Titre de l'écran-titre (visionné le 14 août 2023) / La maladie d'Alzheimer (MA) est la cause la plus commune de démence chez les personnes de 65 ans et plus. Qu'est-ce qui déclenche réellement cette maladie ? La réponse est probablement une interaction dynamique de diverses voies, y compris l'amyloïde-bêta, les protéines tau hyperphosphorylées et les cytokines inflammatoires, modulées par des facteurs de risque tels que la génétique et le sexe. Cependant, tester une telle hypothèse multifactorielle chez l'humain est logistiquement presque impossible. Les modèles mathématiques pourraient résoudre ce problème en offrant un moyen de démêler les relations causales. Dans le cadre de ce mémoire, nous avons construit un modèle mathématique décrivant l'évolution d'un cerveau normal vers un état pathologique. Il est composé de dix-neuf équations différentielles ordinaires utilisant des paramètres issus de la littérature. Nos variables incluent l'amyloïde-bêta, les protéines tau, les neurones, les astrocytes activés, les microglies et macrophages, et certaines cytokines. Nous obtenons des résultats pour ces variables pour le vieillissement entre 30 et 80 ans d'âge. En raison de son importance dans la MA, nous avons séparé l'accumulation d'amyloïde-bêta en plusieurs composantes, soit les monomères intracellulaires et extracellulaires, les oligomères et les plaques. L'effet du sexe et la présence de l'allèle APOE4 ont été pris en compte via des paramètres sélectionnés. Le modèle est également sensible à l'insuline, étant donné que le diabète est un facteur de risque bien connu de la MA. Notre modèle relie avec succès la plupart des variables par rapport à l'âge. Nous présentons aussi deux variations du modèle, soit sans la variation de la concentration d'insuline, ou avec une diminution du taux d'activation des microglies. Les résultats obtenus sont cohérents avec les observations expérimentales. Malgré cela, notre modèle est encore sujet à plusieurs améliorations et une validation avec des données expérimentales est à faire. / Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in people aged 65 and over. What actually triggers this disease? The solution is likely a dynamic interplay of various pathways, including amyloid-beta, hyperphosphorylated tau proteins, and inflammatory cytokines, modulated by risk factors such as genetics and gender. However, testing such a multifactorial hypothesis is logistically almost impossible to achieve in humans in practice. Mathematical models could solve this problem by offering a way to untangle causal relationships. As part of this thesis, we have built a mathematical model presenting the evolution of a normal brain towards a pathological state. It is composed of nineteen ordinary differential equations using parameters taken from the literature. Our variables include amyloid-beta, tau proteins, neurons, activated astrocytes, microglia and macrophages, and some cytokines. We obtain results for these variables for aging between 30 and 80 years of age. Because of its importance in AD, we have separated amyloid-beta accumulation into several components, namely intracellular and extracellular monomers, oligomers and plaques. The effect of sex and the presence of the APOE4 allele were taken into account via selected parameters. The model is also insulin sensitive, as diabetes is a well-known risk factor for AD. Our model successfully links most of the variables with age. We also present two variations of the model, either without the variation in insulin concentration, or with a decrease in the rate of activation of microglia. The results obtained are consistent with the experimental observations. Despite this, our model is still subject to several improvements and a validation with experimental data is to be done.

