Post-traumatic epilepsy is a common outcome of severe traumatic brain injury (TBI). The development of spontaneous seizures after traumatic brain injury generally follows a latent period of little to no symptoms. The series of events occurring in this latent period are not well understood. Additionally, there is no current treatment to prevent the development of epilepsy after TBI (i.e. antiepileptogenics). One cell signaling pathway activated in models of TBI and in models of epilepsy is the mammalian target of rapamycin (mTOR). mTOR activity is sustained for weeks after the initial insult in models of TBI, and the inhibition of mTOR using rapamycin has shown promising pre-clinical outcomes in rodent models. This makes rapamycin an ideal therapeutic to test various outcomes associated with epileptogenesis after TBI. The results from this study suggest that rapamycin treatment after controlled cortical impact reduces aberrant axonal sprouting of ipsilateral dentate granule cells, prevents increased neurogenesis in the subgranular zone, and differentially alters phasic and tonic inhibition in dentate granule cells. However, rapamycin treatment did not prevent all forms of axon sprouting in the dentate gyrus or cell loss in selected regions of the hippocampus. Collectively these results support a role of mTOR activity in both excitatory and inhibitory plasticity in the mouse dentate gyrus after TBI.

The human central nervous system (CNS) is capable of significant architectural and physiological reorganization in response to environmental stimuli. Novel sensorimotor experiences stimulate neuronal networks to modify their intrinsic excitability and spatial connectivity within and between CNS structures. Early learning-induced adaptations in the primary motor cortex are thought to serve as a priming stimulus for long term CNS reorganization underlying long-lasting changes in motor skill. Recent animal and human studies suggest that whole body exercise and core temperature elevation as systemic stressors also recruit activity-dependent processes that prime the motor cortex, cerebellum, and hippocampus to process sensorimotor stimuli from the environment, enhancing overall CNS learning and performance. A primary goal of rehabilitation specialists is to evaluate and design activity-based intervention strategies that induce or enhance beneficial neuroplastic processes across the lifespan. As such, an investgation of the influence of physical, non-pharmacological interventions on cortical excitability, motor learning, and cognitive function provide the central theme of this dissertation. The first study investigated the effects of a visually-guided motor learning task on motor cortex excitability at rest and during voluntary activation measured via transcranical magnetic stimulation (TMS). Motor learning significantly increased resting cortical excitability that was not accompanied by changes in excitability as a function of voluntary muscle activation. The cortical silent period, a measure of inhibition, increased after learning and was associated with the magnitude of learning at low activation. These findings suggest that separate excitatory and inhibitory mechanisms may influence motor output as a function of learning success. The following studies investigated the influence of systemic whole-body thermal stress on motor cortex excitability, motor learning and cognitive performance. We established the reliability of a novel TMS cortical mapping procedure to study neurophysiological responses after whole-body heat stress. Heat stress significantly potentiated motor cortex excitability, though acute motor learning and cognitive test performance did not differ between subjects receiving heat stress and control subjects. Future research is needed to delineate the potential of whole body heat stress as a therapeutic modality to influence central nervous system plasticity and performance.

Mechanical loading can modulate tissue plasticity and has potential applications in rehabilitation science and regenerative medicine. To safely and effectively introduce mechanical loads to human cells, tissues, and the entire body, we need to understand the optimal loading environment to promote growth and health. The purpose of this research was 1) to validate a limb vibration and compression system; 2) to determine the effect of limb vibration on neural excitability measured by sub-threshold TMS-conditioned H-reflexes and supra-threshold TMS; 3) to determine changes in center of pressure, muscle activity, and kinematics during a postural task following limb vibration; 4) to determine the effect of vibration on accuracy and long latency responses during a weight bearing visuomotor task. The major findings of this research are 1) the mechanical system presented in the manuscript can deliver limb vibration and compression reliably, accurate, and safely to human tissue; 2) sub-threshold cortical stimulation reduces the vibration-induced presynaptic inhibition of the H-reflex. This reduction cannot be attributed to an increase in cortical excitability during limb vibration because the MEP remains unchanged with limb vibration; 3) limb vibration altered the soleus and tibialis EMG activity during a postural control task. The vibration-induced increase in muscle activity was associated with unchanged center of pressure variability and reduced center of pressure complexity; 4) healthy individuals were able to accommodate extraneous afferent information due to the vibration interventions They maintained similar levels of accuracy of a visuomotor tracking task and unchanged long latency responses during an unexpected perturbation.

