valores de pKa e a labilidade dos ligantes cloreto foi investigada. Por fim foram realizados estudos preliminares de citotoxicidade deste complexo em células tumorais da linhagem B16-F10. No tocante à segunda estratégia, inicialmente foi preparada uma sílica-gel contendo grupos isonicotinamida em sua superfície, a 3-isonicotinamidapropil sílica (ISNPS). Este suporte foi preparado a partir da reação entre a 3-aminopropil sílica e o ácido isonicotínico na presença de ,3-diclohexilcarbodiimida (DCCI) em refluxo de dimetilformamida a qual levou a formação de uma ligação amida entre o grupamento amina da sílica e o ácido carboxílico da base nitrogenada. A sílica modificada foi caracterizada por análise elementar e espectroscopia no IV e teve sua área superficial específica determinada. A ISNPS foi utilizada para imobilizar a unidade [Ru(NH3)4(SO3)] através da reação com trans-[Ru(NH4)(SO2)Cl]Cl levando à obtenção do complexo imobilizado [ºSi(CH2)3(isn)Ru(NH3)4(SO3)]. A partir deste complexo foram preparados os análogos [ºSi(CH2)3(isn)Ru(NH3)4(L)]3+/2+ (L = SO2, SO4 2-, OH2 e NO), os quais foram caracterizados através de espectroscopia no IV e no UV-Vis bem com por voltametria cíclica. A síntese do nitrosilo complexo imobilizado foi realizada pela reação do aquo complexo imobilizado [ºSi(CH2)3(isn)Ru(NH3)4(H2O)]2+ pela reação com nitrito tanto em meio ácido como em tampão fosfato (pH = 7,4). Os resultados semelhantes obtidos por ambos os métodos indicam que o aquo complexo é capaz de converter o ion nitrito em NO coordenado. O nitrosilo complexo imobilizado [ºSi(CH2)3(isn)Ru(NH3)4(NO)]3+ foi investigado com relação à liberação de óxido nítrico (NO), mostrando-se capaz de liberar NO tanto por irradiação com luz quanto por redução química, gerando, respectivamente, os aquo complexos de rutênio (III) e (II). O nitrosilo complexo de rutênio imobilizado pode ser regenerado a partir destes materiais através da reação com solução de nitrito em pH 7,4. Até 3 ciclos de redução e regeneração do nitrosilo complexo imobilizado foram realizados. Observou-se que a tetraamina de rutênio é estável em relação à lixiviação e é capaz de manter a capacidade de liberar NO durante os ciclos de redução e regeneração. Por fim, a terceira estratégia envolveu inicialmente o desenvolvimento de um tratamento para a superfície do aço cirúrgico 316L. A eficiência de cada tratamento foi avaliada através de microscopia ótica e de medidas de ângulo de contato estático e dinâmico. O tratamento com melhor resultado levou à obtenção de uma superfície hidrofílica e homogênea tanto física como quimicamente, conforme observado através dos resultados de medidas de ângulo de contato estático e dinâmico e por microscopia de força atômica (AFM). Cinco diferentes filmes de silanos híbridos orgânicoinorgânicos foram depositados sobre a superfície do aço, utilizando-se o processo solgel e a técnica de spin coating. Como siloxanos foram utilizados o tetraetoxisilano (TEOS), o 3-glicidoxipropiltrimetoxisilano (Glymo) e o poli(dimetil)siloxano (PDMS) em misturas binárias. Os filmes obtidos foram caracterizados por microscopia eletrônica de varredura (MEV), microscopia de força atômica (AFM), espectroscopia de reflectância especular no IV, ressonância magnética nuclear no estado sólido com rotação no ângulo mágico (RMN MAS) de 29Si e de 13C. As espessuras foram determinadas através de reflectância especular e as energias superficiais dos filmes foram determinadas através da técnica de ângulo de contato. Propriedades como adesão mecânica e estabilidade em solução dos filmes também foram avaliadas. A adesão mecânica foi investigada através de testes do tipo peel segundo normas ASTM, sendo que, dos cinco filmes avaliados, apenas um apresentou uma adesão pobre, sendo a adesão dos demais adequada. A estabilidade dos filmes em solução foi avaliada por testes de imersão estática nas temperaturas de 25 ± 1 oC e 37 ± 1 oC em tampão fosfato salino (PBS). Para a avaliação da estabilidade, a quantidade de silício liberada foi analizada por espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado (ICP-MS). A partir dos resultados obtidos na caracterização dos filmes e dos testes de adesão e estabilidade química foram escolhidas duas condições para a imoblização do complexo trans-[Ru(NO)Cl(cyclam)](PF6)2 a qual foi realizada pela incorporação do complexo no sol e posterior deposição do gel contendo o complexo sobre a superfície do aço cirúrgico por spin-coating. Os filmes assim preparados foram caracterizados por MEV, AFM, espectrocopia de reflectancia especular no IV. A espessura dos filmes foi determinada através de reflectancia especular e a energia superficial dos filmes foi obtida através de medidas de ângulo de contato. / In this work we report the results on three different strategies aiming the preparation of materials that might be used as potential nitric oxide releasing materials. In order to achieve this goal, the following approaches were conducted: i) the synthesis and characterization of a new ruthenium nitrosyl complex with cyclam ligand mono- N-substituted with a carboxypropyl pendant group; ii) the immobilization of a ruthenium tetraamine nitrosyl complex on the modified silica gel surface and iii) deposition on the surface of surgical stainless steel of hybrid organic-inorganic thin films containing the trans-[RuCl(NO)(cyclam)](PF6)2 (cyclam = 1,4,8,11- tetraazacyclotetradecane) complex prepared by the sol-gel process. Regarding the first approach, the 3-(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-1- yl)propionic acid ligand, 1-(carboxypropyl)cyclam, was synthesized according to a reported method with slight modifications and purified by a new method which resulted in a significant yield improvement. The 1-(carboxypropyl) ligand, as well as its tetrahydrochloride analog, was characterized by means of 1H and 13C nuclear magnetic resonance (NMR), electrospray mass spectrometry (ESI-MS), vibrational (IR) spectroscopy and elemental analysis. For the 1-(carboxypropyl)cyclam tetrahydrochloride, pKa of carboxypropyl group was determined. The complex fac- [Ru(NO)Cl2(k3N4,N8,N11(1-carboxypropyl)cyclam)]ClH2O was prepared in an one pot reaction by mixing equimolar amounts of RuNOCl3 and (1-carboxypropyl)cyclam. For comparative purposes, the analogous complex trans-[Ru(NO)Cl(cyclam)](PF6)2 was synthesized using RuNOCl3 as starting material, and, also, by a published procedure. The complex fac-[Ru(NO)Cl2(k3N4,N8,N11(1- carboxipropil)cyclam)]ClH2O was characterized by X-ray crystallography, electrospray ionization tandem mass spectrometry (ESI-MS/MS), elemental analysis, 1H and 13C NMR, ultraviolet and visible (UV-Vis) and IR spectroscopies. The electrochemical behavior and chloride inertness of the fac complex were investigated and pKa values were estimated. A preliminary investigation of the citotoxicity of this complex on B16-F10 tumor cells was performed.