L'acétylcholinestérase est une enzyme très rapide, essentielle à la neurotransmission cholinergique. Elle est la cible de toutes les molécules actuellement utilisées dans le traitement de la maladie d'Alzheimer, et les progrès à venir dans la modulation de son activité réclament une connaissance plus fine de sa structure et de sa dynamique. Dans cette thèse, nous décrivons trois approches expérimentales ayant permis d'obtenir des informations structurales sur la dynamique de l'acétylcholinestérase. Nous rapportons, dans un premier temps, la structure de cette enzyme en complexe avec un putatif médicament anti-Alzheimer de seconde génération. Nous décrivons, par ailleurs, une approche de mise à l'équilibre réactionnel de complexes enzyme/substrat cristallins, grâce à laquelle le trafic des substrats au sein de l'acétylcholinestérase a pu être suivi structuralement. Nous présentons, enfin, le développement d'une stratégie nouvelle en cristallographie cinétique des protéines, basée sur l'utilisation d'un précurseur photosensible du produit de réaction enzymatique, sa photolyse in-crystallo par le biais d'un laser, et l'application subséquente de profils de température adéquats afin de permettre la survenue des mouvements moléculaires nécessaires à l'expulsion des produits de photolyse. Prises conjointement, les différents résultats de cette thèse permettent une description détaillée du trafic des substrats et produits au sein de l'acétylcholinestérase, et fournissent un aperçu structural de son paysage conformationnel.

En accordance avec son haut prévalence dans le monde, parmi tous les cas de démence, la maladie d'Alzheimer (MA) est considérée comme la principal pathologie affectant les personnes plus âgées que 65 ans. Depuis son première description en 1907, de la recherche important et des observations innovants ont été faites concernant des aspects histopathologiques et moléculaires la neurodégénération associée à la maladie. Cependant, les mécanismes moléculaires de la pathogenèse et de la progression de la MA restent toujours partiellement compris. Outre, des stratégies thérapeutiques efficaces soit pour la prévention, soit pour l'arrêt de la progression de la maladie ne sont pas encore développées. Il semble donc crucial le développement de la recherche dans des domaines émergeants, nés à partir des concepts innovants et basés sur des approches mécanistiques novateurs à fin de découvrir des aspects dans la physiopathologie de la neurodégénérescence qui puissent conduire à des stratégies thérapeutiques pour soigner ces maladies.Les études présentées ici sont centrées dans le rôle des héparanes sulfates (HS), un membre particulier de la famille des glycosaminoglycannes, dans la physiopathologie des troubles neurodégénératifs, tels que la MA et démences associées, nommées taupathies. Ce travail de recherche, basé sur plusieurs observations isolées suggérant une association entre la pathologie de tau caractéristique des taupathies et les HS, explore par des moyens de études moléculaires, cellulaires et animaux les implications pathologiques de telle interaction. Comme résultat, je montre ici des évidences suggérant une participation clé des HS dans les évènements pathologiques de tau, tels que la phosphorylation anormale, la formation des inclusions intracellulaires, et la propagation des amas de tau.Globalement, le travail présenté ici dévoile une implication importante des HS hautement sulfatés dans la pathologie de tau associée à la MA, et au même temps ouvre une gamme de voies de recherche novatrices pour approfondir dans la caractérisation de l'interaction tau/HS et ses consequences physiopathologiques. De plus, ceci suggère des cibles pharmacologiques alternatives qui puisèrent donner d'espoir pour trouver un traitement effectif pour la MA. / According to its higher prevalence worldwide among all dementia cases, Alzheimer's disease (AD) is placed as the first pathology affecting people aged of more than 65 years old. Since it first description in 1907, profound research and groundbreaking observations have been made concerning the histopathological and molecular aspects of its associated neurodegeneration. However, the molecular mechanisms of AD pathogenesis and progression remain still poorly understood. In addition, an efficient therapeutic approach to either prevent or stop the disease progression has not yet been developed. It becomes hence crucial to develop research in emerging areas raising from groundbreaking concepts and supported by new mechanistic approaches in order to unveil novel aspects of the physiopathology of neurodegeneration and therefore design new therapeutic approaches to treat these pathologies.The present study is focused on the role of heparan sulfate (HS), a particular member of the glycosaminoglycan family, in the physiopathology of neurodegenerative disorders, such as AD and related dementias, termed tauopathies. Based on numerous separate observations suggesting an association between tau pathology characteristic of tauopathies and HS, this research explores the pathological implications of such interaction by the means of molecular, cellular, and animal studies. As a result, I hereby present evidence suggesting a crucial involvement of HS in tau pathological events, such as abnormal phosphorylation, inclusion formation, and assembly propagation.Globally, the present work unveils a strong implication of highly sulfated HS in tau pathology associated to AD and related tauopathies, and opens a wide array of novel research pathways to deepen into the characterization of tau /HS interplay and its pathophysiologic consequences. In addition, it suggests alternative pharmacological targets that could bring some hope in finding an effective treatment for AD.

