O processo de interferência de RNA refere-se ao silenciamento pós transcricional seqüência-específico de genes em animais e plantas capaz de ser promovido por dsRNA homólogo à seqüência do gene silenciado. Este processo pode ser aplicado como terapia, que apresenta como vantagens a especificidade pelos alvos escolhidos, a possibilidade de tratar uma enorme gama de doenças genéticas, além do fato de ser muito potente e eficaz. Contudo, o principal desafio consiste em manter a estabilidade dos siRNAs nos fluidos biológicos, visto que estes são bastante susceptíveis à excreção renal e a degradação por RNAses. Com isso, reforça-se a necessidade de sistemas de liberação adequados, que sejam capazes de manter a estabilidade dos siRNAs por tempo suficiente para que atinjam os órgãos alvo da terapia e promover sua liberação sustentada. De particular interesse são determinadas proteínas e peptídeos de transdução (PTDs) que podem ser ligados a fármacos hidrofílicos e assim tornam possível com que estes atravessem membranas. Neste sentido, muitos sistemas carreadores não-virais tem sido estudados para a veiculação de siRNA, sendo de cunho inovador o desenvolvimento de sistemas de liberação nanoestruturados baseados em cristais líquidos funcionalizados com peptídeos de transdução de membrana para a veiculação tópica de siRNAs. Desta forma, nanopartículas de cristais líquidos de fase hexagonal contendo ou não os aditivos catiônicos polietileimina (PEI) e oleilamina (OAM) foram funcionalizadas com peptídeos de transdução de membranas TAT (TAT) ou penetratin (PNT). Os sistemas obtidos foram complexados com siRNA por interação eletrostática e caracterizados através de medidas de tamanho de partícula/ polidispersividade, potencial zeta e eficiência de complexação. A citotoxicidade dos sistemas foi avaliada em fibroblastos L929 pelo ensaio do MTT e por citometria de fluxo e a avaliação da transfecção in vitro foi realizada por citometria de fluxo e por microscopia de fluorescência. Os sistemas contendo PEI ou OAM apresentavam potencial zeta positivo e foram capazes de complexar o siRNA adicionado na concentração de 10 ?M. Os estudos em culturas celulares demonstraram que os sistemas contendo ácido oleico (AO) foram mais eficientes quanto à transfecção em células de fibroblastos L929 e esta eficiência de transfecção foi aumentada com a funcionalização com o peptídeo TAT. A partir daí, os sistemas selecionados foram avaliados quanto a penetração cutânea in vivo. Os sistemas nanodispersos formados por MO/AO/PEI proporcionaram uma maior liberação de siRNA na pele e a eficiência de supressão de TNF-alfa em modelo animal de inflamação cutânea foram maiores que formulações controle. Com isso, demonstrou-se que os sistemas desenvolvidos são promissores para a futura aplicação na terapia gênica tópica de doenças cutâneas inflamatórias. / The RNA interference process refers to the sequence-specific posttranscriptional silencing of genes in animals and plants capable of being promoted by dsRNA that are homologous to the sequence of the silenced gene. This process can be applied as therapy, which presents advantages such as the specificity to the chosen targets, the possibility to treat a variety of genetic diseases, besides being very potent and efficacious. However, the major hurdle consists in keeping the siRNAs stability in the biological fluids, because they are susceptible to renal clearance and degradation by RNAses. Thus, there is the need for suitable delivery systems, capable of maintaining the stability of siRNAs for sufficient time so they can reach the target organ in the therapy and promote sustained release. Of particular interest are certain proteins and peptides transduction domains (PTDs) that can be connected to hydrophilic drugs and thus make it possible to cross cell membranes. Within this context, many non-viral vectors have been studied for siRNA vehiculation which makes innovative the present study because it aims at the development of nanostructured delivery systems based on liquid crystals functionalyzed with membrane transduction peptides for the topical vehiculation of siRNAs. Thus, hexagonal phase liquid crystal nanoparticles containing or not the cationinc polyethylenimine (PEI) and oleylamine (OAM) were functionalyzed with membrane transduction peptides TAT (TAT) or penetratin (PNT). The obtained systems were complexed with siRNA by eletrostatic interaction and characterized for particle size, polidispersity, zeta potential and complexation efficiency. The cytotoxicity of the formulations was performed with L929 fibroblasts by MTT assay and flow cytometry and the in vitro transfection was evaluated by flow cytometry and fluorescence microscopy. The systems containing PEI or OAM presented positive zeta potential and could complex siRNA at the concentration of 10 ?M. The cell culture studies demonstrated that the systems containing oleic acid (OA) were the most efficient to transfect L929 cells and the transfection efficiency was enhanced with the functionalization with the TAT peptide. Thereafter, the selected systems were evaluated for the in vivo skin penetration. The nanosdispersed systems composed of MO/OA/PEI functionalyzed with TAT resulted in a higher siRNA penetration and release in the skin, promoting higher TNF alfa supression in animal model of cutaneous inflammation, compared to the control formulations. Hence, we demonstrated that the developed systems are promising for the treatment of inflammatory skin diseases.

