La maladie d'Alzheimer exige des efforts d'attention et de soins considérables à l'égard du malade et conduit fréquemment à l'épuisement physique et psychique des aidants familiaux. De nombreuses technologies innovantes sont de plus en plus disponibles pour sécuriser le malade et l'aidant, améliorer les soins et les conditions de vie et favoriser le maintien à domicile. Le risque qu'elles ne favorisent le développement d'une société technicienne obsédée de rentabilité et excluant peu à peu l'humain est cependant possible, posant ainsi la question éthique de leurs usages, mais aussi de leur conception et de leur modes de production et de diffusion. Une enquête descriptive et analytique portant sur une population de 270 familles de malades permet d'explorer, dans la diversité de ses dimensions, cette problématique complexe à partir de l'opinion des aidants familiaux. Une série de conclusions et de recommandations utiles pour les politiques à venir résulte de l'étude. Un large chantier éthique des gérontechnologies pour les années à venir est mis en perspective.

Background: Subjective Memory Concerns (SMC) in seniors can be one of the earliest indicators of future dementia. There is a lack of research into the nature of these concerns and functional impairments. Methods: This retrospective secondary analysis gathered data from 67 healthy seniors aged 65+ using neuropsychological tests, memory concern questionnaires and daily functioning scales. Informants corroborated memory concerns and daily functioning. Participants comprised two groups: SMC if worried about their memory and Not Concerned about Memory if not. Results: People with SMC report more difficulty with word finding, remembering appointments, learning to use new equipment, and remembering details of social and personal events. Informants perceive word finding difficulties and minor problems with vocational abilities and bowel/bladder control in SMC participants. Conclusions: The SMC group primarily reports social difficulties. Further research is required to create a comprehensive list of cognitive concerns, which will ultimately improve care of the SMC population. Contexte: Les préoccupations subjectives de mémoire (PSM) chez les aînés peuvent être indicatives d’une démence future, bien qu’il existe un manque d’information sur les préoccupations et l’effet fonctionnel. Méthodes: Une analyse rétrospective secondaire de questionnaires de mémoire, de tests neuropsychologiques, et d’échelles fonctionnelles a été entreprise auprès de 67 personnes, en bonne santé, âgées de 65 ans et plus. Les aidants naturels ont pu appuyer les préoccupations cognitives et le niveau de fonctionnement chez deux groupes de participants: ceux avec préoccupations ou non. Résultats: Les participants PSM relèvent des difficultés de manque du mot, de rappel (rendez-vous, événements sociaux), et d’utilisation de nouveaux équipements. Les aidants naturels ont aussi trouvé de légères difficultés au travail et au niveau du contrôle intestinal et urinaire. Conclusions: Les PSM identifient principalement des lacunes au niveau social. Les recherches devront viser l’identification d’une liste exhaustive des préoccupations afin de pouvoir octroyer de meilleurs soins.