La maladie d'Alzheimer est caractérisée par la présence de dégénérescences neurofibrillaires et l'accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau. Ces plaques contiennent principalement un peptide nommé amyloïde-β (Aβ) sous forme agrégée. Le processus d'agrégation des peptides Aβ en plaques amyloïdes représente une étape clé dans l'apparition de la pathologie, la coordination du cuivre, et également du zinc, favorisant la formation d'espèces agrégées impliquées dans la neurotoxicité. Notre objectif consiste à concevoir des complexes bifonctionnels avec d'une part un analogue de la Thioflavine T (ThT) et d'autre part un complexe de Ru(II), ce travail de thèse s'articule donc selon ces deux axes. I- Nous nous sommes d'abord intéressés à l'interaction entre le peptide Aβ et la Thioflavine T (ThT), fluorophore classiquement utilisé pour étudier l'agrégation du peptide Aβ. Cette interaction a été étudiée principalement par spectroscopie RMN. Les résultats obtenus ont permis d'identifier le site d'interaction de la ThT au peptide Aβ. Par la suite, les effets de la ThT et du Zn(II) sur l'agrégation du peptide Aβ ont été évalués en combinant la RMN et la spectroscopie de fluorescence. A partir des données obtenues, nous avons montré que la ThT et le Zn(II) ne sont pas inertes sur la cinétique d'agrégation du peptide Aβ. Les résultats ont également révélé des différences importantes concernant les informations apportées par la fluorescence et la RMN. II- La coordination du cuivre et du zinc implique principalement les noyaux imidazoles des résidus histidines. Afin d'empêcher la coordination de ces ions métalliques aux peptides Aβ, une stratégie thérapeutique innovante consiste en l'utilisation de complexes platinoïdes comportant des sites labiles et capables de se lier aux résidus histidines du Aβ. En raison de la toxicité des complexes de Pt(II), nous avons envisagé la synthèse de complexes de Ru(II), principalement basés sur le motif fac-Ru(CO)32+. Différents complexes avec des ligands de type glycinate, hydroxyquinolinate et éthylenediamine ont été synthétisés. L'étude de leur interaction avec le peptide Aβ a été réalisée par différentes techniques spectroscopiques (RMN, RPE, fluorescence, spectrométrie de masse). Les résultats obtenus ont montré, en particulier, que les complexes sont capables d'inhiber l'agrégation du peptide Aβ induite par le zinc. / The Alzheimer's disease is characterized by the presence of neurofibrillary tangles and amyloid plaques in the brain. These plaques are formed by aggregated amyloid-β (Aβ) peptide. The Aβ aggregation represents a key event in the appearance of the pathology, copper and zinc coordination favoring the formation of aggregated species involved in the neurotoxicity. Our objective consists in designing bifonctional complexes with, on one hand, a Thioflavine T (ThT) analog and, on the other hand, a Ru(II) complex : this thesis is thus centered around these two axes. I- In this context, we first investigated the interaction between Aβ and ThT, which is a classical dye commonly used to study the aggregation process. This interaction was mainly studied by NMR spectroscopy. Our first results allowed us to identify the interaction site of the ThT with the Aβ peptide. Then, the ThT and Zn(II) effects on the aggregation process were assessed by NMR and fluorescence spectroscopy. From the obtained data, we showed that ThT and Zn (II) are involved in the aggregation kinetic. The results also revealed important differences concerning the information brought by fluorescence and NMR. II- Copper and zinc coordination mainly implies imidazole ring of the histidine residues. In order to prevent the coordination of these metallic ions to Aβ, an innovative therapeutic strategy consists of the use of platinoid complexes containing labile sites which are able to bind the Aβ histidine residues. Because of Pt(II) complexes toxicity, we envisaged the synthesis of Ru(II) complexes, mainly based on fac-Ru(CO)32+ motive. Different complexes with glycinate, hydroxyquinolinate or ethylenediamine ligand were synthesized. The study of their interaction with the Aβ peptide was realized by various spectroscopy techniques (RMN, RPE, fluorescence, mass spectrometry and demonstrated that the complexes are able to prevent the Aβ aggregation induced by zinc.