O processo de interferência de RNA refere-se ao silenciamento pós transcricional seqüência-específico de genes em animais e plantas capaz de ser promovido por dsRNA homólogo à seqüência do gene silenciado. Este processo pode ser aplicado como terapia, que apresenta como vantagens a especificidade pelos alvos escolhidos, a possibilidade de tratar uma enorme gama de doenças genéticas, além do fato de ser muito potente e eficaz. Contudo, o principal desafio consiste em manter a estabilidade dos siRNAs nos fluidos biológicos, visto que estes são bastante susceptíveis à excreção renal e a degradação por RNAses. Com isso, reforça-se a necessidade de sistemas de liberação adequados, que sejam capazes de manter a estabilidade dos siRNAs por tempo suficiente para que atinjam os órgãos alvo da terapia e promover sua liberação sustentada. De particular interesse são determinadas proteínas e peptídeos de transdução (PTDs) que podem ser ligados a fármacos hidrofílicos e assim tornam possível com que estes atravessem membranas. Neste sentido, muitos sistemas carreadores não-virais tem sido estudados para a veiculação de siRNA, sendo de cunho inovador o desenvolvimento de sistemas de liberação nanoestruturados baseados em cristais líquidos funcionalizados com peptídeos de transdução de membrana para a veiculação tópica de siRNAs. Desta forma, nanopartículas de cristais líquidos de fase hexagonal contendo ou não os aditivos catiônicos polietileimina (PEI) e oleilamina (OAM) foram funcionalizadas com peptídeos de transdução de membranas TAT (TAT) ou penetratin (PNT). Os sistemas obtidos foram complexados com siRNA por interação eletrostática e caracterizados através de medidas de tamanho de partícula/ polidispersividade, potencial zeta e eficiência de complexação. A citotoxicidade dos sistemas foi avaliada em fibroblastos L929 pelo ensaio do MTT e por citometria de fluxo e a avaliação da transfecção in vitro foi realizada por citometria de fluxo e por microscopia de fluorescência. Os sistemas contendo PEI ou OAM apresentavam potencial zeta positivo e foram capazes de complexar o siRNA adicionado na concentração de 10 ?M. Os estudos em culturas celulares demonstraram que os sistemas contendo ácido oleico (AO) foram mais eficientes quanto à transfecção em células de fibroblastos L929 e esta eficiência de transfecção foi aumentada com a funcionalização com o peptídeo TAT. A partir daí, os sistemas selecionados foram avaliados quanto a penetração cutânea in vivo. Os sistemas nanodispersos formados por MO/AO/PEI proporcionaram uma maior liberação de siRNA na pele e a eficiência de supressão de TNF-alfa em modelo animal de inflamação cutânea foram maiores que formulações controle. Com isso, demonstrou-se que os sistemas desenvolvidos são promissores para a futura aplicação na terapia gênica tópica de doenças cutâneas inflamatórias. / The RNA interference process refers to the sequence-specific posttranscriptional silencing of genes in animals and plants capable of being promoted by dsRNA that are homologous to the sequence of the silenced gene. This process can be applied as therapy, which presents advantages such as the specificity to the chosen targets, the possibility to treat a variety of genetic diseases, besides being very potent and efficacious. However, the major hurdle consists in keeping the siRNAs stability in the biological fluids, because they are susceptible to renal clearance and degradation by RNAses. Thus, there is the need for suitable delivery systems, capable of maintaining the stability of siRNAs for sufficient time so they can reach the target organ in the therapy and promote sustained release. Of particular interest are certain proteins and peptides transduction domains (PTDs) that can be connected to hydrophilic drugs and thus make it possible to cross cell membranes. Within this context, many non-viral vectors have been studied for siRNA vehiculation which makes innovative the present study because it aims at the development of nanostructured delivery systems based on liquid crystals functionalyzed with membrane transduction peptides for the topical vehiculation of siRNAs. Thus, hexagonal phase liquid crystal nanoparticles containing or not the cationinc polyethylenimine (PEI) and oleylamine (OAM) were functionalyzed with membrane transduction peptides TAT (TAT) or penetratin (PNT). The obtained systems were complexed with siRNA by eletrostatic interaction and characterized for particle size, polidispersity, zeta potential and complexation efficiency. The cytotoxicity of the formulations was performed with L929 fibroblasts by MTT assay and flow cytometry and the in vitro transfection was evaluated by flow cytometry and fluorescence microscopy. The systems containing PEI or OAM presented positive zeta potential and could complex siRNA at the concentration of 10 ?M. The cell culture studies demonstrated that the systems containing oleic acid (OA) were the most efficient to transfect L929 cells and the transfection efficiency was enhanced with the functionalization with the TAT peptide. Thereafter, the selected systems were evaluated for the in vivo skin penetration. The nanosdispersed systems composed of MO/OA/PEI functionalyzed with TAT resulted in a higher siRNA penetration and release in the skin, promoting higher TNF alfa supression in animal model of cutaneous inflammation, compared to the control formulations. Hence, we demonstrated that the developed systems are promising for the treatment of inflammatory skin diseases.

