Background: Subjective Memory Concerns (SMC) in seniors can be one of the earliest indicators of future dementia. There is a lack of research into the nature of these concerns and functional impairments. Methods: This retrospective secondary analysis gathered data from 67 healthy seniors aged 65+ using neuropsychological tests, memory concern questionnaires and daily functioning scales. Informants corroborated memory concerns and daily functioning. Participants comprised two groups: SMC if worried about their memory and Not Concerned about Memory if not. Results: People with SMC report more difficulty with word finding, remembering appointments, learning to use new equipment, and remembering details of social and personal events. Informants perceive word finding difficulties and minor problems with vocational abilities and bowel/bladder control in SMC participants. Conclusions: The SMC group primarily reports social difficulties. Further research is required to create a comprehensive list of cognitive concerns, which will ultimately improve care of the SMC population. Contexte: Les préoccupations subjectives de mémoire (PSM) chez les aînés peuvent être indicatives d’une démence future, bien qu’il existe un manque d’information sur les préoccupations et l’effet fonctionnel. Méthodes: Une analyse rétrospective secondaire de questionnaires de mémoire, de tests neuropsychologiques, et d’échelles fonctionnelles a été entreprise auprès de 67 personnes, en bonne santé, âgées de 65 ans et plus. Les aidants naturels ont pu appuyer les préoccupations cognitives et le niveau de fonctionnement chez deux groupes de participants: ceux avec préoccupations ou non. Résultats: Les participants PSM relèvent des difficultés de manque du mot, de rappel (rendez-vous, événements sociaux), et d’utilisation de nouveaux équipements. Les aidants naturels ont aussi trouvé de légères difficultés au travail et au niveau du contrôle intestinal et urinaire. Conclusions: Les PSM identifient principalement des lacunes au niveau social. Les recherches devront viser l’identification d’une liste exhaustive des préoccupations afin de pouvoir octroyer de meilleurs soins.

La maladie d’Alzheimer (MA) est un trouble neurodégénératif qui se manifeste, entre autres, par une détérioration progressive de la mémoire. Le peptide amyloïde (Aβ), composant principal des plaques séniles retrouvées dans le cerveau des patients, a longtemps été considéré comme le principal responsable de ce dysfonctionnement mnésique. Néanmoins, les mécanismes moléculaires à l’origine du déclin de la mémoire restent à ce jour inconnus. Le peptide Aβ est produit par la protéolyse d’une protéine transmembranaire appelée Protéine Précurseur Amyloïde (APP). Il a été proposé qu’en plus de l’effet néfaste de l'accumulation d’Aβ, une perte de fonction d’APP puisse jouer un rôle dans le dysfonctionnement cognitif associé à la MA, en particulier au début de la maladie. La drosophile possède un orthologue d’APP, APP-like (APPL), soumis à deux voies de maturation similaires à celles d’APP. Le laboratoire a mis en évidence l’implication d’APPL chez la mouche adulte dans la mémoire olfactive associative (Goguel et al., 2011). Au cours de ma thèse, nous avons poursuivi deux objectifs : 1) identifier le ou les métabolites d’APPL impliqués dans la mise en place de la mémoire, et 2) analyser l’incidence de la surexpression de la voie amyloïdogénique chez le jeune adulte. Nous avons mis à jour deux types d’interaction fonctionnelle entre APPL et ses métabolites : une interaction positive entre les formes sécrétées et membranaires, qui pourrait sous-tendre la mise en place de la mémoire dans des conditions physiologiques, et une interaction négative entre APPL et dAβ, qui pourrait au contraire participer à l’aggravation des déficits mnésiques observés au cours de l’évolution de la MA. / Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by a progressive deterioration of memory. The amyloid peptide (Aβ), the principal component of senile plaques found in patients’ brains, has been considered as the main cause of memory dysfunction. However, the exact molecular mechanisms that underlie memory decline remain unknown. Aβ is produced by the proteolysis of a transmembrane protein named Amyloid Precursor Protein (APP). It has been suggested that in addition to the accumulation of Aβ, APP loss of function may play a crucial role in the cognitive dysfunction associated with AD, especially at the onset of the disease. Drosophila contains a single APP ortholog APP-like (APPL), that undergoes processing pathways similar to that of APP. We have previously highlighted in young flies the involvement of APPL in associative olfactory memory (Goguel et al., 2011). During my thesis, we sought firstly to identify which form of APPL, among its numerous metabolites, is critical for memory, and secondly, to analyze the effect of promoting the amyloidogenic pathway in the young adult brain. Our results suggest several types of functional interactions between APPL and its metabolites: a positive interaction between the full length membrane and the secreted form - which would underlie implementation of memory under physiological conditions - and a negative interaction between APPL and dAβ - which would rather participate to the progression of the memory decline observed during AD.