Mes travaux de thèse se sont portés sur les cellules pyramidales du néocortex de rongeur, en condition normale et pathologique. L'altération précoce du métabolisme du glucose est une caractéristique fonctionnelle invariante de la maladie d'Alzheimer (MA) qui pourrait être à l'origine des dysfonctionnements synaptiques et de la neurodégénerescence tardive associés à la maladie. Pour mieux comprendre la pathogenèse de la MA, j'ai cherché à clarifier les mécanismes responsables de l'hypométabolisme précoce du glucose observé dans la maladie. Mes travaux ont mis à jour des altérations des flux métaboliques du glucose chez un modèle murin de la MA à un stade asymptomatique juvénile. Les données d'imagerie cellulaire révèlent une augmentation du flux glycolytique associée à une diminution de l'activité de la voie des Pentoses Phosphates dans les cellules pyramidales néocorticales des souris 3xTg-AD sans altération du transport du glucose. Le système noradrénergique exerce une profonde influence sur les processus cognitifs. Une partie de ma thèse a été consacrée à éclaircir les effets de la NA sur la modulation de l'excitabilité des cellules pyramidales dans le cortex somatosensoriel de souris. Mes résultats montrent que les agonistes α1 et β noradrénergiques inhibent les courants responsables de l'hyperpolarisation lente qui suit les potentiels d'actions et suggèrent un effet coopératif des récepteurs α1 et β noradrénergiques. L'implication des récepteurs α1 dans la genèse d'une dépolarisation lente post PA reste à déterminer. Ces deux phénomènes convergeraient vers une dépolarisation accrue de la membrane du neurone, facilitant une nouvelle décharge de PA. / During my thesis, I focused on the neocortical pyramidal cells in normal and pathological condition. The early alteration of glucose metabolism is an invariant feature of Alzheimer's disease ( AD) which might lead to the late synaptic dysfunctions and neuronal loss related to the pathology. To better understand the AD pathogenesis, I sought to clarify the mechanisms responsible for the early glucose hypometabolism observed in the pathology. This work has highlighted alterations in glucose fluxes at a juvenile presymptomatic stage in a mouse model of AD. The cellular imaging data revealed an increase of the glycolytic pathway associated with a reduction in the PPP in pyramidal neurons of 3xTg-AD mice without any alteration of glucose transport. The noradrenergic system has a significant influence on cognitive processes. A part of my thesis has been devoted to highlight the effect of noradrenaline on pyramidal cells' excitability in the mouse somatosensory cortex. My results show that α1 and β noradrenergic agonists inhibit the currents responsible for sAHP and suggest a cooperative effect of α1 and β noradrenergic receptors. The RA-α1 involvement in the genesis of a slow After Depolarization has yet to be determined. Those two phenomena will lead to an increased depolarization of neuronal membrane, facilitating a novel action potential discharge.