Orientador: Paula Homem de Mello / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC. Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química, 2013

Oxido nítrico (NO) é uma molécula que participa de várias atividades fisiológicas no organismo, entre as quais incluem-se ação vasodilatadora e antitumoral. Entretanto sua resposta biológica é dependente da concentração, que quando alta apresenta citotoxicidade. Um fator limitante para sua aplicação em sistemas biológicos é seu curto tempo de meia vida no organismo, o que direcionou os estudos de complexos de rutênio-nitrosilo (RuNO) como doadores de NO. Complexos RuNO apresentam interesse especial devido suas propriedades termoestáveis e fotoquímicas. O uso da luz como um estímulo externo torna-se vantajoso pela capacidade de controlar-se a localização, o tempo de liberação da droga e a dosagem. A terapia fotodinâmica (TFD) tem sido aplicada na terapia clínica contra o câncer. TFD depende da concentração de oxigênio para a produção de espécies reativas, o que é limitado em alguns tipos de tumores devido a hipóxia. Os Pontos quânticos (PQs), semicondutor nanocristalino, destacam-se como materais funcionais com propriedade ópticas únicas dependentes do tamanho. Podem atuar como antenas na captação de luz e fotossensibilização de complexos rutênio-nitrosilo para a liberação de moléculas bioativas. Neste trabalho descrevemos a síntese e caracterização de diferentes PQs (CdS, CdSe e CdTe) utilizando diferentes agentes passivantes (ATG, TOPO e AMP)e a síntese e caracterização do complexo rutênio-nitrosilo cis-[Ru(NO)(4-amp)(bpy)2]3+ (4-amp= 4-aminopiridina; bpy = 2,2 \'bipiridina. Estudos das propriedades fotofísicas e avaliação fotoquímica da interação entre PQ e RuNO foram realizados como também a avaliação da atividade citotóxica x desta associação sobre cultura de células de melanoma murino B16-F10. As medidas das propriedades fotofísicas demonstraram interação pela supressão da fluorescência analisada pela equação de Stern-Volmer. Pela determinação do número de sítios de ligação (≈ 2) e a constante de ligação (kb) verificou-se que a interação entre as espécies apresentaram supressão da emissão em um gráfico não linear de Stern-Volmer resultante do processo de agregação entre os compostos. Os dados obtidos corroboram para o mecanismo proposto, demonstrando que cada PQ540 interage com duas moléculas de RuNO. Ainda observou-se que, sob irradiação na região do visível, em 532 nm, aumenta-se o número de mols de NO liberado de no mínimo 6 vezes quando irradiado na presença de PQs comparado à irradiação do complexo sozinho em solução. O processo de transferência eletrônica fotoinduzida foi proposto como o mecanismo fotoquímico para a liberação de NO, enquanto que o processo de transferência de energia mostrou-se desfavorável devido a não sobreposição entre os espectros de absorção do complexo nitrosilo e o espectro de emissão do PQ. As análises de imagem fluorescentes demonstraram o potencial dos PQs como marcadores celulares. As concentrações utilizadas nos experimentos não demonstraram toxicidade sobre as células de melanoma murino na ausência de luz. Porém quando irradiadas, apresentaram citotoxicidade parcial. Portanto, essa transferência pode ocorrer pela redução do NO+ para NO0, seguida pela liberação de NO ou por fotoaquação e consequente fotoredução do nitrito em solução. / Nitric oxide (NO) is a molecule involved in many physiological activities in human body among them include vasodilator and antitumoral. However, the biological response is concentration dependent and in high concentrations it causes cytotoxicity. A limiting factor for biological applications is the short half-life of NO in the body which has led to the research of nitrosyl ruthenium complexes (RuNO) as NO donors. RuNO complexes are of special interest because of their thermal stability and photochemical properties. The use of light as an external stimulus is advantageous as we can track the location, timing of drug release and dosage. Photodynamic therapy (PDT) has been used in clinical therapy for cancer treatment. PDT depends on oxygen concentrations for reactive oxygen species production what is limited in some types of tumors because of hypoxia. The Quantum dots (QDs), semiconductor nanocrystal, as functional materials, possess unique optical size-dependent properties. QDs can act as antennas in capturing light and photosensitizing ruthenium- nitrosyl complexes for release of bioactive molecules. In this work we describe the synthesis and characterization of different PQs (CdS, CdSe and CdTe) using different passivating agents (TGA, TOPO and MPA), the synthesis and characterization of ruthenium- nitrosyl complex cis-[ Ru(NO)(4- amp)( bpy )2]3+ (4 -amp = 4 - aminopyridine; bpy = 2,2 \'bipyridine ). The photophysical properties and photochemical evaluation from the interaction between QD and RuNO were done as well the citotoxicity activity from thi association on murine melanoma cell line B16-F10 . Measurements of photophysical xii properties show interactions by the quenching of fluorescence plotted with the Stern-Volmer equation. By determining the number of binding sites (≈ 2) and the binding constants ( kb ) it was found that the interaction between the species presented an emission suppression in a nonlinear curve Stern- Volmer plot resulted by the aggregation process between both compounds. The data corroborates the proposed mechanism that QD540 interacts with two molecules of RuNO. It was also observed that under irradiation in the visible region, 532 nm, that moles of NO released increases at least 6 times when irradiated in the presence of QDs compared to the irradiation of the RuNO complex alone in solution. The process of photo induced electron transfer was proposed as the mechanism for photochemical release of NO while the process of energy transfer was deemed unfavorable due to no overlap between nitrosyl complex absorption and the QD emission spectrum. The fluorescence image analysis demonstrated the potential of QDs as cell markers. The concentrations used in the experiments have not shown toxicity on murine melanoma cells in the absence of light. However when irradiated, QDs exhibited partial cytotoxicity. Therefore, this transfer may occur by the reduction of NO+ to NO0, followed by the release of NO or photoaquation and subsequent photoreduction of nitrite in solution.

A síntese e a caracterização de uma série de porfirinas polinucleares, por meio de análise elementar, espectroscopia eletrônica e Raman ressonante, voltametria cíclica e espectroeletroquímica, são apresentadas nesta tese. Estas supermoléculas foram obtidas pela coordenação de quatro grupos Ru(edta)- ou Ru(bipY)2Cl+ aos resíduos piridínicos das meso-tetra(piridil)porfirinas base-livre e metaladas. As propriedades eletrocatalíticas, fotoquímicas e fotofísicas foram estudadas, dando especial atenção às propriedades supramoleculares resultantes da interação entre as porfirinas e os complexos de rutênio periféricos. Também, foi explorada a capacidade singular desses complexos de formar filmes. Estes materiais são excelentes condutores iônicos e eletrônicos, e se comportam como fotocondutores moleculares, possibilitando a conversão de energia luminosa em elétrica. A possibilidade de utilizar estes filmes na confecção de dispositivos, tais como retificadores, amplificadores e transístores, assim como, células fotoelétricas e fotoeletroquímicas, abre novas perspectivas na área da fotoeletrônica molecular. / The synthesis and characterization of a series of polynuclear porphyrins by elementary analysis, electronic and resonance Raman spectroscopy, cyclic voltanunetry and spectroelectrochemistry, are presented. Those supermolecules were obtained by attaching Ru( edta)- or Ru(bipY)2Cl+ groups to the four pyridine residues of the free-base or the metallated meso-tetra(pyridil)porphyrins. Their electrocatalytical, photochemical and photophysical properties were studied. Special attention were paid to the supramolecular properties resulting from the interaction of the porphyrin and the peripheral ruthenium complexes. The unusual ability of these complexes to form stable films was also explored. These materials are excellent ionic and electronic conductors and act as molecular photoconductors, converting light into electricity. The films can be used for the design of electronic devices such as rectifiers, amplifiers and transistors, as well as, of photoelectric and photoelectrochemical cells.

