Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-08T23:27:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Melgar_GliseidaZelayaran_M.pdf: 8149347 bytes, checksum: 2b29b731feb41c073037e3801e461f87 (MD5) Previous issue date: 2000 / Resumo: O ácido g-aminobutírico (GABA) é o mais importante neurotransmissor inibitório presente no Sistema Nervoso Central. Ele sozinho é responsável por 34% de todas as sinapses que ocorrem no cérebro. A ação do GABA no SNC é realizada através da interação com dois tipos diferentes de receptores, classificados por Hill e Bowery como GABAA e GABAB. Esses receptores apresentam diferentes propriedades de ligação e, conduzem quando ativados, a efeitos biológicos diferentes. O ácido 4-amino-3(R)-4-clorofenilbutírico (baclofen) é um agonista seletivo para o receptor GABAB, que apresenta um certo grau de lipofilicidade, podendo com isso atravessar a barreira hematoencefálica. A necessidade de se desenvolver substâncias que podem atuar como antagonistas seletivos levou ao desenvolvimento do faclofen, do saclofen e do hidroxisaclofen. Nesse trabalho avaliamos a utilização de duas estratégias sintéticas numa nova abordagem para a preparação de derivados conhecidos e não conhecidos do Baclofen. Exploramos inicialmente uma estratégia já conhecida em nosso laboratório, que se baseava no emprego de uma a,a'-diclorociclobutanona, obtida através de uma reação de ciclo adição [2+2]. Essa última foi transformada na lactona 7. Várias tentativas de abertura dessa lactona foram realizadas, conduzindo a g-dicloroéster 1, o álcool éster sililado 9, o diol 11 e o g-iodoéster 15. De todas as tentativas, aquela que forneceu o intermediario 15 foi a de melhor rendimento. Esse último pode ser transformado no amino álcool 18, importante intermediário para a síntese de homólogos do Baclofen. Além disso, avaliamos também o aduto de Baylis-Hillman 19, como matéria prima para a preparação de derivados do Baclofen. Esse foi reduzido quimiosseletivamente para fornecer o diol 28. Proteção desse diol forneceu o cetal 36, que teve a dupla ligação submetida a uma reação de clivagem oxidativa com OsO4/NaIO4 para fornecer a acetona 37 com 78% de rendimento. A adição de um reagente organolítio derivado do 4-bromoclorobenzeno sobre a carbonila de 37 forneceu o intermediário para a síntese dos derivados hidroxilados do Baclofen. Essa segunda abordagem nos permitiu estabelecer uma nova aproximação à síntese total de derivados do Baclofen, uma importante classe de compostos terapêuticos / Abstract: The g-aminobutiric acid (GABA) is the most important inhibitory neurotransmitter present in the mammalian central nervous system (CNS). This acid is responsable for 30% of all the synapses occuring in the human brain. The action of GABA in the SNC is carried out through the interaction with two different types of receptors, classified by Hill and Bowery as GABAA and GABAB. These receptors present different binding properties, which led to different biological effect when activated. There are in the literature several examples of substances acting on GABAA receptor, however there are only few examples acting on GABAB. The 3-(R)-4-amino-3-(4chlorophenyl)butanoic acid or Baclofen is the only therapeutically available GABAB agonist known. This compound is used on the treatment of spasticity, a serious disease characterized by an increase muscle tone usually perceived as muscle tightness or achiness in the limbs and associated normally with multiple sclerosis (MS). Besides Baclofen there are others known substances acting on GABAB receptors as antagonist. In this class we can notice phaclophen, saclophen and hydroxysaclophen. In this work we describe our results concerning the exploitation of two strategies aiming to the preparation of intermediates to the synthesis of Baclofen derivatives. Initially we have explored a strategy will documented in our laboratory, based on the [2+2] cycloaddition reaction the a,a'-dichlorocyclobutanone, obtained from the cycloaddition was transformed in the lactone 7, by ring expansion. The opening of the lactone was very troublesome and led to the g-dicloroester 1, the silylated alcohol ester 9, the diol 11 and the g-iodoester 15. The g-iodoester 15 easily obtained from 7 by treatment with TMSI was transformed into the amino alcohol 18, an important intermediate for the synthesis of Baclofen homologue series.We have also evaluated the potentiality of the Baylis-Hillman adduct 19, as starting material for the synthesis of Baclofen derivatives. The Baylis-Hillman adduct was chemoselectivily reduced to