La formation des agrégats des peptides et des protéines par l'interaction de feuillets β a de plus en plus attiré l'attention car elle se produit dans de nombreuses maladies humaines généralisées, telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie d'Alzheimer (AD), la maladie de Parkinson (PD), les maladies à prions et la maladie de Huntington (HD). La maladie d'Alzheimer est la forme la plus courante de démence qui provoque la perte de la mémoire chez les personnes âgées. En 2013, il y avait 35 millions de personnes souffrant de AD à travers le monde, un chiffre qui devrait doubler d'ici 2050. Etiologiquement ces maladies se manifestent par des dépôts anormaux de protéines, y compris les plaques neuritiques séniles (PNS) et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF). L'accumulation extracellulaire d'agrégats insolubles de la protéine β-amyloide (A) conduit à la formation de plaques séniles, tandis que DNF se produisent à l’intérieur des neurones et sont composés par des filaments hélicoidaux appariés de la protéine tau hyperphosphorylée. Les peptides A sont produits en tant que monomères solubles et subissent l'oligomérisation et la formation de fibrilles amyloides par un processus qui n’a pas été complètement clarifié. Il est suggéré que les peptides Aß solubles jouent un rôle important dans la croissance neuronale, la survie et la modulation synaptique, tandis que les oligomères et fibrilles ont des propriétés toxiques. Une nouvelle stratégie thérapeutique vers la prévention ou le traitement de maladies associées à des structures -feuillet et, en particulier, AD, est représentée par la synthèse de mimes de -brins qui peuvent antagoniser la formation ou la reconnaissance de feuillet ß. En fait, dans la maladie d’Alzheimer, le processus d'agrégation des protéines implique une transition de la structure secondaire non ordonnée/α-hélice à une conformation riche en feuillet β, conduisant à la formation de feuillet croisés. Sur la base des quelques données publiées récemment sur des mimes d’épingles  et en particulier des structures macrocycliques de Nowick, comme inhibiteurs de l'agrégation des protéines, nous avons supposé qu’une pré-structuration des molécules peptidomimétiques pourrait augmenter leur affinité pour les peptides A et donc augmenter leur activité inhibitrice de l'agrégation. Notre conception vers un mime d’épingle stable, qui pourrait interagir et éventuellement agir en tant que ligand de feuillets β et inhibiteur de l'agrégation, implique l’assemblage d’une dicétopipérazine bifonctionnelle en tant que scaffold , d’un brin peptidomimétique pour stabiliser la formation de feuillets β et enfin d’une séquence peptidique convenable pour la liaison à la protéine. Ces molécules ont montré une interaction avec le peptide Aβ1-42 ainsi qu’une modulation de la cinétique d’agrégation. / The formation of peptide and protein aggregates through the interaction of β-sheets has increasingly drawn attention since it occurs in many widespread human diseases, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Alzheimer’s disease (AD), Parkinson's disease (PD), prion diseases, and Huntington's disease (HD). Alzheimer’s disease is the most common form of dementia that causes memory loss in the elderly. In 2013, 35 million people were afflicted with AD worldwide, a number expected to double by 2050. Etiologically, the most common findings are abnormal protein deposits, including senile neuritic plaques (SNPs) and neurofibrillary tangles (NFTs). The extracellular accumulation of insoluble aggregates of β-amyloid protein (Aβ) leads to the formation of senile plaques, whereas NFTs occur intracellulary and are composed of paired helical filaments of hyperphosphorylated tau protein. Aβ peptides are produced as soluble monomers and undergo oligomerization and amyloid fibril formation via an unclear process. It is suggested that soluble A peptides play an important role in neuronal growth, survival, and synaptic modulation, while the oligomers and fibrils have toxic properties. Mimicking -strands to antagonize -sheet formation or recognition represent a new therapeutic strategy toward the prevention or treatment of diseases associated with -sheet structures such as AD. In this pathology, protein aggregation process involves a secondary structure transition from unordered/α-helix to a β-sheet rich conformation, leading to cross β-sheet structure formation. Based on the few recent published data on β-hairpin mimics, in particular on the macrocyclic structures of Nowick, as inhibitors of protein aggregation, we hypothesized that pre-structuring the peptidomimetic molecules might increase their affinity for Aβ peptides and thus increase their aggregation inhibitory activity. Our design towards a stable β-hairpin mimic (Figure 1), which could interact and eventually act as a β-sheet binder and aggregation inhibitor, involved assembling of a bifunctional diketopiperazine scaffold , a peptidomimetic strand to stabilize the formation of β-sheets and finally a suitable peptide sequence for binding to the aggregating protein. These molecules were shown to interact with the native Aβ1-42 peptide and modulate the kinetics of aggregation.