En plus d'être clivée par les β- et les γ-sécrétases lors du processus amyloïdogénique de la maladie d'Alzheimer, l'APP (Amyloid Precursor Protein) peut également subir un clivage grâce à l'α-sécrétase qui conduit à la libération des fragments d'APP soluble α (sAPPα)(voie non-amyloïdogénique) prévenant ainsi l'accumulation des peptides β-amyloïdes pathogènes. Les études sur le clivage de l'APP par l'α-sécrétase ont montré que l'activité de cette enzyme était constitutive mais aussi régulée. Lors de mon travail de thèse, nous avons montré que l'expression du récepteur de la sérotonine de type 4 (R 5-HT4) favorise la coupure constitutive de l'APP par l'α sécrétase ADAM10 et la libération des fragments non-amyloïdogéniques, sAPPα, aussi bien dans les cellules HEK-293 que dans les neurones corticaux en culture primaire. Ce mécanisme est totalement indépendant de la production d'AMPc, mais reste dépendant d'une interaction entre le R 5-HT4, l'APP et la forme mature de l'ADAM10. Le R 5-HT4, contrairement à d'autres récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) décrits pour promouvoir la libération de sAPPα, est en effet capable d'interagir physiquement avec l'α-sécrétase ADAM10 et son substrat, l'APP. Cette interaction, directe ou indirecte, favorise l'adressage de l'ADAM10 et de l'APP à la membrane plasmique, là où la coupure en α est majoritaire. Toute rétention du R 5-HT4 à l'intérieur de la cellule retient également l'APP et l'ADAM10 sous sa forme inactive et annule la production de sAPPα. La régulation de l'α-sécrétase est toujours dépendante de l'activation du R 5-HT4 par un agoniste. Cet effet étant cette fois dépendant de la voie de signalisation de l'AMPc et de la protéine Epac comme cela avait déjà été démontré. Ces résultats décrivent pour la première fois un mécanisme par lequel un RCPG stimule le clivage constitutif de l'APP par l'α sécrétase et fournit de nouvelles perspectives pour la régulation de l'APP et le contrôle de l'adressage de l'α-sécrétase ADAM10. / In addition to the amyloidogenic pathway of Alzheimer's disease whereby Amyloid Precursor Protein (APP) is cleaved by β- et γ-secretases, the substrate can also be cleaved by α secretases, producing soluble APP alpha (sAPPα)(non-amyloidogenic pathway) and thus preventing the generation of pathogenic Amyloid-beta peptides. Despite, intensive research, the mechanisms regulating APP cleavage by α-secretases remain poorly understood. In this study, we tried to elucidate how 5-HT4Rs stimulate the release of sAPPα. We show that expression of serotonin type 4 receptors (5-HT4Rs) constitutively induces APP cleavage by the α-secretase ADAM10 and release of non-amyloidogenic fragments, sAPPα, in HEK-293 cells and cortical neurons. This effect is fully independent of cAMP production and relies on the transport of the 5-HT4R/APP/mature ADAM10 complex to the plasma membrane. Indeed, 5-HT4Rs but not other G protein-coupled receptors (GPCRs) known to activate sAPPα release, physically interact, directly or indirectly, with ADAM10 and APP to promote their targeting to the plasma membrane. Stimulation of 5 HT4Rs by an agonist further increases sAPPα fragments release and this effect is mediated through cAMP/Epac signalling. These findings describe a new mechanism whereby a GPCR stimulates the cleavage of APP by α-secretases and provide novel insights into the regulation of APP and α-secretase sorting.