Nesta tese são apresentados resultados inovadores de puxamento e caracterização de fibras cristalinas de compostos presentes no diagrama de fases de equilíbrio La2O3 - Ta2O5. Os compostos La3TaO7 (Ponto de Fusão: 2020 ºC), LaTaO4 (1930 ºC), LaTa3O9 (1850 ºC), La2Ta12O33 (1890 ºC), LaTa5O14 e LaTa7O19 mais os óxidos precursores Ta2O5 (1872 ºC) e La2O3 (2315 ºC) foram crescidos pela técnica Laser-heated pedestal growth (LHPG). Cristais no formato de fibras, com diâmetros que variaram de 250 a 2200 μm e comprimentos de até 60 mm, foram obtidos em atmosfera aberta a partir da fusão de pedestais preparados por extrusão a frio e na composição estequiométrica desejada. Diagramas de velocidade de puxamento em função do diâmetro da fibra foram construídos para se definir as condições experimentais ideais para o crescimento de cristais transparentes e livres de defeitos, como microtrincas. Um estudo térmico na interface sólido-líquido foi realizado para o composto Ta2O5 de modo a determinar o diâmetro do cristal máximo que é possível de se obter sem a ocorrência de trincas associadas ao stress térmico. A estrutura cristalina das fibras de Ta2O5 foi determinada como monoclínica, quando dopada com íons terras-raras em concentração nominal superior a 1 mol% apresentaram a estrutura como triclínica. Cristais de La2O3 também foram obtidos. Porém o La2O3 é altamente higroscópico, transformaram-se em La(OH)3. Os cristais La3TaO7, LaTaO4, LaTa3O9, La2Ta12O33, LaTa5O14 e LaTa7O19 puros e, quando possível dopados com íons terras-raras (Nd+3, Tm+3 e Eu+3, foram caracterizados estruturalmente, por difração de raios X e em alguns casos, por espectroscopia micro-Raman, e opticamente, usando as técnicas de absorção óptica e fotoluminescência. / Innovative results related to the pulling and characterization of crystalline fibers of compounds in the La2O3 - Ta2O5 phase diagram. Structural and optical characterizations were carried out to evaluate the quality of the crystals grown. Compounds such as La3TaO7 (Melting point: 2020 ºC), LaTaO4 (1930 ºC), LaTa3O9 (1850 ºC), La2Ta12O33 (1890 ºC), LaTa5O14 e LaTa7O19 and the end member Ta2O5 (1872 ºC) and La2O3 (2315 ºC) precursors were grown by laser-heated pedestal growth (LHPG). Fibers of lengths of up to 60 mm and with diameters ranging from 250 to 2200 μm were obtained in open atmosphere from the melting of pedestals with stoichiometric compositions that are prepared by the cold extrusion process. Diagrams of pulling rate on the fiber diameter were built to define experimental conditions for the growth of transparent crystals and free defect, such as microcracks. A study on thermal solid-liquid interface was performed for the Ta2O5 compound to determine the maximum diameter of the crystal it is possible to obtain without the occurrence of cracks associated with thermal stress. The crystal structure of the fibers of Ta2O5 was monoclinic, with the exception of as-doped rare-earth ions in nominal concentration more than 1 mol% which was determined as triclinic. Transparent La2O3 crystals were grown and verified which its absorbed water from the environment and transformed into La(OH)3. The crystals La3TaO7, LaTaO4, LaTa3O9, La2Ta12O33, LaTa5O14 and LaTa7O19 pure and, when possible doped rare-earth ions (Nd+3, Tm+3, Eu+3), were characterized by X-ray diffraction, and in some cases, by micro-Raman spectroscopy, and optically, using the techniques of optical absorption and photoluminescence.

O presente trabalho apresenta um amplo estudo das propriedades espectroscópicas de fibras cristalinas de CMO:NdNbO4 e CVO:Nd3+, visando aplicações como novos meios ativos excitados por laser de diodo. As fibras em estudo, foram crescidas pela técnica de LHPG (Laser Heated Pedestal Growth) a qual permitem uma rápida obtenção de fibras, em dimensões já apropriadas para a confecção de mini lasers, sem a utilização de cadinhos, com excelente qualidade cristalina e baixa perda de material. Para uma completa caracterização, foram realizados os cálculos de Judd Ofelt, baseando-se nos espectros de absorção óptica, como ferramenta para a calibração e interpretação dos experimentos de luminescência, emissão estimulada (SE), absorção do estado excitado (ESA) obtido por duas técnicas: (a) pela técnica de bombeio e feixe de prova contínuos em um esquema de dupla modulação e (b) pela técnica de excitação do estado excitado (ESE). Estes resultados mostraram que ambos os materiais possuem baixos valores de seção de choque ESA na principal região de emissão laser de materiais dopados com Nd3+ 4F3/2 → 4I11/2 (~1070nm). A presença de bandas largas observadas nos espectros de luminescência e absorção óptica e um número de transições maior do que esperado observado nos espectros de absorção óptica a baixa temperatura, indicaram a provável existência de multisítios em ambos cristais de CVO:Nd3+ e CMO:NdNbO4. Para quantificar e caracterizar os multisítios de Nd3+ nas amostras, foram realizados experimentos de excitação óptica, seleção de sítios por excitação laser e luminescência seletiva, demonstrando que a amostra de CVO:Nd3+ possui um grande numero de sítios e a amostra de CMO:NdNbO4 possui sete sítios diferentes, justificando o comportamento de bandas largas observado nos espetros de absorção óptica e luminescência. Os valores das seções de choque de