Le précurseur de la protéine amyloïde (APP) est une protéine transmembranaire qui, après coupure séquentielle par les sécrétases β et γ, produit des peptides Aβ trouvés dans les plaques séniles de patientsatteints d’Alzheimer. Par contre, la forme soluble de l’APP (sAPPα), produite après coupure par une sécrétase α, augmente la survie cellulaire, la croissance des neurites et la synaptogénèse. L’APP est coupéeau site α par 3 métalloprotéases : ADAM9, ADAM10 et ADAM17.Notre laboratoire a montré que la stimulation du récepteur purinergique P2X7 (P2X7R) provoque la coupure protéolytique du précurseur de la protéine amyloïde (APP). Le Dr Delarasse a établi que la voie non amyloïdogénique est mise en jeu et que c'est le fragment sAPPα, neuroprotecteur, qui est produit. Deplus, le laboratoire a précédemment démontré que ce ne sont pas les alpha-sécrétases ADAM9, 10 et 17 qui sont responsables du clivage protéolytique de l'APP après stimulation du P2X7R dans les cellules de neuroblastome Neuro2a.Durant mes travaux de thèse, nous avons étudié la voie biochimique menant à la libération du fragments APPα. L’activation du P2X7R stimule la phosphorylation et la translocation rapide à la membrane plasmique de protéines, appelées ezrine, radixine et moesine (ERM) qui ont la capacité d’établir un lien entre la région cytosolique du P2X7R et la F-actine. Les ERM jouent un rôle crucial dans la coupure protéolytique de l’APP par les métalloprotéases ADAM. En effet, l’inhibition de l’expression des ERM par RNA interférence aboutit à une absence de coupure de l’APP. Par ailleurs, nous avons observé que les MAPKERK1/2 et JNK et la ROCKinase sont nécessaires à la phosphorylation activatrice des ERM et jouent donc un rôle en amont des ERM. Enfin, nous avons mis en évidence le rôle de la PI3K en aval des ERM.Par ailleurs, nous avons démontré que l’activation du récepteur purinergique P2X7 entraînait la coupure protéolytique de la molécule NrCAM par ADAM17 aboutissant à la libération du fragment soluble del’ectodomaine de NrCAM. Les résultats obtenus indiquent que la coupure de NrCAM est dépendante de l’activation et de la fixation des ERM à NrCAM. Ces résultats suggèrent fortement que les ERM sont indispensables à la coupure protéolytique de différents substrats après stimulation du P2X7R.Les données obtenues mettent en évidence un mécanisme moléculaire original et important qui fait jouer aux ERM un rôle central de « liens moléculaires » dans le clivage protéolytique des protéines transmembranaires. A ce stade de notre étude, nous émettons l’hypothèse que les ERM agissent en aval du récepteur P2X7, en liant les substrats et/ou les protéases qu’ils regroupent à la membrane plasmique favorisant ainsi le clivage des substrats. / The amyloid protein precursor (APP) can be cleaved in neural cells by α-secretases to produce the soluble APP ectodomain (sAPPα), which is neuroprotective. We have shown previously that activation of the purinergic receptor P2X7 (P2X7R), a member of the P2X receptor family of ATP-gated cation channels, triggers sAPPα shedding from neural cells. Here, we demonstrate that theactivation of Ezrin/Radixin/Moesin proteins (ERM) is required for the P2X7R-dependent proteolyticprocessing of APP leading to sAPPα release. Indeed, the down regulation of ERM by siRNA blocksthe P2X7R-dependent shedding of sAPPα. We also show that P2X7R stimulation triggers thephosphorylation of ERM. Thus, ezrin translocates to the plasma membrane to interact with P2X7R.Using specific pharmacological inhibitors, we have established the order in which several enzymestrigger the P2X7R-dependent release of sAPPα. Thus, a Rho-kinase and the MAPK modules ERK1/2and JNK act upstream of ERM while a PI3Kinase activity is triggered downstream. This work for the first time identifies ERM as major partners in the regulated non-amyloidogenic processing of APP. Inaddition, we have recently established that the stimulation of P2X7R leads to the