Les astrocytes deviennent réactifs dans les maladies neurodégénératives (MND) comme la maladie d’Alzheimer (MA) et de Huntington (MH) mais les conséquences fonctionnelles de cette réactivité sont peu connues. Dans cette étude, nous avons évalué 1) les voies de signalisation impliquées dans la réactivité astrocytaire, 2) la contribution des astrocyte réactifs (AR) à la dysfonction neuronale dans des modèles de MND et 3) les caractéristiques fonctionnelles des AR.Nous avons montré que la voie JAK2/STAT3 est responsable de la réactivité astrocytaire dans des modèles murins de la MA et la MH. Nous avons développé de nouveaux vecteurs viraux ciblant cette voie dans les astrocytes, in vivo. Grâce à ces outils, nous avons étudié la contribution des AR à la dysfonction neuronale dans deux modèles murins de la MH. Nos résultats suggèrent que les AR ne jouent pas un rôle central dans ces modèles de pathologie. En ciblant la voie JAK2/STAT3, nous avons induit la réactivité astrocytaire chez la souris sauvage et avons montré que cette voie régule la transcription de gènes impliqués dans des fonctions cellulaires importantes. De plus, nous avons observé que l’activation des astrocytes conduit à une diminution de la plasticité synaptique dans le cerveau de souris.En conclusion, nous avons montré que la voie JAK2/STAT3 est une voie centrale dans les AR. Nous avons développé des vecteurs viraux innovants pour évaluer 1) la contribution des AR à la dysfonction neuronale dans des modèles de MND et 2) les propriétés fonctionnelles des AR in vivo. L’étude des AR permettra d’identifier de nouvelles cibles moléculaires pour manipuler ces cellules pléiotropes à des fins thérapeutiques. / Astrocyte reactivity is a hallmark of pathological conditions in the CNS including neurodegenerative diseases (ND) such as Alzheimer’s (AD) and Huntington’s (HD) diseases. Reactive astrocytes (RA) are identified by morphological changes but their functional features and influence on neurons are poorly understood, especially in ND. Therefore, we aimed at 1) identifying the signaling cascades involved in astrocyte reactivity in ND, 2) evaluating RA contribution to disease phenotype in ND models and 3) deciphering RA functional features. The JAK2/STAT3 pathway is a known trigger of astrocyte reactivity in CNS injuries. Here, we show that this pathway is a common inducer of astrocyte reactivity in AD and HD models. We developed new viral vectors to target this cascade in astrocytes and manipulate astrocyte reactivity in vivo. We used these vectors to determine the contribution of RA to neuronal dysfunction in HD mouse models. We found that RA do not primarily influence disease phenotype in HD. Last, we targeted the JAK2/STAT3 pathway in WT mice to characterize RA functional features in vivo. We show RA undergo transcriptional changes of numerous genes involved in metabolism, protein degradation pathways and immune response. Moreover, we show that astrocyte reactivity alters synaptic plasticity in the mouse hippocampus. Our results identify the JAK2/STAT3 pathway as a central cascade for astrocyte reactivity. The viral vectors developed in this project represent powerful tools to decipher the roles of RA in various ND models and to characterize RA functional features in vivo. Better understanding RA functions may lead to the identification of new therapeutic targets for ND.