Objetivo: Evaluar la eficacia de un programa de entrenamiento de memoria, denominado Taller de Memoria (TM), aplicado a enfermos con demencia de Alzheimer (DSM-IV, 1997 y NINCDS-ADRDRA, 1984) en fase leve (GDS=4. Global Deterioration Scale. Reisberg, 1982). Metodología: Pacientes con demencia de Alzheimer (DSTA) (24) tratados con inhibidores de la acetilcolinesterasa (IChE), sometidos al programa de memoria (12) (grupo experimental) o sin tratamiento psicosocial (12) (grupo control). La intervención cognitiva (TM), consiste en la aplicación de un programa intervención psicosocial focalizado en memoria durante un año y con 96 sesiones estructuradas de ejercicios cognitivos. Como medidas de eficacia se utilizaron el Mini Mental Status Examination (Folstein et al, 1975), la Alzheimer's Disease Assessment Scale (Rosen, Mohs & Davis, 1984), el test conductual de memoria Rivermead (Wilson, Cockburn, Baddeley, 1991), el Syndrom kurz Test (Erzigheit, 1992), la escala de Blessed (Blessed, Tomlinson & Roth, 1968), el Rapid Disability Rating Scale-2 (Linn & Linn, 1982) y el Neuropsychiatric Inventory (Cummings et al, 1994). Se utilizó un diseño cuasi-experimental pretest-postest con grupo control, con cuatro evaluaciones postest trimestrales. Resultados: el programa aplicado resulta efectivo en la mejoría del rendimiento cognitivo global a lo largo del tratamiento (p=.007), en el mantenimiento de la memoria a partir de los 6 meses (p=.028), en el mantenimiento de las actividades funcionales de la vida diaria (p=.041) y en la mejoría del estado de ánimo (p=.043).Conclusiones: la eficacia del programa de memoria se mantiene a lo largo del año de estudio, manteniendo los sujetos experimentales un beneficio cognitivo (especialmente de memoria), conductual y funcional. Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer. Demencia leve. Tratamiento no farmacológico. Programa de entrenamiento estructurado de Memoria. Taller de Memoria. / Objective: to evaluate the efficacy of a memory training program, called "Memory Workshop", applied to early stage Alzheimer's patients (DSM-IV, 1997 and NINCDS-ADRDRA, 1984) (GDS=4. Global Deterioration Scale. Reisberg, 1982). The following assesses the treatment's effects on the cognitive abilities, memory, activities of daily living and well-being of patient.Methods: Patients with mild AD (24) who are treated with a cholinesterase inhibitor (ChEI) received the memory training program (12) (experimental group) or psychosocial support alone (control group). Cognitive intervention consisted of a one-year structured program of 96 sessions of cognitive exercises. Our controlled study employed the following evaluation tools: the Mini-Mental State Examination (Folstein et al, 1975), the Alzheimer's Disease Assessment Scale (Rosen, Mohs & Davis, 1984), the Rivermead Memory Test (Wilson, Cockburn & Baddeley, 1991), the Syndrom Kurztest (Erzigheit, 1989), the Rapid Disability Rating Scale-2 (Linn & Linn, 1982), the Blessed Dementia Rating Scale (Tomlinson & Roth, 1968) and the Neuropsychiatric Inventory (Cummings et al, 1994). The study utilized a quasi-experimental design, pre-test and post-test with a control group, with four trimester post-test evaluations. Results: the program was effective in improving global cognitive performance throughout treatment (p=.007), maintaining memory performance for six months (p=.028), maintaining levels of functional ability (p=.041) and improving personal affect (p=.043).Conclusions: the program maintained its efficacy throughout the study year. The experimental subjects experienced cognitive benefits and improvement or maintenance in conduct and functioning.

Le contact par le regard est connu pour générer divers effets sur la cognition et le comportement humain. Il améliore notamment l’encodage des visages, favorise la sélection de comportements prosociaux et influence positivement le jugement que nous formons sur autrui. Cette thèse a pour objectifs de mieux comprendre les mécanismes sous-tendant ces effets et d’investiguer leur potentiel thérapeutique. La revue exhaustive des effets du contact par le regard sur la cognition humaine, nous a amené à considérer ces effets sous un nouveau jour. Selon cette perceptive, le contact par le regard induirait des processus de référence à soi, une fonction mentale qui consiste à assigner une valeur personnelle aux objets et aux événements rencontrés. Dans la lignée