absorção óptica (σGSA=4,1x\'10-20cm2 para o CVO e σGSA=5,5x10-20cm2 para o CMO:NdNbO4) e de emissão estimulada, para ambos os materiais (σe=5,5x10-20cm2 para o CMO:NdNbO4 e 13,3x10-20cm2 para o CVO:Nd3+), estão na faixa de importantes meios ativos laser que exibem propriedades multisítios e uma largura de linha de absorção óptica em 810nm (ΔλGSA=11nm para o CVO e ΔλGSA=11,5nm para o CMO) maior que muitos importantes meios ativos como YAG:Nd3+ ou GGG:Nd3+ colocando-os em vantagem em relação a estes e muitos outros materiais, para excitação com laser de diodo, justificando a importância do trabalho apresentado e o estudo desses materiais. / The present work release an extensive study of spectroscopic properties on CMO:NdNbO4 and CVO:Nd3+ single crystal fibers, in searching for new laser materials activated with diode laser. The fibers were grown by LHPG (laser Heated Pedestal Growth) technique that permits a fast production of fibers with appropriate dimension for mini laser construction, without the use of crucible, with excellent crystalline quality and low waste of material. For a full optical characterization, it was performed the Judd Ofelt analysis based on the measured absorption spectra as a tool for calibration and interpretation of the experiments of luminescence, stimulated emission (SE), excited-state absorption (ESA) using two different techniques: (a) by the double modulate pump and probe continuous wave technique and (b) by the excited-state excitation (ESE) technique. These results show that both materials have low ESA cross-section values in the main expected laser region 4F3/2 → 4I11/2 of Nd3+ - doped materials (-1070nm). The existence of broad bands in the luminescence and optical absorption spectra and a number of transitions more than expected as observed in the low temperature absorption spectra suggest the existence of multisites in both crystals of CVO:Nd3+ e CMO:NdNbO4. In order to quantify and characterize the multisites of Nd3+ in the samples, experiments were realized of optical excitation, site selective laser excitation and selective luminescence. These experiments shown that CVO:Nd3+ has a large number of different sites and the CMO:NdNbO4 has seven different sites, justifying the broad band behavior observed on the luminescence and optical absorption experiments. The values of absorption cross-sections (σGSA=4,1x\'10-20cm2 for CVO and σGSA=5,5x10-20cm2 for CMO:NdNbO4) and emission cross-sections (σe=5,5x10-20cm2 for the CMO:NdNbO4 and 13,3x10-20cm2 for CVO:Nd3+) among important laser materials that have multisites properties and a FWHM of absorption at 810nm (ΔλGSA=11nm for CVO and ΔλGSA\'=11,5nm for CMO) broader than many other active laser medium like YAG:Nd3+ or GGG:Nd3+ suggesting these materials to be on advantage from many others lasers materials using diode laser excitation, justifj4ng the important of the present work and the study of these material.

O RNA de interferência (RNAi) é um processo envolvido com o silenciamento pós-transcricional de genes, sendo elucidado por moléculas de RNAs de dupla fita de 21-25 nucleotídeos, os small interfering RNA (siRNA), que ocorre naturalmente em uma ampla variedade de animais, plantas e microrganismos. Esse processo têm demonstrado potencial utilização para o tratamento de doenças em que se observa a super-expressão de genes, pois apresentam diversas vantagens como possibilidade de se utilizar esse mecanismo regulatório apenas pelo conhecimento da sequência do gene terapêutico, menores efeitos tóxicos e alta especificidade. Contudo, o principal desafio consiste no desenvolvimento de vetores seguros e eficazes que permitem a utilização do siRNA como terapia, visto que permitem a proteção do siRNA contra degradação enzimática, apresentam meia-vida prolongada na corrente sanguínea e propiciam um efetivo escape endossomal. Nesse sentido, nanopartículas de cristais líquidos associados ao polímero catiônico polietilenoimina (PEI) foram avaliadas como potenciais vetores não-virais para o siRNA específico para a proteína-1 relacionada à tirosinase (TRP-1), como alternativa para o tratamento tópico do vitiligo. Para isso, os cristais líquidos contendo o PEI foram complexados ao siRNA e avaliados quanto à estrutura líquido cristalina por microscopia de luz polarizada e por difração de raios-X a baixo ângulo (SAXS), tamanho de partícula/polidispersividade, potencial zeta e eficiência de complexação. A citotoxicidade dos sistemas foi avaliada em melanócitos melan-A pelo ensaio do MTT e por citometria de fluxo e, a avaliação da transfecção celular foi realizada por microscopia de fluorescência e por citometria de fluxo. Os diferentes sistemas contendo o polímero PEI apresentaram estruturas líquido cristalinas de fase hexagonal e de fase lamelar pela análise por SAXS, no entanto, a análise sob microscopia de luz polarizada, demonstrou estruturas de fase hexagonal, lamelar e isotrópica. A análise do tamanho de partícula mostrou a presença de sistemas nanoestruturados que foram capazes de se complexar ao siRNA na concentração de 10 ?M. Os estudos em cultura de célula demonstraram a maior viabilidade das células melan-A após tratamento com as nanodispersões líquido cristalinas formadas por monoleína (MO), ácido oleico (AO) e PEI, em relação ao polímero catiônico PEI em sua forma