provide the diol 28, which was transformed to the ketal 36. The exocyclic double bond of 36 was transformed to ketone 37 in 78% yield, by oxidative cleavage with OsO4/NaIO4 The addition of the organolithium reagent derived of 4-bromoclorobenzene on the carbonyl of 37 led to the isomers 40 and 42. These intermediates can be used to the synthesis of hidroxylated derivatives of the Baclofen and the Baclofen itself. This second strategy has permitted to us establish a new approach to the total synthesis of Baclofen derived of this important class of therapeutically useful compounds / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Notre thèse s'intéresse à l'étude de séquences réactionnelles permeettant la création de carbones quaternaires. Deux séquences de réactions sont envisagées : - La première s'inscrit dans le prolongement des travaux de J-M. Adam et combine une réaction d'allylmétallation asymétrique et une réaction de cycloaddition [2+2] intramoléculaire. Elle conduit à des cyclobutanones bicycliques portant un substituant méthyle en tête de pont. La réaction d'allylmétallation a tout d'abord été étudiée en version catalytique pour la réaction modèle d'addition d'un dérivé d'allylsilane, le 1,3-bis-triméthylsilylpropène, sur le benzaldéhyde, en présence d'une quantité catalytique d'inducteur de chiralité. Différents catalyseurs ont pour ce faire été envisagés. La réaction d'allylmétallation asymétrique en version non catalytique a ensuite été reprise en vue de la synthèse de différents alcools homoallyliques porteurs d'un groupement silylé en a de la fonction hydroxyle. Deux inducteurs de chiralité différents ont été testés : le (R,R)-ClCpTiTADDOL et le (-)-(b)-méthoxydiisopinocamphéylborane. Dans cette réaction, la sélectivité est contrôlée par les ligands chiraux du métal. La réaction de cycloaddition [2+2] intramoléculaire a lieu entre une oléfine terminale et un cation cétène-iminium formé in situ ; elle conduit à des cyclobutanones bicycliques. Le contrôle de la sélectivité de cette étape est régi par l'effet b du silicium. Nous avons étudié les limitations de la méthode en synthétisant des cyclobutanones bicycliques de différentes tailles et porteuses d'un carbone quaternaire en tête de pont. - La seconde séquence étudiée implique une addition de Michaël, suivie d'une cyclopentannélation symétrique. Dans cette partie de notre travail, nous avons poursuivi les travaux de P. Schanen en vue de la catalyse organique de la réaction d'addition de Michaël. Nous avons étudié la réaction d'addition de différents nucléophiles sur la cyclohexénone en présence de catalyseurs dérivés de la (L)-proline ou d'imidazolidinone. Une étude de la variation de la nature du nucléophile ainsi que du contre-ion est proposée. / Our thesis studies reactions sequences leading to the formation of quaternary carbons. Two reactions sequences are envisaged: - The first one follows the work done by J-M. Adam and combines an asymmetric allylmetallation and an intramolecular [2+2] cycloaddition. This sequence leads to bicyclic cyclobutanones bearing a methyl substituent in bridgehead position. The allylmetallation has first been studied catalytically for the model reaction of addition of 1,3-bis-triméthylsilylpropene on benzaldehyde in the presence of a catalytic amount of chiral inducer. Various catalysts have been tested. The non catalytic asymmetric allylmetallation has then been used towards the synthesis of various homoallylic alcohols bearing a silyl group poistioned a to the hydroxyl function. Two chiral inducers have been tested: (R,R)-ClCpTiTADDOL and (-)-(b)-methoxydiisopinocampheylborane. At this step, selectivity is directed by chiral ligands on the metal. The intramolecular [2+2} cycloaddition reaction takes place between a terminal olefin and a ketene iminium cation formed in situ. This reaction leads to bicyclic cyclobutanones. The selectivity control at this step is directed by the b-effect of silicon. We have studied the limitations of the method by synthesizing bicyclic cyclobutanones of various sizes and bearing a bridgehead quaternary carbon. -The second reaction sequence combines a Michael addition and an asymmetric cyclopentannulation. In this part, we have pursued the work done by P. Schanen and studied the organic catalysis of the Michael addition reaction. We heva studied the addition reaction of various nucleophiles on cyclohexenone in the presence of catalysts derived from (L)-proline or imidazolidinone. A study of the variation of the nature of thee nucleophile as well as of the counter-ion is proposed.