Na primeira etapa deste trabalho foram sintetizados novos ligantes do tipo N-piridínicos, derivatizados de cadeias de ácidos graxos, a partir dos óleos vegetais de babaçu e canola in natura, aqui denominados ligantes Graxo-Amida (GA). Estes foram caracterizados por espectroscopia na região de infravermelho (IV) e ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono (RMN 1H e 13C). Os ligantes foram coordenados a centros de rutênio do tipo cis-[RuCl2(LL)2] onde LL = 2,2\'-bipiridina, em que os ligantes cloro foram substituídos por duas unidades do ligante Graxo-Amida. Os íons complexos obtidos do tipo [Ru(bpy)2(GA)2]2+ foram caracterizados por análise elementar (CHN), IV, voltametria cíclica, espectroscopias eletrônicas de absorção e emissão e RMN (1H e 13C). Os voltamogramas obtidos mostraram uma diferença de potencial redox entre o complexo sintetizado com o óleo de canola e o sintetizado com o óleo de babaçu, ao comparar esses resultados com estudos voltamétricos da literatura do íon complexo [Ru(bpy)2(3-Amnpy)2]2+. Observou-se que a composição de ácidos graxos desses óleos vegetais, onde a presença ou não de insaturações, pode influenciar nas propriedades eletrônicas das espécies. O composto mostrou-se estável a presença luz, e não sofreu fotoquímica. A influência do meio em solução foi verificada e os indícios demonstram que os complexos não sofrem solvatocromismo. Os complexos possuem emissão em ~700 nm a 25°C quando excitados em λ480. Numa segunda etapa, monômeros de olefina cíclica do tipo ácido-norborneno foram inseridos nas cadeias de éster metílico, obtidas através da transesterificação do óleo de canola. Essa inserção foi realizada através de anéis oxiranos gerados nas insaturações das cadeias do éster. Reações de polimerização via ROMP foram realizadas com précatalisadores do Grupo, e estes monômeros mostraram alguma atividade frente à polimerização. / In the first stage of this work new N-pyridinic kind of ligands were synthesized, as fatty acids chain derivatized, from babaçu and canola vegetable oils, called fatty-amide ligands (GA). They were characterized by infrared spectroscopy (IR) and hydrogen and carbon nuclear magnetic resonance (1H and 13C NMR). The ligands were coordinated to cis-[RuCl2(LL)2] ruthenium center kind, where LL = 2,2\'-bipyridine, in which chlorine ligands where replaced by two fatty-amide ligand units. The obtained [Ru(bpy)2(GA)2]2+ complex kind were characterized by elemental analysis (CHN), IR, cyclic voltammetry, electronic absorption and emission spectroscopy and 1H and 13C NMR. The obtained voltammograms showed redox potential difference between the canola oil synthesized complex and the babaçu oil synthesized complex, when compared to the complex ion [Ru(bpy)2(3-Amnpy)2]2+ voltammetrics studies present in literature. It was observed that the vegetable oil fatty acids composition, in terms of insaturations presence or absence, have electronic influence on the species. The compound was stable at presence of light and suffered no photochemistry. The solution solvent was verified and there were no signs of solvatochromism. The complexes exhibited ~700 nm emission at 25 °C. In a second stage, norbonene acid cyclic olefin monomers kind were inserted in the methylic ester chains, obtained through canola oil transesterification. ROMP polymerization reactions were performed with our research group\'s precatalyst and these monomers showed some activity due to the polymerization.

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Agências regulatórias preconizam a utilização de ensaios que identificam danos genotóxicos, de forma que possam servir como triagem de processos que levam à carcinogênese. Na busca por novos fármacos, a química inorgânica medicinal representa um campo de grande promessa, com potencial de expansão devido a diversidade química e reatividade dos metais. Especialmente, os complexos de rutênio, têm recebido destaque no tratamento de doenças como o câncer e a tuberculose multi-droga resistente (TB-MDR). Neste contexto, este trabalho teve como objetivo, avaliar os efeitos toxicogenéticos e antitumorais de três complexos de rutênio(II), com promissora atividade anti-TB-MDR, denominados de SCAR 4, SCAR 5 e SCAR 6 e, diante da importância do conhecimento farmacocinético de novos fármacos, outro objetivo foi avaliar a permeabilidade in vitro desses complexos. A avaliação toxicogenética foi realizada por meio dos ensaios de mutação gênica reversa com Salmonella typhimurium (Teste de Ames) e pelo ensaio do micronúcleo citoma com bloqueio da citocinese (CBMN-cit) em ausência e em presença do sistema de metabolização. Ensaios de sobrevivência clonogênica foram utilizados para avaliar a viabilidade das células CHO-K1 e HepG2, utilizadas no ensaio do CBMN-cit. A avaliação da atividade antitumoral foi investigada por meio de ensaios de citotoxicidade frente às linhagens tumorais humanas Caco-2, DU-145, HeLa, HepG2 e MDA-MB-231, pela capacidade de inibição da topoisomerase I humana (Top IB) e por ensaios físico-químicos de interação com o calf thymus DNA (ct-DNA). A permeabilidade foi analisada por meio do ensaio in vitro de permeação em monocamadas de células Caco-2 na presença e ausência de albumina do soro bovino (BSA). A interação dos complexos com albumina foi analisada por meio da medida da supressão da fluorescência dos resíduos de triptofano da BSA. Os resultados mostraram que apenas o complexo SCAR 6 apresentou efeito mutagênico, observado no Teste de Ames e no CBMN-cit e, em ambos os modelos, o efeito foi apresentado apenas quando o complexo fora submetido a sistemas