livre. Em relação à transfecção celular por microscopia de fluorescência e por citometria de fluxo foi possível observar a elevada eficiência de transfecção das nanodispersões líquido cristalinas formadas pelo sistema MO:AO:PEI. Resultados de inibição da expressão da proteína TRP-1 foram observadas em células melan-A por Western Blotting, após administração das nanodispersões líquido cristalinas associadas ao siRNA-TRP-1 específico. As nanodispersões liquido cristalinas estudas também proporcionaram maior liberação de siRNA na pele em modelo animal. Esses resultados, demonstram a potencial utilização desses sistemas para a terapia anti-sense de doenças cutâneas como o vitiligo, representando assim, uma importante contribuição para a terapia gênica tópica desta doença / The RNA interference (RNAi) is a process involved with the post-transcriptional gene silencing being elucidated by double-stranded RNA molecules of 21-25 nucleotides, the small interfering RNA (siRNA) that occurs naturally in a wide variety of animals, plants and microorganisms. This process has shown potential use for the treatment of diseases in which there is overexpression of genes, as they offer several advantages such as the possibility of using this regulatory mechanism just by knowing the sequence of the therapeutic gene, lower toxicity and high specificity. However, the main challenge is to develop safe and effective vectors that enable the use of siRNA as a therapy, since they allow the protection of siRNA against enzymatic degradation, have prolonged half-life in the bloodstream and provide an effective endosomal escape. Accordingly, liquid crystal nanoparticles associated with the cationic polymer polyethylenimine (PEI) were evaluated as potential non-viral vectors for specific siRNA for the protein related to tyrosinase-1 (TyRP-1) as an alternative for the topical treatment of vitiligo. For this, the liquid crystals containing PEI were complexed to siRNA and evaluated for liquid crystalline structure by polarized light microscopy and X-ray diffraction (SAXS), particle size / polydispersity index, zeta potential and complexation efficiency. The cytotoxicity of the systems was evaluated by MTT assay and flow cytometry in melan-A melanocytes and the evaluation of cellular uptake was performed by fluorescence microscopy and flow cytometry. The different systems containing the polymer PEI exhibited liquid crystalline structures of hexagonal and lamellar phases by SAXS analysis, however, the analysis under polarized light microscopy showed liquid crystalline structures of hexagonal phase, lamellar and isotropic. The analysis of particle size showed the presence of nanostructured systems that were capable of complexing to the siRNA at concentration of 10 ?M. Studies in cell culture demonstrated a higher viability of melan-A cells after treatment with the liquid crystalline nanodispersions formed by monolein (MO), oleic acid (OA) and PEI in relation to the cationic polymer PEI in its free form. Regarding cellular uptake by fluorescence microscopy and flow cytometry was observed the high efficiency in uptake melan-A cells mediated by liquid crystalline nanodispersions formed by system MO:OA:PEI. Results inhibition of the expression of TyRP-1 protein were observed by Western Blotting in melan-A cells, after administration of liquid crystalline nanodispersions associated with specific siRNA-TyRP-1. The liquid crystalline nanodispersions evaluated also provided greater release of siRNA in the skin in an animal model. These results demonstrate the potential use of these systems for antisense therapy of skin diseases such as vitiligo, thus representing, an important contribution to the topical gene therapy for this disease

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Based on the intermolecular analysis and packing efficiency is expected that the polymorph of the hydrochloride salt of lamivudine is more soluble than the anhydrous phase. There are few reports on efavirenz solid state structures and behaviors. Crystal engineering strategies have not been well-exploited for this drug. In this sense, we delineate our synthesis strategy from the structural comparison and possibility of formation of intermolecular interactions patterns similar to those observed in the cocrystal of efavirenz and 4,4’-bipyridine. Two 4,4’-bipyridine-like compounds whose heterocycles are spaced by either an ethylene and an ethane moiety were cocrystallized together with efavirenz into solid state forms isostructural with respect to that of the drug cocrystal with 4,4’-bipyridine. The formation of a three-molecule entity based mainly on the hydrogen bonding donation from two efavirenz molecules to both pyridyl nitrogens of each coformer unit was kept in the three efavirenz cocrystals. The introduction of spacer groups in the coformers has altered the pattern of weak non-classical hydrogen bonds of the type C— H· · ·O. This intriduction was also related to the formation of a π-π stacking interaction between pyridyl rings of the ethane-spaced conformer. Furthermore, a polymorphic form of efavirenz with only one molecule in the asymmetric unit is reported for the first time here. This polymorph crystallizes in the monoclinic system and space group C2, strictly similar to form / Lamivudina e Efavirenz