proteolytic cleavage of NrCAM by ADAM17 and the shedding of the soluble extracellular domain of NrCAM. Our results clearly show that the proteolytic cleavage of NrCAM is dependant of ERM activation and fixation tothe intracellular region of NrCAM. Thus, our results strongly suggest that ERM are required for the proteolytic cleavage of numerous substrates after P2X7R stimulation. Our findings suggest that ERM play a central role in the proteolytic cleavage of transmembrane proteins and act as molecular linkswhich aggregate ADAMs and substrates at the plasma membrane promoting the cleavage of substrates.

Ce travail de thèse de psychologie est issu d’une collaboration entre le Groupe de recherche sur les communications du laboratoire InterPsy de l’Université de Lorraine et le CHRU de Nancy. Il a pour objectif principal de circonscrire les vertus d'étayage psychologique de l'art chez des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer lors de promenades accompagnées dans un à jardin à visée thérapeutique, aménagé de références régionales naturelles et culturelles. Les conversations entre un sujet Alzheimer et une expérimentatrice lors de plusieurs promenades dans le jardin ont été soumises à une analyse pragmatico-dialogique afin d'explorer en profondeur l'expérience vécue par le sujet et d’établir les relations scientifiques entre jardin, art, mémoires, jugements artistiques et émotions. Les investigations ont été complétées à l’aide d’une évaluation neuropsychologique standard et des outils psychométriques. Les capacités à s’inscrire dans le contexte temporo-spatial, les processus thymiques, les jugements esthétiques dans le domaine de l’art et du design et les processus cognitifs liés à la reconnaissance d’œuvres artistiques sont étudiés tout au long de leur participation. Les principaux résultats sont que l’utilisation répétée du jardin, dans une relation sociale médiatisée par la conversation, favorise un apprentissage de la reconnaissance d’œuvres de formes d’art et de design spécifiques. Les promenades dans le jardin contribuent à l’acquisition de nouveaux souvenirs personnels sans impacter les préférences artistiques qui restent stables chez les sujets Alzheimer comme chez les Témoins. / This doctorate of psychology thesis work is the result of a collaboration between the Research Group on Communications of the InterPsy Laboratory of the University of Lorraine and the University Hospital (CHRU) of Nancy. Its main objective is to delineate the psychological scaffolding virtues of artwork in patients with Alzheimer's disease during accompanied walks in a healing garden adorned with regional natural and cultural references. In order to study these scaffolding virtues, conversations between a participant and an experimentalist during several walks in this garden were subjected to a pragmatic-dialogical analysis (Batt & Trognon, 2012, Trognon & Batt, 2007) allowing an in-depth exploration of the perceived experiences of the subject and establishing the scientific relationships between garden, art, memories, artistic judgments and emotions. The investigations were supplemented by psychometric tools of thymic evaluation, of aesthetic judgment (the beauty criteria and appreciations) and cognitive processing (recall of artworks of the garden). The principal results are that the repeated use of the garden, in the setting of a social relationship mediated by conversation, favours learning of the recognition of specific art forms and design. The walks in the garden and the interactions with art, contribute to he acquisition of new personal memories without impacting the artistic preferences which remain stable in both Alzheimer's disease patients and control subjects