Ces travaux de thèse portent sur le développement de la première synthèse du squelette des 10-silastéroïdes, et cela grâce à une cascade cycloaddition [2+2+2]/extension de cycle. Après quelques rappels sur la chimie du silicium et sur son utilisation comme bioisostère du carbone en chimie médicinale, une vue d’ensemble de la littérature concernant les extensions de cycles tendus sera réalisée. Celle-ci nous amènera à détailler notre stratégie et ses trois défis importants qui seront abordés dans les chapitres suivants. Le premier est la préparation de silanes polyinsaturés susceptibles de réaliser notre cascade réactionnelle. Pour cela, le silicium doit porter quatre groupements différents. Dans ce but, trois synthèses ont été mises au point afin d’améliorer sans cesse la préparation de ces silanes. Le second défi de ce projet est l’accès au benzosilacyclobutène par cycloaddition [2+2+2], ceci étant la première étape de notre cascade. Cela est réalisé à l’aide d’une catalyse au NbCl3.DME, permettant ainsi la synthèse de benzosilacyclobutènes hautement fonctionnalisés avec de très bons rendements. Cette nouvelle synthèse est plus performante que la seule voie de synthèse existante dans la littérature, que se soit au niveau des rendements, de la fonctionnalisation des substrats, mais aussi grâce à des conditions plus douces. Le troisième défi est le contrôle de la régiosélectivité de la réaction d’extension de cycle des benzosilacyclobutènes. Cette régiosélectivité est grandement influencé par le métal utilisé. Ainsi, l’utilisation du catalyseur de cobalt CpCo(CO)2 pour notre cascade conduit au silapolycycle linéaire. La catalyse avec RhCl(PPh3)3 permet quant à elle d’accéder au silapolycycle angulaire désiré, possédant un atome de silicium en jonction de cycle, et donc au premier squelette de 10-silastéroïde. / This PhD work deals with the development of the first synthesis of the 10-silasteroids scaffold, using a cascade [2+2+2] cycloaddition/ring expansion. An overview of silicon chemistry and its use as a carbon bioisoster in medicinal chemistry is covered, followed by a description of the literature on ring expansion. Then, we will explain our strategy and its three main challenges will be discussed in the following chapters. The first one is the preparation of polyunsaturated silanes wich is capable of performing our cascade reaction. For this purpose, the silicon atom must have four different substituents. To reach this goal, three synthesis were developed in order to gradually increase the preparation of the silanes. The second challenge is the access to benzosilacyclobutenes by a [2+2+2] cycloaddition reaction, this reaction being the first step of our cascade reaction. It was done using NbCl3.DME catalysis, allowing the formation of highly functionalized benzosilacyclobutenes in high yields. This new synthesis is more efficient than the previously described literature synthesis, in means of yields, substrat functionnalizations, and mild reaction condition. The third challenge is the control of the regioselectivity of the ring expansion of the benzosilacyclobutenes. This regioselectivity mainly depends on the metal used. For exemple, the use of CpCo(CO)2 catalyst gives to the linear silapolycycle. Whereas, RhCl(PPh3)3 catalysis yields to the desired angular silapolycycle, containing the silicon atom at the ring junction, leading to the first synthesis of the 10-silasteroids scaffolds.