metabolizadores. Na avaliação da citotoxicidade frente às linhagens tumorais, todos os complexos se mostraram seletivos contra as linhagens de câncer de próstata e mama, com destaque para o complexo SCAR 6, que se apresentou seletivo em quatro diferentes linhagens celulares tumorais. Por outro lado, o complexo SCAR 5 foi altamente ativo na inibição da Top IB, seguido do complexo SCAR 4. Ensaios físico-químicos apontaram os efeitos de interação dos complexos com o ct-DNA, confirmando a capacidade do complexo SCAR 6 se ligar ao DNA de forma covalente, enquanto SCAR 4 e 5 apresentaram um perfil de interação eletrostática com o ácido nucleico. SCAR 4 e 5 também apresentaram alta permeabilidade aparente (Papp) in vitro. O complexo SCAR 6 apresentou baixa Papp, sobretudo com a adição de BSA no tampão de permeabilidade, provavelmente devido a alta afinidade pela albumina apresentada nos ensaios de interação com a BSA, onde, os complexos SCAR 4 e 5, apresentaram constante de ligação moderada. Nossos estudos mostraram que os complexos SCAR 4, 5 e 6 apresentam uma afinidade relevante por biomoléculas como DNA, Top IB e albumina. A interação, mesmo que ainda pouco elucidada por esses alvos biológicos, pode sugerir a aplicação terapêutica desses complexos de rutênio, seja interrompendo vias bioquímicas, causando danos no DNA ou, inclusive, interagindo de forma sinérgica, promovendo terapias mais seguras e eficazes. / The genetic toxicology assays are used as the basis in the development of new drugs since it’s may rapidly identify agents that cause damage to the genetic material. Regulatory agencies have recommend the use of assays that identify genotoxic effcts, thus they may serve as a screening processes that lead to carcinogenesis. In the search of new molecules for therapeutic purposes, medicinal inorganic chemistry is a major promise of the field, with potential expansion due to chemical diversity and reactivity of metals. Especially, ruthenium complexes, have been highlighted in the treatment of growing diseases such as cancer and multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB). In this context, this study aimed to evaluate the toxicogenetic effects of three ruthenium(II) complex, that showed promising anti-MDR-TB activity, called SCAR 4, SCAR 5 and SCAR 6. In addition to this safety profile, and cosidering the traditionally antitumor activity of ruthenium complexes, this study also aimed to evaluate the antitumor activity of these complexes. In front of the importance of pharmacokinetic knowledge of new drugs, another aim of this study was to evaluate the in vitro permeability of these complexes. The toxicogenetics evaluation was performed by reverse gene mutation assays with Salmonella typhimurium (Ames test) and by Cytokinesis-block micronucleus cytome assay (CBMN-cyt). In both assays, we used models to assess the effect of complexes’s metabolization. The clonogenic survival assays were used to assess the viability of HepG2 and CHO-K1 cells, that it has been used in CBMN-cyt assay. The evaluation of the antitumor activity was investigated by means of cytotoxicity assays with the human tumor cell lines Caco-2, DU-145, HeLa, HepG2 and MDA-MB-231, by the ability to inhibit human topoisomerase I (Top IB) and physico-chemical assays of interaction with the thymus calf DNA (ct-DNA). The permeability was examined by means of in vitro permeation assay with Caco-2 cell monolayers in presence and absence of Bovine Serum Albumin (BSA). The interaction of the complex with albumin was analyzed by measuring the suppression of the fluorescence of tryptophan residues from BSA. In genotoxicity evaluation, only SCAR 6 complex showed mutagenic effect. This effect was observed in the Ames test and the CBMN-cyt and, in both models, the effects were observed only when the complex was subjected to metabolizers systems. In cytotoxicity evaluation, all the complexes showed selective index against prostate and breast cancer cell lines, especially SCAR 6, which was selective in four different tumor cell lines. Moreover, the SCAR 5 complex was highly active in inhibiting Top IB, followed by SCAR 4. Physico-chemical assays showed the effects of interaction of the complexes with ct-DNA, confirming the capacity of SCAR 6 to bind covalently to DNA, while SCAR 4 and 5 showed an electrostatic interaction profile with DNA. SCAR 4 and 5 also showed high apparent permeability (Papp) in vitro. The SCAR 6 complex showed low Papp, especially with the addition of BSA in the permeability buffer, probably due to the high affinity for albumin presented in interaction assays with BSA, where the complexes SCAR 4 and 5 have showed moderate binding. Our studies showed that SCAR 4, 5 and 6 have presented a relevant affinity for biomolecules such as DNA, Top IB and albumin. The interaction, even middling elucidated, by these biological targets, may suggest the therapeutic application of these ruthenium complexes, such as disrupting biochemical pathways, causing DNA damage, or even interacting synergistically, promoting more safer and effective therapies.