À partir de deux enquêtes au sein d’établissements pour personnes âgées dépendantes, une ethnographie de la relation soignant-soigné tente de décrypter la cinétique relationnelle durant l’acte de la toilette. Loin de l’évidence, le refus exprimé parfois violemment par des personnes atteintes de maladie d’Alzheimer, est ressenti par les équipes comme une offense à l’aide proposée. Pourtant ce geste quotidien de bien-être et de confort, par sa fonction de modelage et d’apprivoisement corporel devient un espace de communication sensible permettant de renouer un lien identitaire en cours d’amoindrissement. La présente recherche propose une analyse sur les formes de contractualisation relationnelle des intimes en situation de maladie et d’accompagnement. Dégageant les influences sécuritaires d’une organisation médico-sociale, le temps de la toilette devient un soin protégé relevant d’un espace transitionnel. L’étude particulière d’un soin de toilette permettra de comprendre les processus relationnels dans le temps et l’espace à partir du travail des émotions. L’intime s’intersubjective dans des présences jusqu’au bout de la vie, interrogeant des interactions de reconnaissances mutuelles en mouvement.La méthodologique adoptée traduit ce parcours aux frontières des intimes d’un sujet et d’une démarche dans un contexte de configuration gérontologique. / From two surveys in institutions for the elderly, an ethnography of the doctor-patient relationship attempts to decipher the relational dynamic during the act of personal hygiene for the patient. Not at all obvious, the sometimes violent refusal from people with Alzheimer's disease, is interpreted as offensive to the proposed care. Yet this daily gesture of care-giving and comfort by the creation of familiarity and trust becomes a moment of communication that can strengthen a weakening bond.This research presents an analysis of the types of relationships in the personal context of the disease and of accompaniment. Setting aside the safety imperatives of a medico-social organization, the moment of personal hygiene is a priviledged transistional act. This particular approach to care-giving in personal hygiene can, over time, identify the relational processes from an emotional perspective. The intimate inter-subjectivity lasting until the end of life creating a dialogue of mutual respect and acknowledgement.An appropriate methodology traces this journey to the beginnings of intimacy, a topic and an approach in a context of a gerontological structure.

La maladie de Parkinson (MP) est un syndrome neurodégénératif, caractérisé par une dégénérescence spécifique des neurones dopaminergiques de la substance noire, associée à la présence d'inclusions cytoplasmiques appelées corps de Lewy. Les formes familiales résultent de mutations portées par: la parkine (PK), DJ-1, PINK1, l'-synucléine, l'UCHL1, et LRRK2. Ces mutations s'accompagnent d'un dysfonctionnement du système ubiquitine-protéasome, de la mitochondrie ainsi que d'une augmentation du stress oxydatif induisant une mort neuronale par apoptose. Au cours de mon travail de thèse, je me suis intéressée à la synphiline-1, un partenaire de l'-synucléine, et à deux protéines impliquées dans les formes récessives de la MP, DJ-1 et la PK.<br />Je me suis consacrée à l'étude de leurs fonctions physiologiques, ainsi qu'à leurs implications dans les processus apoptotiques. Ainsi, j'ai déterminé que ces protéines réduisent l'activité de la caspase-3 induite par différents stimuli. Ce rôle protecteur passe par la régulation de la voie dépendante de p53. De plus, j'ai identifié DJ-1 et la synphiline-1 comme étant substrats des caspases, mais aussi que les fragments C-terminaux issus de ce clivage portent leurs activités biologiques.<br />Parallèlement, j'ai étudié des aspects de la régulation transcriptionnelle de DJ 1 et de la PK par le facteur de transcription p53. J'ai mis en évidence une boucle de régulation entre p53, DJ-1 et la PK. J'ai montré que ces deux protéines sont capables de réguler l'expression de p53. De plus, j'ai déterminé que la PK régule positivement DJ-1, et que ce contrôle s'effectue via la régulation transcriptionnelle de DJ-1 par p53.