de cette hypothèse, cette thèse démontre tout d’abord que le contact par le regard améliore la conscience intéroceptive (Expérience 1). Des résultats obtenus à l’aide de l’imagerie cérébrale (Expérience 2) suggèrent fortement que cet effet est effectivement sous-tendu par des mécanismes d’autoréférencement. Par ailleurs, cette thèse met pour la première fois en valeur que les effets du contact par le regard sont en majorité bénéfiques et qu’ils pourraient donc bénéficier à certaines populations souffrant d'anomalies précisément dans les mécanismes influencés par le contact par le regard. Dans la lignée de cette hypothèse, nous démontrons que les effets du contact par le regard sur la mémoire des visages et les évaluations d’autrui sont présents chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer (Expérience 3) suggérant que ces effets pourraient être utilisés pour améliorer la qualité de leurs interactions sociales. / Eye contact is known to have diverse effects on human cognition and behaviour. It stimulates memory for faces, promotes prosocial actions and increases positive appraisal of others. This thesis aims at better characterizing the mechanisms underlying the eye contact effects and investigating their therapeutic potential. The exhaustive review of the eye contact effects leads us to the proposal that these effects are by-products of self-referential processing evoked by eye contact, i.e. a cognitive mechanism designed to attribute personal meaning to stimuli. In line with this view, we demonstrated that eye contact enhances interoceptive self-awareness (Experiment 1). Results obtained using brain imagery (Experiment 2) strongly suggest that this effect is indeed subtended by self-referential processing. Moreover, we explicitly emphasize that the eye contact effects reflect positive impacts on human cognition, and as such may open new ways of improving the quality of life in individuals with various conditions where the mechanisms improved by eye contact are precisely impaired. In line with this proposal, we demonstrated that the effects of eye contact on memory for faces and on other’s appraisal are preserved in patients with Alzheimer’s Disease (Experiment 3). Therefore, these effects may be used to enhance the quality of their social exchanges.

Les microtubules (MTs) sont des polymères dynamiques essentiels pour de nombreux processus cellulaires tels que la division, la migration et le transport intracellulaire. Leurs propriétés dynamiques et leur organisation spatiale sont régulées par des protéines associées, les MAPs (Microtubule-Associated Proteins). Une des premières MAPs à avoir été identifiée dans les neurones est la protéine tau, connue pour stabiliser les MTs et les organiser en faisceaux au niveau des axones. Du fait de son implication dans la maladie d'Alzheimer, tau a fait l'objet de nombreuses études et son interaction avec les MTs est aujourd'hui relativement bien caractérisée. En revanche, les mécanismes responsables de la formation des faisceaux de MTs par cette protéine restent indéterminés. Le premier objectif de ma thèse a été de définir les bases moléculaires de ce processus, grâce à la reconstitution de faisceaux de MTs in vitro et à leur observation en temps réel par microscopie à onde évanescente. Les résultats montrent que le domaine de projection de tau inhibe la formation des faisceaux, alors que les deux hexapeptides localisés dans le domaine C-terminal de tau et responsables de son agrégation au cours de la maladie d'Alzheimer sont essentiels à l'organisation des MTs en faisceaux. En parallèle, je me suis intéressée à l'effet de tau sur l'interaction MTs/actine. En effet, les filaments d'actine constituent, comme les MTs, un élément majeur du cytosquelette. La coordination entre les MTs et les filaments d'actine est essentielle à la différenciation et à l'activité neuronales. Cependant, les effecteurs responsables de cette coopération MTs/actine restent aujourd'hui très mal caractérisés. La protéine tau a été proposée comme pouvant s'associer directement à l'actine. De plus, elle a été observée dans des compartiments neuronaux riches en actine tels que l'extrémité des axones en croissance et les synapses, dans lesquels les microtubules peuvent entrer transitoirement. Tau est donc un potentiel intermédiaire moléculaire entre les MTs et les filaments d'actine. Grâce à la mise au point d'un système original permettant