La cécité précoce induit des modifications majeures dans l’architecture fonctionnelle du cerveau. Les lobes occipitaux ne traitent plus l’information visuelle mais vont désormais traiter les signaux auditifs et tactiles et participer à des fonctions cognitives telles que le langage et la mémoire. Cette nouvelle organisation fonctionnelle nous permet de mieux comprendre l’influence de l’expérience sensorielle sur le développement cérébral. Nous avons étudié cette réorganisation et certains de ses possibles déterminants. Tout d’abord, nous avons utilisé l’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf) pour identifier les régions du cortex visuel activées par différentes fonctions cognitives. Nous avons également montré que chacune de ces régions est fonctionnellement connectée au réseau cérébral qui sous-tend la fonction correspondante chez les sujets sains. Puis, nous avons réalisé une étude de la connectivité fonctionnelle chez des nouveau-nés, qui suggère que la connectivité innée du cortex visuel guide la réorganisation observée chez les aveugles. Ensuite, grâce à la magnétoencéphalographie (MEG), nous avons étudié la réorganisation de la représentation cérébrale du sens des mots. Chez les aveugles, l’accès au sens des mots a le même décours temporel que chez les sujets voyants, mais il recrute le cortex occipital en sus des régions habituelles. Enfin, nous avons observé une variabilité individuelle plus importante chez les aveugles dans l’organisation cérébrale du système sémantique. Nos résultats contribuent ainsi à la compréhension de la réorganisation cérébrale dans la cécité, et plus généralement du rôle de l’expérience perceptive dans le développement. / Blindness early in life leads to major changes in the functional architecture of the brain. The occipital lobes, no longer processing visual information, turn to processing auditory and tactile input and high-order cognitive functions such as language and memory. This functional reorganization offers a window into the influence of experience on brain development in humans. We studied the outcomes of this reorganization and its potential precursors. First, we used functional magnetic resonance imaging (fMRI) in order to delineate regions in the visual cortex according to their sensitivity to high-order cognitive functions. Then, using functional connectivity, we demonstrated distinct connections from those regions to the rest of the brain. Crucially, we found a functional correspondence between the visual regions and their connected brain networks. Then, using functional connectivity in neonates, we provided preliminary evidence in support of the proposition that innate connectivity biases underlie functional reorganization. Second, we focused on language, one of the reorganized functions in blindness, and used magnetoencephalography (MEG) to investigate verbal semantic processing. We found temporally equivalent but spatially different activation across the blind and the sighted. In the blind, the occipital cortex had a unique contribution to semantic category discrimination. However, the cerebral implementation of semantic categories was more variable in the blind than in the sighted. Our results advance the knowledge about brain.