são fármacos anti-VIH utilizados respectivamente como um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa e inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa como parte de terapias anti-retrovirais. Durante os ensaios destinados a obtenção dos co-cristais de efavirenz com lamivudina obteve-se uma fase cristalina inédita, o polimorfo do cloridrato de lamivudina. As análises conformacionais e estruturais desta modificação cristalina revelaram que a mesma guarda semelhanças em nível intramolecular e intermolecular, respectivamente com o cloridrato de lamivudina e com o cloridrato monohidratado de lamivudina. Baseada na análise intermolecular e na eficiência do empacotamento espera-se que o polimorfo do cloridrato de lamivudina seja mais solúvel que a fase anidra. Existem poucos registros de comportamento e estruturas da fase sólida do efavirenz. Estratégias de engenharia de cristais não têm sido bem exploradas com esse fármaco. Nesse sentindo, delineamos nossa estratégia de síntese a partir da comparação estrutural e possibilidade de formação de padrões de interações intermoleculares similares àquelas observadas no cocristal de efavirenz com 4,4’ - bipiridina. Dois compostos semelhantes a 4,4’- bipiridina, BPE e BPA, cujos heterociclos são respectivamente separados por um grupo etileno respectivamente e um grupo etano cristalizaram com o efavirenz em formas sólidas isoestruturais aquela obtida com a 4,4’- bipiridina. A formação de uma entidade tri-molecular baseada principalmente em doações de ligações de hidrogênio de duas moléculas de efavirenz para ambos os nitrogênios piridinícos de cada unidade do co-cristalizante foi mantida nos três cocristais de efavirenz. A introdução de grupos espaçadores nos co-cristais alterou o padrão das ligações de hidrogênio do tipo C—H· · ·O. A introdução destes grupos também está relacionada com a formação de interações do tipo π-π entre os anéis de piridil do cocristalizante espaçado com etano. Além disso, uma forma polimórfica do fármaco efavirenz com apenas uma molécula na unidade assimétrica é relatada pela primeira vez aqui. Este polimorfo, forma V, cristaliza no sistema monoclínico e grupo espacial C2, e estritamente similar à forma V.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:21Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2005-03-16Bitstream added on 2014-06-13T20:03:44Z : No. of bitstreams: 1 neves_ma_dr_rcla.pdf: 12430426 bytes, checksum: 2ab3404f8510043b13aa942ec5d477a4 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Mcti) / O uso intenso e a poluição dos recursos hídricos superficiais na bacia do rio Jundiaí têm levado à busca acelerada por recursos hídricos subterrâneos. A maior parte da bacia se situa sobre o Embasamento Cristalino, onde o fluxo subterrâneo é condicionado pela presença de descontinuidades. Para investigar o comportamento da água subterrânea neste contexto é necessária, além da caracterização hidrogeológica, a definição das características geológico-estruturais e tectônicas da área. Além do Sistema Aqüífero Cristalino, a bacia envolve também o Sistema Aqüífero Tubarão, situado no lado oeste da área, e o Sistema Aqüífero Cenozóico, distribuído ao longo das drenagens principais. Identifica-se um importante controle estrutural sobre a produtividade dos poços, não só daqueles que explotam as rochas cristalinas, mas também dos que captam água das rochas sedimentares. A integração de dados geológico-estruturais e hidrogeológicos indica que o controle estrutural ocorre principalmente em zonas de abertura, onde esforços transtrativos induzem a formação e/ou reativação de estruturas rúpteis de direção NW-SE e E-W, comumente associadas à presença de depósitos aluviais. Outros fatores de interferência também foram identificados, como a localização dos poços em relação à compartimentação morfoestrutural da área e a superexplotação dos aqüíferos, que, ao contrário daquelas estruturas, tende a diminuir a produtividade dos poços. / The intensive use and pollution of superficial water resources in the Jundiaí River Catchment lead to an increasing groundwater exploitation. The major part of Jundiaí Catchment is located on the Crystalline Basement, where water flow is dependent on discontinuities. In order to investigate the behavior of groundwater in such a context, it is necessary, besides the hydrogeologic characterization, the definition of geologic, structural and tectonic characteristics. The Tubarão Aquifer System occurs on the west side of the area and the Cenozoic Aquifer System is distributed along the main channels. It is possible to identify an important structural control over well productivity, not only on those located in crystalline rocks, but also on those located in sedimentary rocks. The integration of geologic, structural and hydrogeologic data shows that structural control happens mainly in distensive areas, where transtractive tension leads to formation and/or reactivation of brittle NW-SE and E-W structures, commonly associated with the occurrences of alluvial deposits. Other factors that affect well productivity were identified, for example, the location of wells with respect to some morphostructural compartments and the overexploitation of groundwater, which, despite favorable geologic structures, tend to decrease well productivity.