la visualisation de l'assemblage simultané des MTs et des filaments d'actine, j'ai étudié le rôle de tau dans la coordination des cytosquelettes de MTs et d'actine et également les mécanismes moléculaires sous-jacents. J'ai pu montrer que tau interagit simultanément avec les MTs et l'actine, induit le co-alignement des deux réseaux ainsi que leur croissance couplée. L'utilisation de formes tronquées de tau montre qu'au moins deux de ses quatre motifs répétés, initialement identifiés comme liant la tubuline, sont nécessaires à l'interaction entre les MTs et les filaments d'actine. Nous proposons un modèle selon lequel tau coordonne les deux cytosquelettes via la répartition de ses motifs répétés entre les deux types de polymères. J'ai également participé à une étude dans des neurones en culture, confirmant l'interaction directe de tau avec l'actine et la triple co-localisation tau/MTs/actine. L'ensemble de ces résultats nous ont donc permis d'identifier les bases moléculaires impliquées dans la formation des complexes macromoléculaires MTs/MTs et MTs/actine induits par tau. / Microtubules (MTs) are dynamic polymers involved in fundamental cellular processes such as cell division, migration and intracellular transport. Their dynamic properties and spatial organization are regulated by numerous Microtubule-Associated Proteins (MAPs). Tau is one of the first MAPs identified in neurons and is known to stabilize MTs and organize them into bundles in axons. Due to its involvement in Alzheimer's disease, this protein has been widely studied and its interaction with MTs is now quite well characterized. However, the mechanisms by which tau organizes MTs into bundles remain to be determined. The first aim of my thesis was to define the molecular basis of MT bundling, by using in vitro reconstitution of MT bundles and by monitoring them in real time using evanescent wave microscopy. Results show that tau's projection domain inhibits MT bundling, whereas the two hexapeptides in the tau's C-terminal domain that are involved in tau aggregation during Alzheimer's disease are fundamental for MT organization into bundles. Furthermore I focused on the effect of tau on the crosstalk between MTs and actin. Actin filaments are another major cytoskeletal elements. The coordination between MTs and actin filaments is essential for neuronal differentiation and activity. However, the effectors responsible for MTs/actin cooperation remain poorly characterized. Tau protein has been proposed to directly interact with actin filaments. Besides, tau has been observed in neuronal actin-rich compartments like the extremity of growing axons and synapses, in which MTs can enter transitorily. Thus tau appears as a potential molecular linker between MTs and actin filaments. By developing an original cell-free system to visualize concomitant MTs and actin assembly, I studied the role of tau in the coordination of MTs and actin filaments and characterized the underlying molecular mechanisms of this phenomenon. I showed that tau is able to interact simultaneously with MTs and actin filaments, inducing the co-alignment of both polymers and their coupled growth. By using truncated tau proteins, I showed that at least two of the four tau's repeat motifs, initially characterized to bind tubulin, are necessary for the MTs/actin interaction. We propose a model in which tau coordinates the two networks through the distribution of its repeat motifs between the two polymers. I also participated to a study in cultured neurons, which confirmed the direct association of tau with actin and a triple co-localization between MTs/actin and tau. Altogether, these results led us to identify the molecular basis involved in the formation of MTs/MTs and MTs/actin macromolecular complexes induced by tau.