Les oxétanes sont des cycles à quatre chaînons comportant un atome d’oxygène intracyclique. Le motif oxétane est présent dans la structure de nombreux produits naturels et dans un large panel de composés de synthèse pour la recherche pharmaceutique. Les thiétanes sont des cycles à quatre chaînons comportant un atome de soufre intracyclique. Le motif thiétane, est quant à lui moins répandu au sein de molécules bioactives et il n’existe à ce jour qu’un nombre restreint d’études le concernant. Ils sont tous deux prisés également comme intermédiaires de synthèse du fait de la grande réactivité intrinsèque liée à leur tension de cycle. Parmi les nombreux accès à ces hétérocycles à quatre chaînons, la réaction de cycloaddition [2+2] photochimique est une méthode de choix en termes d’efficacité et de compatibilité structurale.Dans cette thèse, nous nous sommes, dans un premier temps, intéressés à une approche photochimique pour la synthèse d’un β-acide aminé possédant un squelette oxétane. Son stéréoisomère (2R,3S) est un produit naturel appelé oxétine. Notre objectif était de mettre en place une synthèse rapide et efficace sur l’échelle du gramme des quatre stéréoisomères de l’oxétine. La construction du cycle oxétane a été réalisée très efficacement via une cycloaddition [2+2] photochimique de Paternò-Büchi entre le N-vinyl formamide et le glyoxylate de n-butyle, tous deux facilement disponibles.Après une modification stratégique des groupements fonctionnels, les précurseurs de l’oxétine et de son diastéréoisomère, l’epi-oxétine, ont pu être séparés. Chacun d’entre eux a été dédoublé via l’utilisation d’une oxazolidinone, donnant accès aux quatre stéréoisomères énantiopures ciblés. En parallèle, une méthode de séparation sur HPLC chirale a été établie sur les produits de cycloaddition de Paternò-Büchi afin d'obtenir un autre accès aux quatre composés désirés sur grande échelle.Nous avons étudié la réaction de Paternò-Büchi en flux continu. Après une optimisation des conditions opératoires sur une réaction modèle, l’étape clé pour la synthèse de l’oxetine a été étudiée en détails. L’efficacité de ces réactions de Paternò-Büchi s’est avérée similaire et des temps de réaction plus rapides ont été obtenus par rapport à celles réalisées en batch.Dans la seconde partie de cette thèse, l’objectif initial était de réaliser la synthèse de l’analogue soufré de l’oxétine, la thia-oxétine, par une réaction de thia-Paternò-Büchi photochimique. Mais, les insurmontables difficultés rencontrées pour préparer et utiliser les thia-glyoxylates, ont redirigé notre objectif vers des transformations photochimiques impliquant des alcènes et des diaryle thiocétones. De façon intéressante, dans le cas de la réaction entre l’acrylonitrile et la thiobenzophénone, le diphényle thiétane ciblé s’est avéré être en mélange avec son analogue tétraphényle thiolane. Les conditions opératoires ont été mises au point afin de préparer sélectivement le photoadduit à quatre ou à cinq chaînons. Cette nouvelle réaction photochimique entre l’acrylonitrile et divers diaryle thiocétones, nous a permis d’obtenir un panel de tétraaryle thiolanes.Nous avons démontré expérimentalement que le diaryle thiétane était un intermédiaire dans la formation du tétraayle thiolane. La réaction photochimique entre des diaryle thiétanes et des diaryle thiocétones a été étudiée permettant l’accès à une petite librairie de tétraaryle thiolanes non-symétriques de manière complétement régiosélective et avec de bons rendements.Des études mécanistiques ont été menées dans le but de mieux comprendre cette nouvelle synthèse photochimique de thiolanes et un mécanisme potentiel pour l'accès aux composés tétraayle thiolanes est discuté. / Oxetanes are four-membered ring compounds which incorporate one oxygen atom in the ring. Oxetane rings are present in natural products and in a large panel of synthetic compounds used in drug discovery. Thietanes are four-membered ring compounds which incorporate one sulphur atom in the ring. They are less widespread in bioactive molecules and are less well studied. Both oxetanes and thietanes are high-value intermediates in organic synthesis due to their inherent ring strain. Among the different approaches known for the synthesis of these four-membered ring heterocycles, photochemical [2+2] cycloaddition strategies are among the most important in term of efficiency and functional group compatibility.In this thesis, we first focused on a photochemical approach for the synthesis of a β-amino acid containing an oxetane ring. The (2R,3S) stereoisomer of this structure is a natural product called oxetin. Our objective was to establish an efficient and expedient synthesis of the all four stereoisomers of oxetin on gram scale. The oxetane ring was built very efficiently via a photochemical [2+2] cycloaddition Paternò-Büchi reaction between commercially available N-vinyl formamide and readily available n-butyl glyoxylate.Following strategic functional group transformations, functionalized derivatives of oxetin and its diastereoisomer, epi-oxetin, were separated. Each of these racemates was resolved using a chiral oxazolidinone to provide access to all four target stereoisomers in enantiomerically pure form. In parallel, a chiral HPLC separation protocol was established on Paternò-Büchi cycloaddition products to establish an alternative access to the target compounds in large scale.We investigated the Paternò-Büchi reaction in continuous flow conditions. After optimization of the experimental procedure on a model reaction, the key step for the synthesis of oxetin was studied in detail. The efficiency of these Paternò-Büchi reactions was similar to processes conducted in batch, while the time of the reactions was reduced.In the second part of the thesis, the initial objective was to develop a thia-Paternò-Büchi photochemical synthesis of the sulphur analogue of oxetin, called thia-oxetin. However, the insuperable difficulties encountered in preparing and using thia-glyoxylates redirected our focus to related photochemical reactions between alkenes and diaryl thioketones. Very interestingly, in the model reaction of acrylonitrile with thiobenzophenone, we discovered that, in addition to the anticipated diphenyl thietane, an unexpected tetraphenyl thiolane was also formed. Conditions were established to allow the selective formation of either the thietane or the thiolane photoproduct. This unprecedented photochemical reaction between acrylonitrile and a selection of other diaryl ketones allowed us to prepare a panel of tetraarylated thiolanes.We established that the initially-formed diaryl thietane was an intermediate in the formation of the tetraaryl thiolane. The photochemical reaction between a diaryl thietane and a diaryl thioketone was therefore employed to prepare a small library of non-symmetrical tetraaryl thiolanes in a fully regioselective manner and in high yields.Mechanistic investigations were carried out in an effort to better understand this previously unknown photochemical formation of the thiolanes, and possible mechanisms for the tetraaryl thiolanes formation are discussed.