Nesta tese são apresentados resultados inovadores de puxamento e caracterização de fibras cristalinas de compostos presentes no diagrama de fases de equilíbrio La2O3 - Ta2O5. Os compostos La3TaO7 (Ponto de Fusão: 2020 ºC), LaTaO4 (1930 ºC), LaTa3O9 (1850 ºC), La2Ta12O33 (1890 ºC), LaTa5O14 e LaTa7O19 mais os óxidos precursores Ta2O5 (1872 ºC) e La2O3 (2315 ºC) foram crescidos pela técnica Laser-heated pedestal growth (LHPG). Cristais no formato de fibras, com diâmetros que variaram de 250 a 2200 μm e comprimentos de até 60 mm, foram obtidos em atmosfera aberta a partir da fusão de pedestais preparados por extrusão a frio e na composição estequiométrica desejada. Diagramas de velocidade de puxamento em função do diâmetro da fibra foram construídos para se definir as condições experimentais ideais para o crescimento de cristais transparentes e livres de defeitos, como microtrincas. Um estudo térmico na interface sólido-líquido foi realizado para o composto Ta2O5 de modo a determinar o diâmetro do cristal máximo que é possível de se obter sem a ocorrência de trincas associadas ao stress térmico. A estrutura cristalina das fibras de Ta2O5 foi determinada como monoclínica, quando dopada com íons terras-raras em concentração nominal superior a 1 mol% apresentaram a estrutura como triclínica. Cristais de La2O3 também foram obtidos. Porém o La2O3 é altamente higroscópico, transformaram-se em La(OH)3. Os cristais La3TaO7, LaTaO4, LaTa3O9, La2Ta12O33, LaTa5O14 e LaTa7O19 puros e, quando possível dopados com íons terras-raras (Nd+3, Tm+3 e Eu+3, foram caracterizados estruturalmente, por difração de raios X e em alguns casos, por espectroscopia micro-Raman, e opticamente, usando as técnicas de absorção óptica e fotoluminescência. / Innovative results related to the pulling and characterization of crystalline fibers of compounds in the La2O3 - Ta2O5 phase diagram. Structural and optical characterizations were carried out to evaluate the quality of the crystals grown. Compounds such as La3TaO7 (Melting point: 2020 ºC), LaTaO4 (1930 ºC), LaTa3O9 (1850 ºC), La2Ta12O33 (1890 ºC), LaTa5O14 e LaTa7O19 and the end member Ta2O5 (1872 ºC) and La2O3 (2315 ºC) precursors were grown by laser-heated pedestal growth (LHPG). Fibers of lengths of up to 60 mm and with diameters ranging from 250 to 2200 μm were obtained in open atmosphere from the melting of pedestals with stoichiometric compositions that are prepared by the cold extrusion process. Diagrams of pulling rate on the fiber diameter were built to define experimental conditions for the growth of transparent crystals and free defect, such as microcracks. A study on thermal solid-liquid interface was performed for the Ta2O5 compound to determine the maximum diameter of the crystal it is possible to obtain without the occurrence of cracks associated with thermal stress. The crystal structure of the fibers of Ta2O5 was monoclinic, with the exception of as-doped rare-earth ions in nominal concentration more than 1 mol% which was determined as triclinic. Transparent La2O3 crystals were grown and verified which its absorbed water from the environment and transformed into La(OH)3. The crystals La3TaO7, LaTaO4, LaTa3O9, La2Ta12O33, LaTa5O14 and LaTa7O19 pure and, when possible doped rare-earth ions (Nd+3, Tm+3, Eu+3), were characterized by X-ray diffraction, and in some cases, by micro-Raman spectroscopy, and optically, using the techniques of optical absorption and photoluminescence.

O presente trabalho apresenta um amplo estudo das propriedades espectroscópicas de fibras cristalinas de CMO:NdNbO4 e CVO:Nd3+, visando aplicações como novos meios ativos excitados por laser de diodo. As fibras em estudo, foram crescidas pela técnica de LHPG (Laser Heated Pedestal Growth) a qual permitem uma rápida obtenção de fibras, em dimensões já apropriadas para a confecção de mini lasers, sem a utilização de cadinhos, com excelente qualidade cristalina e baixa perda de material. Para uma completa caracterização, foram realizados os cálculos de Judd Ofelt, baseando-se nos espectros de absorção óptica, como ferramenta para a calibração e interpretação dos experimentos de luminescência, emissão estimulada (SE), absorção do estado excitado (ESA) obtido por duas técnicas: (a) pela técnica de bombeio e feixe de prova contínuos em um esquema de dupla modulação e (b) pela técnica de excitação do estado excitado (ESE). Estes resultados mostraram que ambos os materiais possuem baixos valores de seção de choque ESA na principal região de emissão laser de materiais dopados com Nd3+ 4F3/2 → 4I11/2 (~1070nm). A presença de bandas largas observadas nos espectros de luminescência e absorção óptica e um número de transições maior do que esperado observado nos espectros de absorção óptica a baixa temperatura, indicaram a provável existência de multisítios em ambos cristais de CVO:Nd3+ e CMO:NdNbO4. Para quantificar e caracterizar os multisítios de Nd3+ nas amostras, foram realizados experimentos de excitação óptica, seleção de sítios por excitação laser e luminescência seletiva, demonstrando que a amostra de CVO:Nd3+ possui um grande numero de sítios e a amostra de CMO:NdNbO4 possui sete sítios diferentes, justificando o comportamento de bandas largas observado nos espetros de absorção óptica e luminescência. Os valores das seções de choque de absorção óptica (σGSA=4,1x\'10-20cm2 para o CVO e σGSA=5,5x10-20cm2 para o CMO:NdNbO4) e de emissão estimulada, para ambos os materiais (σe=5,5x10-20cm2 para o CMO:NdNbO4 e 13,3x10-20cm2 para o CVO:Nd3+), estão na faixa de importantes meios ativos laser que exibem propriedades multisítios e uma largura de linha de absorção óptica em 810nm (ΔλGSA=11nm para o CVO e ΔλGSA=11,5nm para o CMO) maior que muitos importantes meios ativos como YAG:Nd3+ ou GGG:Nd3+ colocando-os em vantagem em relação a estes e muitos outros materiais, para excitação com laser de diodo, justificando a importância do trabalho apresentado e o estudo desses materiais. / The present work release an extensive study of spectroscopic properties on CMO:NdNbO4 and CVO:Nd3+ single crystal fibers, in searching for new laser materials activated with diode laser. The fibers were grown by LHPG (laser Heated Pedestal Growth) technique that permits a fast production of fibers with appropriate dimension for mini laser construction, without the use of crucible, with excellent crystalline quality and low waste of material. For a full optical characterization, it was performed the Judd Ofelt analysis based on the measured absorption spectra as a tool for calibration and interpretation of the experiments of luminescence, stimulated emission (SE), excited-state absorption (ESA) using two different techniques: (a) by the double modulate pump and probe continuous wave technique and (b) by the excited-state excitation (ESE) technique. These results show that both materials have low ESA cross-section values in the main expected laser region 4F3/2 → 4I11/2 of Nd3+ - doped materials (-1070nm). The existence of broad bands in the luminescence and optical absorption spectra and a number of transitions more than expected as observed in the low temperature absorption spectra suggest the existence of multisites in both crystals of CVO:Nd3+ e CMO:NdNbO4. In order to quantify and characterize the multisites of Nd3+ in the samples, experiments were realized of optical excitation, site selective laser excitation and selective luminescence. These experiments shown that CVO:Nd3+ has a large number of different sites and the CMO:NdNbO4 has seven different sites, justifying the broad band behavior observed on the luminescence and optical absorption experiments. The values of absorption cross-sections (σGSA=4,1x\'10-20cm2 for CVO and σGSA=5,5x10-20cm2 for CMO:NdNbO4) and emission cross-sections (σe=5,5x10-20cm2 for the CMO:NdNbO4 and 13,3x10-20cm2 for CVO:Nd3+) among important laser materials that have multisites properties and a FWHM of absorption at 810nm (ΔλGSA=11nm for CVO and ΔλGSA\'=11,5nm for CMO) broader than many other active laser medium like YAG:Nd3+ or GGG:Nd3+ suggesting these materials to be on advantage from many others lasers materials using diode laser excitation, justifj4ng the important of the present work and the study of these material.