En raison du vieillissement de la population, la maladie d’Alzheimer (MA) est devenue un problème majeur en santé public. Le dosage des biomarqueurs présents dans le liquide céphalorachidien (Ab 1-42, tau et hepcidine) étant de bons indicateurs précoces de l’apparition et de l’évolution de la MA, il paraît essentiel de disposer de mesures fiables. Etablir la traçabilité métrologique des résultats aux unités du système international par le biais de méthodes de référence primaires ou de matériaux de référence certifiés d’ordre supérieur est un moyen privilégié pour évaluer et améliorer la fiabilité et la comparabilité des résultats dans le temps et entre les laboratoires. Des méthodes de dosages par LC-MS/MS pour ces trois biomarqueurs ont été développées et validées. Pour le dosage de l’hepcidine, la pureté de l’étalon peptidique a fait l’objet d’une caractérisation approfondie par spectrométrie de masse haute résolution qui permettra de standardiser les dosages de routine à l’échelle internationale.Mots clés : Peptides b amyloïdes, Protéine tau, Hepcidine, Biomarqueurs, Protéomique Clinique, Traçabilité métrologique, Spectrométrie de masse / Due to the aging of population, Alzheimer’s disease (AD), is becoming a major public health concern. Measurement of biomarkers (Amyloid Beta, tau and hepcidin) in cerebrospinal fluid being early diagnostic indicators of AD, reliable measurements are needed to detect and quantify them accurately. Establishing metrological traceability of results to the International System of Units through primary reference methods or higher-order certified reference materials is a privileged mean to assess and improve results accuracy and comparability across laboratories. Assays for these three biomarkers were set up and validated by LC-MS/MS. The hepcidin standard was further characterized by high resolution mass spectrometry, paving the road toward standardization at the international scale of results.Key words : b amyloids peptides, Tau protein, Hepcidin, Biomarkers, Clinical proteomic, Metrological traceability, Mass spectrometry

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée d’un point de vue anatomopathologique par une accumulation extracellulaire de peptides amyloïdes et d’une dégénérescence neurofibrillaire (DNF), résultant de l’agrégation intraneuronale de protéines Tau hyper-et-anormalement phosphorylées. D’autres déterminants sont également associés à la MA dont une neuroinflammation chronique et une insulinorésistance centrale qui contribueraient tous deux au développement des lésions ainsi qu’aux troubles synaptiques et mnésiques associés.La neuroinflammation observée dans la MA est caractérisée par une activation des cellules gliales, une infiltration lymphocytaire ainsi que par la libération de médiateurs inflammatoires solubles dont les chimiokines. Le CCL3 est une chimiokine hautement dérégulée dans le cerveau des patients de MA. Dans notre laboratoire, nous avons montré que dans un modèle de DNF, le CCL3 était le facteur pro-inflammatoire le plus affecté au niveau hippocampique laissant ouverte l’hypothèse d’un rôle dans les dysfonctions mnésiques associées à la pathologie Tau. Pour aborder cette question, nous avons précisément évalué l’impact du CCL3 sur le fonctionnement synaptique hippocampique et sur les fonctions mnésiques. Nos travaux montrent que l’application de CCL3 sur des tranches d’hippocampe entraine une diminution des activités basales ainsi que de la potentialisation à long terme (LTP) sans altérer le fonctionnement présynaptique ni la dépression synaptique à long terme (LTD). Par ailleurs, l’élévation intracérébrale de CCL3 par injections intracérébroventriculaires sub-chroniques affecte également la transmission synaptique basale et la LTP ainsi que la mémoire spatiale à court terme et la mémoire à long terme. La réversion de ces altérations par le Maraviroc permet de conclure que l’effet néfaste du CCL3 est dépendant du récepteur CCR5. Ainsi, ces travaux soulignent l’importance du CCL3 dans la physiopathologie de la MA, notamment en lien avec la DNF.L’insulinorésistance observée dans les cerveaux de patients atteints de la MA est connue pour favoriser le développement des lésions caractéristiques et est suggérée comme participant aux atteintes synaptiques et mnésiques. Cependant les causes de cette insulinorésistance centrale sont peu connues. Quelques études montrent que les oligomères d’Aβ, le diabète de type II ou même la neuroinflammation sont susceptibles de conduire à une insulinorésistance centrale. Néanmoins, à ce jour aucune relation n'a été établie avec la protéine Tau. La seconde partie de ce travail s’est attachée à étudier le rôle de la protéine Tau dans la régulation de la réponse centrale à l’insuline. Diverses expériences réalisées in vitro et in vivo montrent que la surexpression de la protéine Tau induit une augmentation de la sensibilité neuronale à l’insuline alors que la délétion de Tau aboutit à l’effet inverse. Cette régulation semble être liée à une interaction entre la protéine