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:34:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5023.pdf: 6583719 bytes, checksum: 985c4f31057497a00516797169af68e3 (MD5) Previous issue date: 2013-02-01 / Financiadora de Estudos e Projetos / In order to simulate the photoinduced electron-transfer steps in the photosystem II (PSII), the mononuclear complexes fac-[Mn(CO)3(phen)(L)]+, L= imidazole and substituted imidazoles were synthesized to mimic the photochemical step of the natural photosynthesis (manganese cluster). Also the binuclear complexes [Ru(BL2)2Mn(CO)3(phen)]3+, BL2 = bridge ligand (4'-(4- pyridyl)-2,2':6',2''-terpyridine e 4'-(4-pyridyl)-2,6-di(2-pirazynil)pyridine) and polynuclear complexes cis,fac-[(phen)2Ru(BL)2Mn(CO)3(L)]2 6+, BL = bridge ligand (4,4'-bipyridine e pyrazine) were synthesized to mimic the donor step (Chlorophylla P680 - manganese cluster) in natural photosynthesis. The new complexes were characterized by elemental analysis, spectroscopic (EPR, UVvis, FTIR, NMR) and electrochemical (cyclic voltammetry and spectroelectrochemistry) techniques. The complex fac- [Mn(CO)3(phen)(4meim)]+ (fac-4meim) in aqueous solution and in the absence of oxidizing agents is able to split water molecules producing molecular oxygen. The photo-redox process involves 4-electron/4H+ mechanism in a similar way of the Mn cluster in the PSII. The photoinduced electron donor properties of fac- 4meim were evaluated using methylviologen (MV2+) as an electron acceptor molecule and through the experiments using oxygen evolution sensor, Clarktype microelectrodes. The absorption spectra of the tetranuclear complexes exhibit intense absorptions in the visible region and a broad emission at 590 nm, showing a biexponential luminescent decay kinectic in according to the population of the excited emissive state ILCT and MLCT. The luminescent properties of the Ru(II) mononuclear complex were intensified in the bi- and tetranuclear complexes, probably due to a high symmetry and rigidity of the system, the complex using pirazine ligand showed different behavior. The photoinduced electron transfer reactions (ET) in the bi- and polinuclear complexes in presence of the acceptor MV2+ were possible only using TEOA as electron donor. Another problem found to the bi- and polinuclear complexes was the photodissociation and solvent interaction during photolysis. The molecular oxygen production of the complexes Ru-4,4'bpy-Mn e Ru-pyterpy-Mn, in aqueous solution during photolysis was certified. The photocatalytic properties of the complexes are interesting to the search of new compounds to be used in the artificial photosynthesis. / A fim de simular as reações de transferência de elétrons fotoinduzidas, que ocorrem no fotossistema II (FSII), foram sintetizados os complexos mononucleares fac-[Mn(CO)3(phen)(L)]+ onde L= imidazol e imidazóis substituídos, para mimetizar a etapa fotoquímica da fotossíntese natural (cluster de Mn(II)) e os complexos binucleares [Ru(BL2)2Mn(CO)3(phen)]3+, BL2 = ligante ponte (4'-(4-piridil)-2,2':6',2''-terpiridina e 4'-(4-pyridil)-2,6-di(2- pirazinil)piridina) e polinucleares cis,fac-[(phen)2Ru(BL)2Mn(CO)3(L)]2 6+, BL = ligante ponte (4,4'-bipiridina e pirazina) para mimetizarem a etapa doadora da fotossíntese natural (Clorofila P680 - cluster de Mn(II)). Os novos complexos sintetizados foram caracterizados por análise elementar, técnicas espectroscópicas (RPE, UV-vis, IV, RMN, luminescência) e eletroquímicas (voltametria cíclica e espectroeletroquímica). O complexo fac- [Mn(CO)3(phen)(4meim)]+ (fac-4meim) em solução aquosa e na ausência de agentes oxidantes é capaz de clivar a molécula de água produzindo oxigênio molecular. O processo fotoredox envolve 4 elétrons/4H+ de maneira similar a etapa química do FSII. As propriedades fotocatalíticas do complexo fac-4meim foram confirmadas frente ao receptor de elétrons MV2+ e nos experimentos utilizando microeletrodos seletivos de oxigênio, do tipo Clark. Os espectros de absorção dos complexos tetranucleares exibiram intensa absorção na região do visível e apresentaram uma larga emissão em 590 nm apresentando cinética de decaimento luminescente biexponencial coerente com a população dos estados excitados emissivos de ILCT e MLCT. As propriedades luminescentes dos complexos mononucleares de Ru(II) foram intensificadas nos complexos bi- e XIV tetranucleares, provavelmente devido ao aumento de simetria e rigidez do sistema, a única excessão é observada para o complexo com o ligante pirazina. As reações de transferência de elétrons fotoinduzidas (TE) dos complexos bi- e polinucleares na presença do receptor de elétrons MV2+ foram possíveis apenas na presença do doador de elétrons TEOA. Outro problema encontrado para os sistemas bi- e polinucleares foi a fotodissociação e interação com o solvente durante a fotólise. A produção de oxigênio molecular em soluções aquosas durante a fotólise foram comprovadas para os complexos Ru-4,4'bpy-Mn e Rupyterpy- Mn. As propriedades fotocatalíticas observadas para estes compostos são interessantes na busca de compostos que mimetizem a fotossíntese natural.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:34:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5167.pdf: 5245657 bytes, checksum: 48719a473b2a9e562a8d9723e6d08b69 (MD5) Previous issue date: 2010-10-14 / Universidade Federal de Sao Carlos / In this thesis it were studied substitution reactions in ruthenium complexes of the type cis-[RuCl2(P-P)(N-N)] and cis-[RuCl2(dppb)(N-O)] (P-P = dppm, dppe, dppp and dppb; N-N = bipy, Me-bipy, MeO-bipy, Cl-bipy and fen; N-O = 2-acpy, 2-bzpy and 2- dpk). For all complexes, in a period of 24 hours, there was only the substitution of a chloride (Cl-) coordinated to the metal. The ligands used in substitution reactions and kinetic studies were: py, 4-pic and coordenant solvents (CH3CN and PhCN). Only the Cl- trans positioned to P of diphosphines was labilized giving rise to the entering ligand, confirming the greater trans effect of phosphine ligands in relation to N-N and N-O. The mechanism attributed to substitution reactions was dissociative because