Ce travail de thèse s'intéresse à la cycloaddition [2+2] asymétrique de cétènes et à son application en synthèse totale. La meilleure réactivité des oléfines Z comparées aux oléfines E, une des caractéristiques de la cycloaddition [2+2], est étudiée à la fois d'un point vue synthétique et théorique via des calculs DFT. Une méthodologie de cycloaddition [2+2] asymétrique entre des éthers d'énol chiraux et divers cétènes générés in situ a ensuite été développée. Cette cycloaddition limitée jusqu'ici à l'utilisation du dichlorocétène a été étendue à une grande variété de cétènes, permettant l'obtention de cyclobutanones variées hautement fonctionnalisées. Les cyclobutanones chirales obtenues ont été engagées dans la synthèse totale de produits naturels : la lactacystine et la salinosporamide A, inhibiteurs du protéasome et potentiels anticancéreux. Ces synthèses présentent trois étapes clés communes : une cycloaddition [2+2] asymétrique, une expansion de cycle de type Beckmann et la fonctionnalisation des chaînes latérales. La synthèse formelle de la lactacystine est présentée dans ce manuscrit, ainsi que les travaux en cours vers la synthèse de la salinosporamide A. / This thesis work focuses on the [2+2] asymmetric cycloaddition of ketenes and its application in total synthesis. The best reactivity of Z olefins compared to E olefins, one of the features of the [2+2] cycloaddition, is studied both from a synthetic and theoretically point of view, via DFT calculations. A methodology of [2+2] asymmetric cycloaddition between chiral enol ethers and various in situ generated ketenes was then developed. Cycloadditions limited to the use of dichloroketene hitherto was extended to a wide range of ketenes, leading to various highly functionalized cyclobutanones. Those chiral cyclobutanones were engaged in the total synthesis of natural products: lactacystin and salinosporamide A, proteasome inhibitors and potent anticancer agent. These syntheses have three common key steps : a [2+2] asymmetric cycloaddition, a Beckmann type ring expansion and a side chains functionalization. The formal synthesis of lactacystin is presented in this manuscript, as well as the work in progress towards the synthesis of salinosporamide A.

De nouveaux phosphinites énantiopurs à la structure hélicoïdale ont été synthétisés et utilisés en catalyse asymétrique. Les plateformes 2,15-dihydroxyhélicènes ciblées pour l’étude ont été synthétisées selon deux voies de synthèse, par photocyclisation oxydante et par cycloaddition [2+2+2] catalysée au cobalt et au rhodium. Les énantiomères ont été séparés par HPLC chirale préparative ou synthèse des diastéréoisomères puis séparation sur gel de silice. Les Hélixols énantiomères ont ainsi été obtenus avec des excès énantiomériques supérieurs à 99.5 %. Si les structures hélicoïdales cycliques désirées n’ont pu être obtenues en raison de la distance excessive entre les deux fonctions phénol, la double phosphorylation conduit à de nouveaux ligands bisphosphinites à chiralité hélicoïdale. Ces derniers ont été utilisés dans des réactions de cycloisomérisation énantiosélective d’énynes-1,6 catalysées à l’or ; et d’alkylation allylique asymétrique catalysée au palladium. / New [6]helicene-based bisphosphinites were synthetized and used in asymmetric catalysis. Desired 2,15-dimethoxy[6]helicenes were synthetized by two pathways: photochemical oxidative cyclization and CoI or RhI-catalyzed [2+2+2] cycloaddition. Both enantiomers of [6]Helixols were obtained by preparative chiral HPLC and/or using a chiral agent (up to 99.5 % ee). Even if desired helical cyclic scaffolds cannot be obtained due to the large distance between the two oxygen atoms. The synthesis of new [6]helicenes-based bisphosphinites were developed. Those last were used in gold-catalyzed enantioselective cycloisomerization of 1,6-enynes and Pd-catalyzed asymmetric allylic alkylation.