Tau et PTEN, une phospholipase inhibitrice de la signalisation de l’insuline. L’interaction entre Tau et PTEN réduirait l’activité de cette dernière, favorisant de ce fait l’action de l’insuline au niveau central. Par ailleurs, des données physiologiques indiquent que cette régulation de la signalisation centrale de l’insuline pourrait avoir une répercussion sur la régulation de l’homéostasie énergétique. En ce sens, la délétion de la protéine Tau induit une prise de poids, une hyperinsulinémie et une glucointolérance périphérique. Ces données proposent donc une nouvelle fonction de la protéine Tau dans la signalisation neuronale et le métabolisme. Cette perte de fonction dans la MA pourrait expliquer les mécanismes d’insulinorésistance centrale liés à la DNF.En conclusion, nos données mettent en évidence deux mécanismes liant la pathologie Tau aux atteintes mnésiques, l’un passant par la production de la chimiokine CCL3, l’autre impliquant une résistance neuronale à l’insuline. / Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by extracellular amyloid deposits and intraneuronal neurofibrillary tangles, made of aggregated and abnormally hyperphosphorylated Tau proteins. Other components are also involved in AD pathophysiology, including chronic neuroinflammation and central insulinoresistance that would contribute both to the development of Alzheimer lesions as well as associated synaptic and memory impairments.Neuroinflammation observed in AD is characterized by glial cell activation, lymphocyte infiltration, and the release of soluble inflammatory mediators including chemokines. CCL3 is a highly upregulated chemokine in the brain of AD patients. In our lab, we have shown, in a mouse model of Tau pathology, that hippocampal CCL3 was largely upregulated and, thus, we made the assumptions that such increase could play a key-role in the memory dysfunctions associated with Tau pathology. To address to this question, we precisely evaluated the impact of CCL3 upon hippocampal synaptic activity and memory function. Our data show that CCL3 application on hippocampal slices induces a significant decrease of basal synaptic activity and long term potentiation (LTP) impairment without affecting presynaptic activity and long term depression (LTD). Further, intracerebral elevation of CCL3 by sub-chronical intracerebroventricular injections was also found to impact hippocampal basal synaptic activity and LTP but also short term spatial memory and long term memory. Reversion of these alterations by Maraviroc finally suggests that CCL3 deleterious effects are CCR5 dependent. Overall, these studies show the important role of CCL3 towards plasticity and memory as well as in AD physiopathology.Besides chronic inflammation, insulinoresistance observed in AD brain is suggested to favor the development of amyloid and Tau lesions but also to participate to synaptic impairments underlying memory loss. However, origins of the brain insulinoresistance described in AD are unclear. Previous studies ascribed central insulin-resistance to Aβ oligomers, type II diabetes or even neuroinflammation. So far, no relationship has been established with Tau protein. The aim of the second part of the present thesis was evaluate the potential role of Tau protein towards the regulation of central insulin sensitivity. Various experiments performed in vitro and in vivo show that Tau favors the neuronal response to insulin, whereas Tau deletion favors insulin-resistance. This regulation seems to be related to an interaction between Tau and PTEN, a phospholipase inhibiting insulin signaling, which results in a reduced PTEN activity, itself favoring insulin pathway activation. Regulation of brain insulin signaling is known to modulate energy homeostasis, food intake and weight gain. In line with the idea that Tau protein modulates insulin signaling, we found that Tau deletion induces weight gain, hyperinsulinemia and glucointolerance. Together, these data provide a new function for Tau in the control of neuronal signaling and peripheral metabolism. These data also highlight that the loss of Tau function in AD might explain at last in part the central insulinoresistance described as “type 3 diabetes”.In conclusion, our data highlight two mechanisms linking Tau pathology and memory deficits, one through the detrimental effect of the chemokine CCL3 and the other involving neuronal insulin resistance.