La maladie d'Alzheimer est la pathologie neurodégénérative la plus courante affectant les personnes âgées. Cette neuropathologie se caractérise par une étiologie complexe dont le déficit en acétylcholine, les plaques amyloïdes, les dégénérescences neurofibrillaires ou le stress oxydant en sont les principaux acteurs.Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'application des réactions multicomposants de Ugi et de Passerini, pour la synthèse de nouveaux adduits multi-cibles basées sur différents motifs antioxydants et anticholinestérasiques. Ces réactions permettent d'accéder à une vaste diversité chimique en une étape, ce qui les rend adaptées pour la synthèse rapide de molécules ayant plusieurs pharmacophores d'intérêt et ciblant ainsi différentes cause étiologiques de la maladie d'Alzheimer.Au total, 56 composés finaux, répartis dans cinq séries, ont été synthétisés :les alpha-acylaminocarboxamides prototypes (série A)les hybrides tacrine-acide férulique (série B)les hétérotrimères tacrine-mélatonine-acides antioxydant (série C)> les hybrides donépézil-acide férulique (série D)^ les dérivés chromone (série E)Toutes les séries ont été évaluées pour leur capacité à inhiber les enzymes cholinestérases et leur pouvoir antioxydant. L'hépatotoxicité des séries B et C. portant un motif tacrine, a été évaluée sur les cellules HepG2. Par ailleurs, l'étude de la série B a été complétée par d'autres tests pharmacologiques, physico-chimiques et toxicologiques.Ces différents travaux démontrent et valident l'utilisation des réactions de Ugi et de Passerini dans le développement de molécules multi-cibles pour le traitement potentiel de la maladie d'Alzheimer. / Alzheimer's disease (AD) is thé most common type of dementia affecting elderly people. This neuropathology is characterized by a highiy complex and intricated etiology including cholinergic déficit, amyloid deposits, neurofibrillary tangles and oxidative stress.During this thesis, we sought to apply Ugi and Passerini multicomponent reactions for thé synthesis of new multi-target adducts based on différent antioxidant and anticholinergic scaffolds.Thèse réactions provides access to a broad range of chemical diversity in a one-pot fashion, which makes them suitable for thé expeditious synthesis of molécules having several pharmacophores of interest and hitting différent targets related to thé multifaceted etiology of Alzheimer's disease.A total of 56 final compounds, spread over 5 séries, hâve been synthesized:alpha-acylaminocarboxamides prototypes (A séries)tacrine-ferulic acid hybrids (B séries)tacrine-melatonin-antioxydant acids heterotrimers (C séries)donepezil-ferulic acid hybrids (D séries)Chromone derivatives (E séries)Ail thé séries were tested for their ability to inhibit thé cholinesterases enzymes and for their antioxidant power. Hepatotoxicity of thé B and C séries, bearing a tacrine fragment, was evaluated on HepG2 cells. Moreover, thé study of thé B séries was supplemented by further pharmacological, physicochemical and toxicological tests (NMR conformational study, neuroprotection on SH-SY5Y cells. self-induced Abetai.42 peptide aggregation inhibition, docking ADMET).Such work demonstrated and validated thé use of Ugi and Passerini reactions for thé development of new multi-target directed molécules for thé potential treatment of AD.

La synthèse de nouveaux radiotraceurs permettant un diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer par imagerie par tomographie de Positron (TEP) est en plein essor. Des dérivés d'inositols, ayant montré des propriétés d'agrégation vis-à-vis des plaques amyloïdes, ont été choisis comme plateforme, afin de concevoir et de synthétiser de nouveaux traceurs pour cette maladie. Quatre générations de radiotraceurs ont été conçues. La première génération est le scyllo-inisitol dont un des hydroxyles est remplacé par un fluor-18. Les secondes et troisièmes générations correspondent à des inositols de configuration myo et scyllo sur lesquels est accroché un bras-espaceur carboné de 1 à 3 atomes de carbone portant le fluor-18. Ceci permettra de conserver la structure de l'inositol. La dernière génération correspond à un inositol sur lequel le bras carboné portant le fluor est additionné par création d'un lien de type éther. La synthèse de cette famille de molécules permet ainsi d'obtenir un bras plus long. / The synthesis of new radiotracers to diagnose earlier Alzheimer's disease by Positron Emission Tomography (PET) is a rapidly growing field. Inisitol derivatives, which show aggregative properties to amyloid plaques, have been chosen as scaffold to create and synthesize new radiolabelled compounds for a early diagnostic. Four types of radiotracers have been designed. The first one is the scyllo-inositol in which one hydroxyl group is replaced by a fluorine-18. The second and third generations are inositols in myo and scyllo configurations where the fluorine-18 atom is carried by an alkyl chain. The structure of inositols is then preserved. Finally for the last generation, the alkyl chain bearing the fluorine-18 is introduced via an ether linkage. The synthesis of this type of molecules allows the incorporation of a longer spacer.