Ce travail de thèse, axé sur la thématique des analogues de nucléosides, s'est déroulé en trois parties. La synthèse énantiosélective de carbanucléosides cyclobutaniques, en vue de leur incorporation dans des enchaînements oligonucléotidiques, a tout d'abord été effectuée. La préparation de nouveaux dérivés nucléosidiques cyclohexéniques a ensuite été réalisée. Enfin, l'approche vers la synthèse de composés galactosyl-pyrrolo-pyridinones a été étudiée. Dans le premier chapitre, nous avons mis en évidence la place importante qu'occupent les nucléosides, les nucléotides et les acides nucléiques (ADN et ARN) dans les processus physiologiques. Par ailleurs, les différentes modifications structurales ayant abouti au développement de nouveaux analogues nucléosidiques ont été décrites. L'intérêt des oligonucléotides en thérapie génique a ensuite été souligné avant d'exposer les méthodes de synthèse et les différentes modifications structurales ayant porté sur ces composés. Dans le deuxième chapitre, la synthèse énantiosélective de nouveaux analogues de nucléosides cyclobutaniques, selon une stratégie initialement développée dans notre équipe, a été accomplie. Ces dérivés, après conversion en nucléotides, ont permis la préparation de nouveaux enchaînements oligonucléotidiques originaux. La synthèse de nouveaux analogues de nucléosides cyclohexéniques a été décrite dans le troisième chapitre. Une stratégie impliquant entre autres, une cycloaddition [4+2] asymétrique et l'élaboration des bases hétérocycliques, nous a permis d'accéder aux analogues cyclohexéniques, dont la structure préfigure l'accès à de nouveaux analogues cyclohexaniques contraints. Le dernier chapitre, dans le prolongement de nos travaux sur les analogues de nucléosides, expose l'approche vers la synthèse de composés galactosyl-pyrrolo-pyridinones. Les composés clés de la synthèse, à savoir les alpha-C-acétylènes glycosyl, ont pu être préparés. Ceux-ci devraient nous permettre par la suite d'accéder à des pyrrolo-pyridinones diversement substitués via une cycloaddition [4+2] à demande inverse, une régression de cycle et une lactamisation intramoléculaire.

La síntesi i caracterització estructural d'un nou tipus de macrocicles nitrogenats de 15, 20 i 25 membres, els quals contenen triples i dobles enllaços i diferents unitats aríliques a la seva estructura, ha estat estudiada. S'han preparat els complexos de pal·ladi(0) dels corresponents macrocicles poliinsaturats de 15 membres, els quals són estables a l'aire i a la humitat i en alguns casos presenten quiralitat. La seva caracterització completa s'ha portat a terme mitjançant RMN i difracció de raigs-X. S'ha estudiat també la reacció de cicloisomerització d'aquests macrocicles emprant diferents catalitzadors basats en metalls de transició, observant-se que el catalitzador de Wilkinson, de rodi(I), és el que ha donat més bons resultats. Finalment, s'ha realitzat una introducció a l'estudi del mecanisme d'aquest tipus de reaccions mitjançant ESI-MS, així com també un estudi inicial de la reacció de cicloisomerització enantioselectiva. / The synthesis and structural analysis of a new type of 15-, 20- and 25-membered nitrogen-containing polyunsaturated macrocycles has been carried out. Palladium(0) complexes of 15-membered polyunsaturated azamacrocycles, which are air and moisture stable and in some cases present chirality, has been prepared and fully caracterized by means of NMR spectroscopy and X-ray diffraction. The cycloisomerization reaction of these macrocycles using different catalysts based in different transition metals has been studied. It was observed that Wilkinson's catalyst (rhodium(I) catalyst) gave the best results. A brief look at the mechanism of cyclotrimerization reaction by means of ESI-MS has been carried out. Finally, an introduction in the study of the enantioselective cycloisomerization reaction of these macrocycles has been done.