Ce travail de thèse visait la conception de marqueurs à base d’ions lanthanides pour le diagnosticprécoce de la maladie d’Alzheimer, à travers un transfert d’énergie avec des nanocristaux semi- conducteurs luminescents. Notre choix s’est porté sur des ligands polyaminophosphonatés de type pyridine-bis-pyrazolyl rendus réactifs vis-à-vis des biomolécules par la présence de groupements activés. Nous présentons la synthèse d’un ligand modèle incorporant seulement l’unité de photosensibilisation tridentate et des groupes phosphonatés. À partir de ce ligand, les complexes d’europium et de terbium synthétisés ont été caractérisés. Une grande stabilité et des propriétés de luminescence avantageuses ont été mises en évidence par nos études, notamment en ce qui concerne le complexe de terbium. Une méthode synthèse de ligands de ce type, fonctionnalisés par la présence de groupements réactifs a été développée et le marquage de biomolécules dont des marqueurs de la maladie d’Alzheimer a été réalisé avec succès. La synthèse d’un autre ligand phosphonaté associé de façon covalente à la biotine et l’utilisation de son complexe de terbium comme donneur d’énergie a permis de réaliser des expériences de transfert d’énergie avec divers accepteurs luminescents dont des nanocristaux semi-conducteurs. / This work aimed at the design of markers with lanthanides ions for the early diagnosis of the Alzheimer's disease, through an energy transfer with luminescent quantum dots. Our choice focused on polyaminophosphonated ligands bearing a pyridine-bis-pyrazolyl moiety and made reactive towards biomolecules by the presence of activated groups. We present in the synthesis of a model ligand incorporating only the tridentate photosenstization unit and phosphonate moieties. From this ligand, europium and terbium complexes have been synthesized and characterized. An important stability and advantageous luminescence properties were revealed by our studies, especially for the terbium complex.Then a method of synthesis of ligands of this type, functionalized by the presence of reactive groups was developed and labeling experiments were carried aout with several biomolecules amoung which some Alzheimer’s disease biomarkers.The synthesis of another ligand linked covalently to biotin and the use of the corresponding terbium complex allow the study of FRET with various luminescent energy acceptors among which some quantum dots.

Le diagnostic de la maladie d'« Alzheimer » (MA) repose essentiellement sur des tests neuropsychologiques, démontrant d'importants déficits mnésiques en lien avec l'atrophie de l'hippocampe. Parallèlement à cela, l'existence d'une atteinte précoce de l'amygdale a très récemment été proposée dans une série d'études, suggérant que cette structure pourrait être un marqueur neuro-anatomique de l'entrée dans la maladie. Les études ayant évalué les répercussions émotionnelles de ces atteintes amygdaliennes n'ont néanmoins pas permis d'aboutir à l'identification d'un profil convergent de déficits. L'objectif de cette thèse a donc été de démontrer l'existence d'une atteinte de l'amygdale à un stade précoce de la MA entrainant des modifications des traitements émotionnels. Dans une première étude en neuroimagerie structurelle, nous avons montré des arguments robustes quant à l'existence d'atteintes anatomiques de l'amygdale chez des patients légèrement atteints par la maladie. L'amplitude de cette atrophie s'est avérée être un indicateur particulièrement sensible du niveau général d'atteintes cognitives mesurées chez nos patients. Dans les études suivantes, nous nous sommes intéressés aux répercussions de cette atteinte sur des activités cognitives sous-tendues plus directement par le fonctionnement de cette structure : les traitements émotionnels. Par l'élaboration d'une méta-analyse, nous avons pu identifier un déficit précoce de la reconnaissance des émotions. Nous avons de plus démontré que les troubles cognitifs des patients expliquaient en partie le déficit émotionnel, sans toutefois l'expliquer dans sa totalité. Enfin, une série d'études comportementales et en neuroimagerie fonctionnelle, a permis de confirmer que les atteintes anatomiques s'accompagnaient bien d'un dysfonctionnement de l'amygdale entrainant des déficits émotionnels, en particulier dans les mécanismes à l'origine de l'extraction spontanée de la saillance émotionnelle. L'ensemble de nos données convergent vers l'idée que l'atteinte amygdalienne et les altérations des mécanismes émotionnels seraient une piste prometteuse afin de préciser le diagnostic actuel de la MA. / The diagnosis of “Alzheimer's” disease (AD) relies on neuropsychological tests demonstrating massive memory decline, which is mainly associated with hippocampus lesions. In parallel, several neuroimaging studies have suggested that amygdala volume loss could be a neuroanatomical marker of AD. However, previous works dealing with behavioural indices of amygdala activity in AD have been unable to provide a converging profile of emotional impairments. The goal of this work was to corroborate data provided from various methods to demonstrate that amygdala lesions in relation to emotional disorders could be an interesting track to refine the current diagnosis of AD. In a first structural neuroimaging study, we have demonstrated that the amygdala undergoes massive atrophy in the early stage of the disease, and that volume loss predicts memory decline. In the following studies, we have shown that these lesions lead to impairments in a various set of emotional tests. Based on a meta-analytic approach, we demonstrated that emotional decoding abilities are impaired in AD, beginning in the early stage, and partly explained by the cognitive deficits characterizing the AD population. In a last set of studies we demonstrated that these emotional decoding difficulties rely on specific amygdala dysfunctions, by showing that the mechanisms behind the spontaneous extraction of emotional salience are impaired in AD. All our data converge on the idea that the amygdala damage and alteration of emotional mechanisms from the early phase of AD are a promising approach to clarify the current diagnosis of AD.