the reactions do not show dependence of ligand entry. DFT calculations showed the effective participation of the Cl atom trans to the P atom of the diphosphines in the formation of the HOMO orbital. This fact shows that the reactivity of Cl atoms is different and they can be replaced selectively. Good linearity was observed for the percentage of participation of d orbitals of ruthenium in the formation of HOMO for the dissociation of Cl- complex indicating that the strength of the Ru-Cl- bond is due to the direct interaction of the orbitals of Cl- and the d orbitals of ruthenium. Exploratory studies using irradiation of light at fixed wavelengths were performed to study possible influence of the effect of the exchange rate of Cl- and also on the isomerization reaction trans/cis-[RuCl2(dppb)(bipy)]. An increase in the rate of exchange reaction was observed in the kinetics of substitution. In the isomerization processes were not observed. The substitution reactions of Cl- in the complexes cis- [RuCl2(dppb)(N-N)] (N-N = bipy and phen) by nitrile ligands (e.g. PhCN and CH3CN), lead to the formation of complexes in which trans ligands L were coordinated by the nitrogen atom of the ligands N-N in the final complex. However, studies of 31P{1H} NMR and cyclic voltammetry confirmed that the reactions take place initially with the replacement of L trans to P atom followed by an isomerization process. This is attributed to the strong competition of π between nitrile and phosphine ligands, and its final position is determined by this effect. / Nesta tese de doutorado foram estudadas reações de substituição em complexos de rutênio do tipo cis-[RuCl2(P-P)(N-N)] e cis-[RuCl2(dppb)(N-O)] (P-P = dppm, dppe, dppp e dppb; N-N = bipy, Me-bipy, MeO-bipy, Cl-bipy e fen; N-O = 2-acpy, 2-bzpy e 2-dpk). Para todos os complexos, num período de 24 horas, observou-se apenas a substituição de um cloreto (Cl-) coordenado ao metal. Os ligantes usados nas reações de substituição e nos estudos cinéticos foram: py, 4-pic e solventes coordenantes (CH3CN e PhCN). Apenas o Cl- trans posicionado ao átomo de P das bifosfinas foi labilizado, dando lugar ao ligante de entrada, confirmando o maior efeito trans da fosfina em relação aos ligantes N-N e N-O. O mecanismo atribuído para as reações de substituição foi dissociativo, pois as reações não apresentam dependência do ligante de entrada. Cálculos de DFT mostraram a participação efetiva, apenas do átomo de Cl trans ao átomo de P da bifosfina na formação dos orbitais HOMO. Este fato nos mostra que a reatividade desses átomos de Cl é diferente e os mesmos podem ser substituídos de maneira seletiva. Boa linearidade foi observada em relação à porcentagem de participação dos orbitais d do rutênio na formação de HOMO em relação às constantes de dissociação de Cl- nos complexos, indicando que a força da ligação Ru-Cl- é devido à interação direta dos orbitais de Cle os orbitais d do rutênio. Estudos exploratórios, utilizando irradiação de luz em comprimentos de onda fixados, foram realizados a fim de se observar o efeito da mesma na velocidade de troca de Cl- e também na reação de isomerização trans/cis-[RuCl2(dppb)(bipy). Apenas nas cinéticas de substituição foi observado um aumento na velocidade da reação de troca e nas reações de isomerização não observamos nenhum efeito. Nas reações de substituição de Cl- nos complexos cis- [RuCl2(dppb)(N-N)] (N-N = bipy e fen), pelos ligantes nitrila (PhCN e CH3CN), observou-se a formação de complexos onde o ligante L estava coordenado trans ao átomo de nitrogênio dos ligantes N-N no complexo final. Contudo, estudos de RMN 31P{1H} e voltametria cíclica confirmaram que a reação se dá, inicialmente com a substituição de L trans ao átomo de P seguido por uma isomerização. Este efeito foi xvii atribuído à forte competição π entre os ligantes nitrila e fosfínicos, sendo sua posição final decidida por este efeito.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:34:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Retido.pdf: 19733 bytes, checksum: 6aad255badc436a06364517de2344ab6 (MD5) Previous issue date: 2013-09-20 / Universidade Federal de Minas Gerais / This thesis focus on the synthesis, characterization and evaluation of the biological properties of three series of phosphinic ruthenium complexes containing bioligands of purine and pyrimidine derivatives. Series 1: [RuCl(alo)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl(alo)(dppb)(bipy)] Cl, [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6, [RuCl(alo)(dppb)(5mebipy)]PF6, [RuCl(Im) (dppb)(bipy)]PF6, [RuCl(Bzm)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl2(alo)2(dppb)], [RuCl2(alo)2 (PPh3)2] and [RuCl3(alo)(dppb)], where alo = allopurinol, Im = imidazole, benzimidazole Bzm =, bipy = 2,2'-bipyridine, 4mebipy = 4,4'-dimethyl-2,2 '-bipyridine, 5mebipy = 5,5'-dimethyl-2, 2'- bipyridine, PPh3 = triphenylphosphine and dppb = 1,4-bis (diphenylphosphino)butane. Series 2: [Ru(tim)(dppb)(bipy)]PF6 and [Ru(cit)(dppb)(bipy)]ClO4, trans- [Ru(PPh3)2(5FU)(bipy)]PF6, trans-[Ru(PPh3)2(tim) (bipy)]PF6 and trans- [Ru(PPh3)2(CTD)(bipy)]ClO4, where tim = thymine, cit = cytosine, 5-FU = 5-fluorouracil, CTD = cytidine . Series 3: cis-[Ru(PPh3)2(2TU)2], cis-[Ru(PPh3)2(6m2TU)2], [Ru(2TU)2(dppb)] and [Ru(6m2TU)2(dppb )], trans-[Ru(PPh3)2(2TU)(bipy)]PF6 and trans- [Ru(PPh3)2(6m2TU)(bipy)]PF6, [Ru(2MT)(dppb) (bipy)]PF6, cis-[Ru(PPh3)2(2MT)2] and trans-[Ru(PPh3)2(2MT)(bipy)]PF6. (2TU = 2-thiouracil; 6m2TU = 6-methyl-2-thiouracil, 2MT = mercaptothiazoline). These compounds were characterized by 31P{1H} 13C and 1H nuclear magnetic