La première partie de ce travail a été consacrée à la synthèse asymétrique formelle de la (+)-anatoxine-a, un alcaloïde neurotoxique isolé d'Anabaena flos aquae. L'approche développée est basée sur une cycloaddition [2+2] hautement diastéreosélective du dichlorocétène avec un éther d'énol chiral. Le squelette azabicyclique du produit naturel a été construit par une réaction de cyclisation intramoléculaire d'un intermédiaire N-acyl iminium.<br /><br />Dans la déuxième partie, nous avons développé une nouvelle synthèse de la camptothécine, sous sa forme racémique. Cet alcaloïde pentacyclique isolé du Camptotheca acuminata, s'est avéré être un puissant anticancéreux agissant comme inhibiteur de la topoisomérase I. Les étapes-clé de notre approche font intervenir une cycloaddition [3+2] dipolaire, un couplage de Suzuki et d'une cyanosilylation suivie d'une réaction de Pinner intramoléculaire.

Le système spirocyclique [6.4] est un motif récurrent dans un certain nombre de produits naturels tels que les Lancifodilactones, les Micrandilactones ou les Rubriflordilactones. Ces structures polycycliques représentent un défi synthétique pour les chimistes organiciens puisqu’elles présentent au moins neuf centres stéréogènes dont plusieurs sont quaternaires. L’objectif principal de ce travail était de développer de nouvelles réactions métallo-catalysées, et de les utiliser comme étape clé afin d’obtenir rapidement et efficacement le squelette polycyclique de ces composés. La première partie de ces travaux a été consacrée au développement d’une nouvelle réaction domino pallado-catalysée donnant accès, selon les conditions employées, à différents cœurs polycycliques de nortriterpénoïdes issus d’une même famille, de manière totalement diastéréosélective. Cette séquence domino de trois réactions en un seul pot permet donc la synthèse unifiée de différents squelettes de produits naturels isolés du genre Schisandra, en une seule étape. Une approche au squelette tétracyclique ABCD de la Lancifodilactone F appliquant cette méthodologie pour la construction du motif spirolactone a été envisagée. Un cycle D hautement fonctionnalisé a ainsi été synthétisé de manière diastéréosélective via un réarrangement d’Ireland-Claisen et une réaction de métathèse cyclisante. Une réaction de cyclopropanation intramoléculaire et la réaction domino devraient permettre d’obtenir, par la suite, le squelette complet de la Lancifodilactone F. Dans une deuxième partie, deux approches aux coeurs CDEF et ACDE de la Rubriflordilactone A ont été développées autour d’une même réaction clé, c’est-à-dire une cycloaddition [2+2+2] d’un composé triynique permettant d’accéder en une seul étape au squelette tricyclique CDE. Le motif tétracyclique ACDE devrait être rapidement accessible après quelques aménagements de la voie de synthèse initiale. / The spiro [6.4] ring system is a recurring structural motif in numerous natural products such as Lancifodilactones, Micrandilactones and Rubriflordilactones. These polycyclic structures represent a synthetic challenge for organic chemists. Indeed, these molecules present at least nine stereogenic centers including several quaternary ones. The main goal of this work was to develop new metal-catalyzed reactions as key steps to obtain quickly and efficiently the polycyclic core of those natural products. The first part of these studies was dedicated to the development of a new palladium-catalyzed domino reaction leading to, depending on the conditions used, different polycyclic cores of nortriterpenoids coming from the same family, in a totally diastereoselective manner. This domino sequence of three reactions allowed the collective synthesis of various skeletons of natural products isolated from the Schisandra genus, in one pot. An approach to the tetracyclic core of Lancifodilactone F applying this methodology for the construction of the spirolactone moiety was then envisaged. A highly functionalized cycle D was synthetized in a diastereoselctive way via an Ireland-Claisen rearrangement and a ring closing metathesis reaction. Afterwards, an intramolecular cyclopropanation followed by the domino reaction should allow an access to the ABCD skeleton of Lancifodilactone F. In the last part, two approaches to the CDEF and ACDE cores of Rubriflordilactone A were developed around the same key reaction: a [2+2+2] cycloaddition of an acyclic triynic compound. The tricyclic skeleton CDE was reached at once in a single step. The ACDE tetracyclic moiety should be quickly accessible after few modifications of the initial strategy.