Ce travail de recherche étudie la vie quotidienne des personnes âgées atteintes de la maladie d’Alzheimer vivant à domicile. Le groupe social « personnes âgées Alzheimer » nouvellement identifié, se révèle être un sérieux défi à surmonter pour l’ensemble de la société. A travers une approche anthropologique, qui explore et compare la vie quotidienne de personnes malades vivant à Montpellier à celle des personnes vivant à Alger, nous avons pu distinguer certaines caractéristiques de ressemblance et de divergence. En analysant nos observations rapportées sur chacun des deux terrains d’étude, en se basant sur les réactions spontanées de nos informateurs et sur les déclarations de leur entourage, nous avons tenté de comprendre la réalité quotidienne de ces personnes âgées malades. En effet, quelque soit le model culturel et social, que l’on soit à Alger ou à Montpellier les « personnes âgées Alzheimer » aboutissent plus au moins rapidement au confinement et au rétrécissement du réseau social. L’épuisement des aidants informels (la famille) est plus marqué chez les aidants algériens, du fait de l’inexistence d’aidant professionnel. D’autre part, en France, ces personnes bénéficient d’un soutien institutionnel largement diversifié, alors que du coté algérien la prise en charge familiale compense la quasi-absence de dispositifs d’aide à la personne âgée. Ce travail de recherche n’est pas représentatif de toute la population âgée atteinte par la maladie d’Alzheimer mais l’objectif est d’initier de nouvelles pistes de réflexion sur un groupe social qui ne cesse de grandir dans un contexte marqué par des modifications démographiques et par les maladies chroniques liés au grand d’âge. / This research examines the daily lives of seniors with Alzheimer's disease living at home. The social group "elderly Alzheimer 'newly identified, appears to be a serious challenge to overcome for the whole of society. Through an anthropological approach, which explores and compares the daily lives of sick people living in Montpellier to that of people living in Algiers, we were able to distinguish certain features of similarity and divergence. Depletion of informal caregivers (family) is more pronounced among caregivers Algeria, because of the lack of professional help. On the other hand, in France, they benefit from a broadly diversified institutional support, while the Algerian side the strong family support compensates for the virtual absence of mechanisms to help the elderly. This research is not representative of the entire population affected by Alzheimer's disease but the goal is to introduce new ways of thinking about a social group that continues to grow in a context marked by changes demographic and chronic diseases related to high age.

Les objectifs de cette thèse sont multiples: 1. concevoir un nouvel outil d'échantillonnage des expériences utilisant les technologies mobiles, qui soit durable et évolutif, et qui permette d'implémenter des tests cognitifs mobiles; 2. utiliser cet outil pour obtenir des informations écologiques sur les comportements et les performances cognitives; 3. valider la méthode; 4. analyser les interactions entre comportement et performance afin d'identifier les comportements sains ou à risque. / This thesis has several objectives: 1. design a new experience sampling tool that is durable and evolutive, and allows to implement mobile cognitive tests; 2. use this tool to obtain ecological information on behaviors and cognitive performance; 3. validate the method; 4. analyze the relationships between behavior and performance to identify which behaviors are healthy or risky.

La maladie d'Alzheimer (MA) est un processus multifactoriel. La dysfonction vasculaire pourrait être impliquée dans sa progression. Les microhémorragies cérébrales (MH) sont fréquentes chez les patients atteints de MA, et pourraient jouer un rôle clé dans le lien qui relie la dysfonction vasculaire à la MA. Le sexe pourrait également impacter sur la sévérité des lésions. Les statines ont été proposées en prévention de maladies neurodégénératives dont la MA. Leur intérêt est encore débattu mais ces molécules ont une action pléiotrope. Ce travail a pour objectif d'étudier l'impact des lésions microhémorragiques sur le déclin cognitif dans la MA, le rôle du sexe et la modulation pharmacologique par Atorvastatine, dans une perspective translationnelle,i.e. en considérant à la fois l'aspect expérimental chez l'animal et l'aspect clinique. Pour la partie expérimentale, nous avons étudié à partir d'un modèle original de MH chez les souris femelles saines et pathologiques. La MHC est créée par injection stéréotaxique de Collagénase (0,8|uUI/|iL). L'atorvastatine est administrée dans l'alimentation quotidienne des rongeurs(5mg/Kg/J). Le suivi était multimodal à