La perception consciente du monde extérieur repose sur la coordination spatiotemporelle de l’activité des neurones corticaux. Les aires corticales primaires chez les mammifères sont organisées en six couches. Il a été proposé que l’information sensorielle soit traitée de façon sérielle à travers les 6 couches du cortex. D’abord au niveau de la couche IV, cible des afférences thalamiques. Ensuite au niveau des couches II/III, innervées par les neurones excitateurs de la couche IV. Et enfin par les neurones des couches profondes, V et VI, qui sont innervés par les cellules pyramidales des couches II/III. Les neurones pyramidaux de la couche V constituant la principale sortie du néocortex.Il a récemment été montré que les neurones des couches profondes reçoivent également des informations sensorielles directement par des afférences thalamiques, ce qui pose la question du rôle de la connectivité interlaminaire dans le traitement sensoriel opéré par le cortex.J’ai ainsi tiré profit de la technique d’électroporation in utero qui permet d’exprimer spécifiquement des protéines photo-activables dans les cellules pyramidales des couches II/III du cortex somesthésique primaire de la souris. En procédant à des enregistrements unitaires des neurones corticaux à la fois chez des animaux anesthésiés et éveillés, j’ai montré que le recrutement des neurones pyramidaux des couches II/III amplifie les réponses sensorielles des neurones de la couche V. Par ailleurs, l’analyse de cette amplification en fonction de l’intensité des stimulations sensorielles indique que la connectivité interlaminaire joue un rôle majeur dans la modulation du gain des neurones de la couche de sortie du cortex. / The sensory perception of the external world relies on the coordinated activity in space and time of cortical neurons. Primary sensory areas of mammals are organized in six layers.It has been suggested that sensory information is processed serially through the six layers of the cortex. Sensory information is supposed to propagate first through the layer IV, principal target of thalamic axonal projections. Cortical layers II/III then receive sensory information relayed by layer IV excitatory neurons. Finally, deep cortical layers V and VI are connected by layer II/III pyramidal cells. Layer V pyramidal neurons are the principal output of the neocortex.Recently, it has been shown that deep layer neurons receive direct thalamic inputs relaying sensory information. The role of the translaminar connectivity during sensory processing remains an opened question.I took the advantage of in utero electroporation to express photo-sensitive proteins specifically in layer II/III pyramidal cells of the mouse primary somatosensory cortex.By proceeding to extracellular recordings of cortical neurons of either anesthetized or awake mice, I have shown that the recruitment of layer II/III pyramidal neurons amplifies layer V neurons sensory responses. Moreover, the analysis of this amplification phenomenon as a function the sensory stimulation intensity suggests that translaminar connectivity can operate a gain modulation of the layer V pyramidal neurons.

Natural sounds are characterized by the distribution of acoustic power over different frequency regions and/or time. This is termed spectral, temporal or spectro-temporal modulation. The auditory system is equipped with banks of filters tuned to different spectral, temporal and spectro-temporal modulation frequencies (SM, TM, STM). The sensitivity of the peripheral system to these modulations can be measured by undertaking a linear systems approach. In addition to understanding the psychophysical sensitivity, studying the neural patterns of their processing is also critical. The current study is an attempt to understand the relationship between the behavioral and neural correlates of spectral, temporal and spectro-temporal processing in ten normal hearing subjects (age range 21-27 years; mean = 23.7 years). In the behavioral experiment, sensitivity to SM, TM and STM frequencies was estimated using a 3-interval, 3-alternative, forced-choice paradigm with a 3-down-1-up tracking algorithm. In the electrophysiological experiment, Electroencephalographs (EEGs) were recorded in a change-detection paradigm in response to the same set of modulation stimuli used in the behavioral experiment presented at 20 dB sensation level (SL). The EEG data were analyzed to determine the global field power and latencies of the N1and P2 components and the amplitude of the N1-P2 complex. Although an overall parietal dominance was observed for all of the components, the N1-P2 complex was strongly lateralized to the right hemisphere in the frontal region, but the hemispheric asymmetry decreased at central and parietal regions. A highly significant but weak to moderate negative correlation between individual behavioral thresholds and N1-P2 amplitudes was observed, and this relationship also was observed when behavioral spectro-temporal transfer functions and N1-P2 amplitude transfer functions were examined together. Thus the current project reveals that a relationship exists between the behavioral measures and neural correlates and gives us hope to work towards establishing this relationship.