The reaction of 1-aminoanthraquinone with 7,7,8,8-tetracyanoquinodimethane in dichloromethane yielded the charge-transfer complex with semiconducting characteristics, C14H9NO2·C12H4N4. The molecules have maximum deviations from the mean planes through the non-H atoms of 0.0769 (14) Å for an oxo O atom and 0.1175 (17) Å for a cyano N atom, respectively. The dihedral angle between the two planes is 3.55 (3)°. In the crystal, molecules are stacked into columns along the a-axis direction. Pairs of N-H...N and N-H...O interactions connect the molecules perpendicular to the stacking direction. Additionally, an intramolecular N-H O hydrogen-bond interaction is observed for 1-aminoanthraquinone. A charge transfer is present, since the electrical resistivity falls with increasing temperature indicating semiconducting characteristics. From the resistivity data, an Arrhenius development ln(1/R) versus 1/T gives a mainly linear behaviour, from which a small barrier for the thermally activated transport of 1.25 eV can be derived. Dark brown crystals, suitable for X-ray analysis, were obtained by the slow evaporation of the solvent. Elemental analysis: Calc. 73.1 C, 3.1 H, 16.4 N; found 72.8 C, 3.4 H, 16.6 N. The melting point was determined by differential scanning calorimetry to 520 K. Exothermic decomposition occurs at 555 K. This work is already published (Oliveira et al., Acta Cryst. (2013). E69, o301). The coordination chemistry of tetracyanoquinodimethane was investigated with a reaction with Cu (II) in tetrahydrofurane. The results were analyzed with infrared, thermal analysis and cyclic voltammetry data and showed the coordination through the cyano groups of tetracyanoquinodimethane and the metal center. / A reação da 1-aminoantraquinona com o 7,7 ,8,8 -tetracianoquinodimentano em diclorometano resultou na formação de um complexo de transferência de carga com características de um semicondutor, com fórmula C14H9NO2·C12H4N4. As moléculas possuem um desvio máximo do plano ideal através dos átomos não-hidrogenóides de 0,0769(14) Å para um oxigênio do grupo oxo e de 0,1175(17) Å para um grupo ciano. O ângulo entre os planos formados pelas moléculas é de 3,55(3)º. No cristal, as moléculas estão empilhadas em colunas ao longo da direção cristalográfica a. Pares de interações de hidrogênio do tipo N-H...N e N-H...O conectam as moléculas de forma perpendicular à direção do empilhamento. Adicionalmente, uma ligação de hidrogênio intramolecular é observada para a 1-Aminoantraquinona. Uma transferência de carga está presente, tendo em vista que a resistência elétrica cai com o acréscimo da temperatura, indicando características de um semicondutor. A partir dos dados da resistência elétrica, a equação de Arrhenius ln(1/R) x 1/T fornece um comportamento preponderantemente linear, do qual uma pequena barreira térmica para o transporte de carga de 1,25 eV pode ser derivada. Cristais com coloração marrom escuro, adequados para a análise via difração de raios-X em monocristal podem ser obtidos pela lenta evaporação do solvente. Análise elementar: Calc. 73,1 C, 3,1 H, 16,4 N; encontrado experimentalmente 72,8 C, 3,4 H, 16,6 N. O ponto de fusão foi determinado via calorimetria diferencial e o valor é de 520 K. Uma decomposição exotérmica ocorre em 555 K. Os dados deste trabalho já estão publicados em Oliveira et al., Acta Cryst. (2013). E69, o301. A química de coordenação do tetracianoquinodimetado foi investigada com uma reação com cobre (II) em tetrahidrofurano. Os resultados foram analisados via espectroscopia no infravermelho, análise térmica e voltametria cíclica, que mostraram a coordenação através do grupo ciano do tetracianoquinodimetano com o centro metálico.