resonance and by cyclic voltammetry and differential pulse, conductometry, absorption spectroscopy in the infrared region, elemental analysis, mass spectrometry and Xray diffraction, and absorption spectroscopy in the UV/Vis which has assisted the spectroscopic study of DNA interactions. The interaction constants (Kb) values are in the range of 103-104 M-1, suggesting a weak interaction between the complex and DNA (noncovalent). Cationic compounds with regions suitable to be involved hydrogen bonding present greater interaction constant (104 M-1) than the neutral complexes and with less possibility of intermolecular bonds. The complexes were also evaluated, in vitro, against breast cancer cells (MDA-MB-231 and MCF-7), as well as fibroblasts cells (L-929). It was observed that the compounds of the series 1 and 2 are more selective against tumor cells than the complexes of series 3. In addition, the compounds of series 1 were also tested against xanthine oxidase, an enzyme which is directly involved in the gout disease. The complexes RuCl(alo)(dppb)(bipy)]PF6 (IC50 = 2.2 μM), [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6 (IC50 = 2.8 μM) and [RuCl(alo)(dppb)(5mebipy)]PF6 (IC50 = 0.75 μM) are more active than free allopurinol (IC50 = 4.2 μM), showing that the coordination of allopurinol enhances the effect of the drug. Also, series 1 and compounds with 2MT were evaluated against the T. cruzi parasite (trypomastigote) in order to screening their potential against Chagas' disease. The [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6 (IC50 = 1.87 μM), [Ru(2MT)(dppb)(bipy)]PF6 (IC50 = 0.16 μM) and trans-[Ru(PPh3)2(2MT)(bipy)]PF6 (IC50 = 0.011 μM) complexes were the most active ones, in which the last one is 1000-fold better than the benznidazole drug (IC50 = 10.6 μM). / A presente tese tem como foco principal a síntese, caracterização e avaliação das propriedades biológicas de três séries de complexos fosfínicos de rutênio contendo bioligantes derivados de purina e pirimidina. Série 1: [RuCl(alo)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl(alo)(dppb)(bipy)]Cl, [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6, [RuCl(alo)(dppb)(5mebipy)]PF6, [RuCl(Im)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl(Bzm)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl2(alo)2(dppb)], [RuCl2(alo)2(PPh3)2] e [RuCl3(alo)(dppb)], onde alo = alopurinol, Im = imidazol, Bzm = benzoimidazol, bipy = 2,2 -bipiridina, 4mebipy = 4,4 -dimetil-2,2 - bipiridina, 5mebipy = 5,5 -dimetil-2,2 -bipiridina, PPh3 = trifenilfosfina e dppb =1,4 bis(difenilfosfina)butano. Série 2: [Ru(tim)(dppb)(bipy)]PF6 e [Ru(cit)(dppb)(bipy)]ClO4, trans-[Ru(PPh3)2(5FU)(bipy)]PF6, trans-[Ru(PPh3)2(tim)(bipy)]PF6 e trans- [Ru(PPh3)2(CTD)(bipy)]ClO4, onde tim = timina, cit = citosina, 5FU = 5-fluorouracil, CTD = citidina. Série 3: cis-[Ru(PPh3)2(2TU)2], cis-[Ru(PPh3)2(6m2TU)2], [Ru(2TU)2(dppb)] e [Ru(6m2TU)2(dppb)]; trans-[Ru(PPh3)2(2TU)(bipy)]PF6 e trans- [Ru(PPh3)2(6m2TU)(bipy)]PF6; [Ru(2MT)(dppb)(bipy)]PF6, cis-[Ru(PPh3)2(2MT)2] e trans- [Ru(PPh3)2(2MT)(bipy)]PF6. (2TU = 2-tiouracil; 6m2TU = 6-metil-2-tiouracil; 2MT = 2- mercaptotiazolina). Estes complexos foram caracterizados por várias técnicas analíticas, que incluem espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 31P{1H}, 13C e 1H, por técnicas de voltametria cíclica e de pulso diferencial, condutimetria, espectroscopia de absorção na região do infravermelho, análise elementar, espectrometria de massa e difração de raios X por monocristal, além de espectroscopia de absorção na região do UV/Vis que auxiliou no estudo de interações espectroscópicas com o DNA. Os valores das constantes de interação (Kb) dos complexos com o DNA estão em uma faixa de 103 104 M-1, o que indicam uma interação fraca com o DNA (não covalente). Observa-se que os compostos que apresentam mais regiões para realizar ligações de hidrogênio, bem como a presença de carga positiva, apresentam valores de constantes de interações com o DNA mais elevadas (104 M-1) do que os complexos neutros e com menos possibilidade de realizar ligações intermoleculares. Os complexos sintetizados também foram avaliados, in vitro, como agentes antitumorais contra a linhagens de células de câncer de mama MDA-MB-231 (compostos da série 1 e da série 3 exceto com 2MT) e MCF-7 (compostos da série 2 e da série 3 contendo 2MT). Também foram realizados ensaios contra células de fibroblastos (L-929) para avaliar a toxicidade em células sadias. Observou-se que os compostos das séries 1 e 2 apresentam maior seletividade para células tumorais de câncer de mama do que os complexos da série 3. Em adição, os compostos da série 1 foram testados também contra xantina oxidase, enzima que está diretamente ligada à doença de gota. Os testes mostraram que os complexos RuCl(alo)(dppb)(bipy)]PF6 (IC50 = 2,2 μM), [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6 (IC50 = 2,8 μM) e [RuCl(alo)(dppb)(5mebipy)]PF6 (IC50 = 0,75 μM) apresentaram inibição enzimática superior a do fármaco alopurinol (IC50 = 4,2 μM), mostrando que a sua coordenação potencializa o efeito do fármaco. Também, para a série 1 e os complexos com 2MT (série 3), realizou-se ensaios contra o parasita T. cruzi (forma tripomastigota) para avaliar o potencial contra doença de Chagas. Os complexos mais ativos foram o [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6 (IC50 = 1,87 μM), [Ru(2MT)(dppb)(bipy)]PF6 (IC50 = 0,16 μM) e trans-[Ru(PPh3)2(2MT)(bipy)]PF6 (IC50 = 0,011 μM), no qual o último apresentou ser 1000 vezes mais ativo do que o fármaco de referencia benznidazol (IC50 = 10,6 μM).