Le développement de nouveaux médicaments, la validation et la standardisation des marqueurs de neuroimagerie et biochimie de la Maladie d'Alzheimer (MA) seront les principaux objectifs de la recherche de cette maladie dans les années à venir. La présente thèse vise à aborder ces questions cruciales. La première partie de la thèse fait le point sur l’application correcte des Procédures Opérationelles Standards (SOPs) pour l'acquisition de protocoles de neuroimagerie structurelle et l’application des marqueurs de neuroimagerie cérébrale dans 10 cliniques italiennes spécialisées dans les troubles de la mémoire. La deuxième partie traite de l'application de plusieurs marqueurs de neuroimagerie structurelle et fonctionnelle dans le cadre des études cliniques sur des patients ayant des troubles précoces de la maladie d'Alzheimer. Les résultats ont révélé que la mise en oeuvre des SOPs pour l’acquisition des séquences d’imagerie par résonance magnétique (IRM), au niveau multicentrique, réduit la variance des mesures des marqueurs de neuroimagerie détectée par différents scanners. En outre, les résultats de la deuxième partie de la thèse ont montré un impact significatif des thérapies anticholinestérasiques pour réduire l'atrophie de l'hippocampe, l'amincissement cortical ainsi que une augmentation de l'activation de zones du cerveau liées à l'IRM fonctionnelle chez des patients ayant des troubles précoces de la MA. Ces résultats prometteurs confirment l'hypothèse que les marqueurs de neuroimagerie structurelle et fonctionnelle appliqués avec SOPs pourraient être utilisés comme critère d'évaluation substitutif dans les études cliniques pour les patients ayant des troubles précoces de la maladie d'Alzheimer. / The development of new drugs and the validation and standardization of neuroimaging and biological markers for Alzheimer’s Disease (AD) clinical treatment trials is expected to be one of the major goals of AD research in the upcoming years. The present thesis aims to adress these critical issues. The first part of the thesis is focused on the proper application of Standard Operating Procedures (SOPs) for the structural neuroimaging protocols of acquisition and the implementation of neuroimaging markers in 10 Italian Memory Clinics. The second part of the thesis deals with the application of several structural and functional neuroimaging markers in the context of clinical trials investigation in mild cognitive impairment individuals. Results revealed that the implementation of SOPs at multicentre level reduces the variance of neuroimaging markers measurement detected by different scanners. Moreover, results from the employment of neuroimaging markers in pre-dementia trials in mild cognitive impairment individuals showed a significant impact of anticholinesterase therapies in reducing the hippocampal rate of atrophy, the cortical thinning as well as in increasing the activation of brain areas related to functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) face and location macthing tasks. These promising results support the hypothesis that structural and functional neuroimaging markers applied in a standardized manner migh be utilized as candidate surrogate outcomes in future pre-dementia trials for AD.