[Truncated abstract] Clinical therapeutic agents to directly inhibit ischaemic neuronal death are presently unavailable. One approach to developing therapeutics is based upon the identification of proteins up-regulated by 'preconditioning', a natural adaptive response utilised by the neural cells to counter damaging insults, such as ischaemia. Thus, my project aimed to firstly identify proteins differentially expressed following erythropoietin (EPO) mediated neuronal preconditioning and secondly to assess whether any of these proteins possessed neuroprotective activity using in vitro ischaemia like models. To achieve the first aim, it was shown that in vitro neuronal EPO preconditioning could: (i) induce cell signal changes in neuronal cultures, (ii) protect neurons against in vitro ischaemia and (iii) induce differential protein expression. Overall, 40 differentially expressed proteins were identified in cortical neuronal cultures following EPO preconditioning. In order to investigate the neuroprotective or neurodamaging activity of proteins induced by EPO preconditioning I developed an adenoviral expression system for use in neuronal cultures. To this end, I assessed the suitability of four promoters (cytomegalovirus [CMV], rous sarcoma virus [RSV], human synapsin 1 [hSYN1], rat synapsin 1 [rSYN1]) previously used to express proteins in neuronal cultures and demonstrated the superiority of the RSV promoter for this purpose. ... Finally, in order to validate this adenoviral expression system, I over-expressed the anti-apoptotic protein Bcl-XL in neuronal cultures and subsequently confirmed its neuroprotective activity in the in vitro ischaemia and oxidative stress models used in my project. Using this adenoviral vector system and the in vitro oxidative stress model I assessed a number of proteins up-regulated by EPO preconditioning. The results of this preliminary study indicated that cyclophilin A (CyPA), peroxiredoxin 2 (PRDX2) and superoxide dismutase 1 (SOD1) over-expression were neuroprotective. It was subsequently verified that adenoviral mediated over-expression of CyPA and PRDX2, v but not SOD1 in cortical neuronal cultures could protect neurons from in vitro ischaemia. I also confirmed that CyPA mRNA increased in the rat hippocampus in response to 3 minutes of global cerebral ischaemia. Interestingly, an increase in CyPA, PRDX2 or SOD1 protein was not observed in the same experimental paradigm. To investigate CyPA's mode of action I confirmed that cultured neurons, but not astrocytes, express the CyPA receptor, CD147. It was also demonstrated that administration of exogenous CyPA protein to neuronal cultures could protect neurons against oxidative and ischaemic injury. I further demonstrated that exogenous administration of CyPA induces a rapid and transient activation of the extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2 pathway in neuronal cultures. From this observation, I have proposed that the extracellular mediated neuroprotective activity of CyPA occurs via CD147 receptor signalling and activation of ERK1/2 pro-survival pathways. Based on the findings reported in this thesis, the neuroprotective activities of PRDX2 and CyPA warrant further investigation as targets for the development of new therapies to treat cerebral ischaemia.

Lors de l'exploration tactile chez les rongeurs, les mouvements oscillatoires des vibrisses faciales permettent à l'animal d'explorer les objets afin de déterminer leur position, leur forme et leur texture. Dans ces situations naturelles, l'animal est donc confronté à des patterns spatio-temporels complexes des mouvements des vibrisses. Notre hypothèse est que la réponse neuronale corticale étant contextuelle, elle différera selon que les stimuli font partie d'une séquence complexe dans le temps et l'espace ou qu'ils soient présentés isolément. Mon travail de thèse, réalisé à l'UNIC (CNRS, Gif sur Yvette) sous la direction de Daniel Shulz, propose de caractériser les réponses neuronales du système vibrissal à différents niveau de la voie afférente, et leur modulation par le contexte spatio-temporel du stimulus. Afin de générer des stimuli complexes, nous avons développé un nouvel outil de stimulation tactile basé sur une technologie piezo-électrique permettant de générer des stimulations contrôlées et indépendantes de 24 macro-vibrisses sur la face du rat. Cet outil nous a permis d'étudier les propriétés fonctionnelles des champs récepteurs dans le cortex à tonneaux. En plus de la mise en évidence de champs récepteurs multi-vibrissaux dans les différentes couches corticales, une modulation de la structure spatiale du champ récepteur par la direction de déflexion des vibrisses a été observée. Par la suite, nous avons montré que les réponses corticales sont modulées par le contexte sensoriel. En effet, les neurones corticaux présentent une sélectivité à la direction pour un mouvement global impliquant l'ensemble des vibrisses qui est indépendante de la sélectivité locale. Cette sélectivité ne peut être expliquée par des interactions linéaires simples ou par des interactions suppressives non-linéaires d'ordre deux. Des interactions non-linéaires d'ordre supérieur impliquant une intégration de l'ensemble des inputs sous- et supraliminaires de la cellule sous-tendraient la sélectivité au mouvement global du stimulus. Le noyau Ventro-Postéro-Médian thalamique (VPM), principale source des afférences au cortex, intègre déjà une information multi-vibrissale. Nous avons donc émis l'hypothèse d'une contribution des mécanismes sous-corticaux dans l'intégration multi-vibrissale corticale. En effet, notre étude a révélé que les neurones du VPM sont sélectifs au mouvement global des vibrisses cependant en plus faible proportion que dans le cortex. Ce résultat suggère que la sélectivité puisse émerger au niveau de la boucle thalamo-corticale et soit amplifiée dans le cortex par des connexions intra-corticales. Afin de tester cette hypothèse, nous avons étudié l'impact de l'inactivation de la couche VI corticale, sources de la voie cortico-thalamique, sur la sélectivité globale du VPM. Dans ces conditions d'inactivation corticale, nous avons observé une diminution de la sélectivité thalamique. Malgré la description canonique de ce système, associant une vibrisse à un tonneau cortical, et une structure très discrétisée, nous avons montré des réponses du système à des propriétés émergeantes du stimulus nécessitant une intégration multi-vibrissale. Cette intégration est réalisée de manière dynamique par l'action conjointe de la boucle thalamocortico-thalamique et de la connectivité cortico-corticale.

Avec le vieillissement de la population, l'ostéoporose et notamment les fractures vertébrales sont devenues un problème de santé publique majeur. Souvent silencieuses, les premières fractures sont difficiles à diagnostiquer par radiographie, et les 40 000 à 70 000 fractures annuelles recensées en France ne représenteraient finalement qu'un tiers du nombre réel. La prise en charge thérapeutique et la gestion de la dépendance, représentent un poids économique important qui doit être réduit, sans pour autant proposer un traitement préventif systématique, lui aussi coûteux. La mesure de densité minérale osseuse par DXA fait référence en clinique mais n'explique que partiellement la résistance des vertèbres. Aussi, des approches basées sur des modèles en éléments finis construits à partir d'imagerie scanner ont été proposées. Elles ne sont malheureusement pas transposables en clinique pour le suivi de patients sur l'ensemble de la colonne vertébrale, du fait de la dose d'irradiation trop importante. Cette recherche avait donc pour objectif de mettre en place une approche se basant sur une modalité basse dose. Afin d'établir un modèle en éléments finis personnalisé, il est nécessaire d'avoir une géométrie et des propriétés mécaniques personnalisées. Le système EOS (imagerie par rayon X basse dose) permet de proposer une géométrie personnalisée pour un patient donné. Le défi scientifique de cette thèse portait principalement sur l'évaluation des propriétés mécaniques personnalisées à partir de cette imagerie basse dose. Une première étude expérimentale, menée sur 19 éprouvettes, a permis de prédire les propriétés mécaniques de l'os spongieux vertébral (en compression) à partir de la densité minérale osseuse mesurée par le système basse dose EOS®. Parallèlement, pour palier au manque de données mécaniques sur l'os cortical vertébral, une deuxième étude a été réalisée afin d'évaluer les propriétés mécaniques d'un ensemble cortico-spongieux en compression par simulation numérique et méthode inverse à partir de données d'essais mécaniques. Il s'agit là d'une première pour l'étude des propriétés macroscopiques de l'os cortical vertébral. De plus, des essais mécaniques de compression menés sur 15 vertèbres ont permis de constituer une première base de données pour la validation du modèle. A partir de l'ensemble de ces données, un modèle en éléments finis 3D personnalisé à partir d'imagerie basse dose a été construit. Ce modèle donne une estimation prometteuse de l'effort à la rupture des vertèbres (FMEF = 0,94 Fexp +242,6 ; r² = 0,83, IC95% = ± 674 N) avec un temps de calcul restreint (environ 10 minutes). Ce travail souligne l'intérêt des systèmes d'imagerie basse dose pour la construction d'un modèle en éléments finis personnalisé et ouvre de nombreuses perspectives pour l'utilisation clinique de tels outils, afin de prédire le risque de fracture vertébral.

The primary aim of this thesis is the consideration of neuroscientific studies regarding the localization of high-level cognitive (i.e., nonsensory and nonmotor) processes into the brain. To accomplish this aim, I briefly summarized history of the localizations which lead to the cortical localization of high-level cognitive processes. Then, I present a case study, memory consolidation to compare molecular neuroscience (MN) and cognitive neuroscience (CN) as to how they differ in their localizations. After I put forward the difference between MN and CN, I make use of Uttal&rsquo / s arguments to consider the localizations of MN and CN. His arguments resemble the underdetermination problem and pessimistic meta-induction (PMI) highly debated topic in scientific realism debate. In this respect, I examine UD and PMI with its relevance to MN and CN.