trois temps différents : six semaines, six mois et douze mois après la chirurgie. Au plan clinique, nous avons étudié une base de données de patients atteints de la MA, suivis de façon standardisée. Notre travail a mis en évidence, dans une approche translationnelle, un impact cognitif et non cognitif des MHs, en présence ou non d'une maladie d'Alzheimer chez le sexe féminin. Nos résultats tendent à confirmer l'intérêt de l'atorvastatine dans la neuroprotection, grâce à ses effets pléiotropes. D'une manière générale,notre travail souligne, une fois de plus, l'intérêt d'une prise en charge personnalisée, et précoce de la MA. / The physiopathology of Alzheimer disease (AD) is complex. Associated factors, in particular at the vascular level with damaged small blood vessels, might be involved. Cerebral microbleeds(CMB) in particular, could be one of the key contributing factor in AD. The cumulative evidence suggested a sex-specific patterns of disease. Furthermore, statins might be interesting by pleitropic effects. The objectives of this study was to evaluate the interaction between vascular and neurodegenerative lesions in Alzheimer, the influence of sex, and the pharmacological modulation by atorvastatin. This experimental model is designed in a multimodal approach to ensure its scientific relevance and to fit with clinical research. The third objective is indeed to confront theresulting experimental data to the clinical data of cohorts of Alzheimer patients. With an original model of CMB in female mice, we folio wed-up them from 1.5 months to 12 months postsurgery.For the clinical part, we studied patients with AD from a database of a tertiary memory center, with standardized framework. In a translational way, we observed a cognitive and a non cognitiveimpact of CMBs, differently in wild-type mice and in diseased mice. Different outcome was noticed for young female mice. And Atorvastatine offered a mild neuroprotection particularly in presymptomatic stage. Finally, the mechanism implied will be studied, in particular the inflammatory pathway, and will help to propose targeted pharmacological modulation in order to prevent or limit the impact of CMB on AD, by offering a personalized approach.

La progression de l’espérance de vie observée au cours du XXième siècle a été accompagnée par une augmentation massive de l’incidence des maladies liées à l’âge et en particulier des maladies neurodégénératives. Malheureusement, les thérapeutiques actuelles ciblant principalement les anomalies d’agrégation protéique caractérisant ces maladies, tel que la maladie d’Alzheimer, ont échoué au niveau des essais cliniques. De récentes études épidémiologiques ont suggéré un lien entre la dysfonction métabolique et les maladies neurodégénératives. Par conséquent, une approche alternative pour développer des nouveaux médicaments serait se cibler les voies de signalisation métaboliques perturbées dans les modèles de maladie d’Alzheimer. L’AMPK (AMP activated protein kinase) est une enzyme activée par les bas niveaux d’énergie cellulaire via la détection du taux AMP : ATP. Une fois activée, l’AMPK allonge la durée de vie d’organismes modèles et protège contre le développement de pathologies liées à l’âge telle que les maladies neurodégénératives. De plus, l’AMPK régule l’homéostasie mitochondriale et les réseaux mitochondriaux chez les mammifères. Cependant, il reste à savoir si l’AMPK protège contre le développement de pathologies neurodégénératives via la régulation de la structure mitochondriale. Lors de ces travaux, nous avons utilisé un protocole d’apprentissage et de mémoire chez C. elegans pour mesurer la fonction neuronale. Nous avons montré que les nématodes exprimant le peptide amyloïde Aβ1-42 dans les neurones avait une capacité d’apprentissage détériorée. Ce déficit a pu être restauré par l’activation constitutionnelle de l’AMPK. Nous montrons également que l’activation de l’AMPK améliore les capacités d’apprentissage des nématodes sauvages en induisant la fusion des mitochondries. En effet, les vers mutés pour le gène responsable de la fusion mitochondriale ont une capacité d’apprentissage diminuée, laquelle peut être restaurée par le rétablissement de la fusion mitochondriale, spécifiquement dans les neurones. Des résultats supplémentaires suggèrent que l’AMPK induirait ses effets bénéfiques sur la fonction neuronale en inhibant le facteur de transcription CRTC-1 (CREB-regulated transcriptional co-activator 1). Nos résultats tendent à montrer que cibler le métabolisme cellulaire neuronal représenterait une option thérapeutique viable afin de maintenir les fonctions neuronales dans le cadre de pathologies neurodégénératives. / The dramatic increase in life expectancy during the 20th century was accompanied by a resultant epidemic of age-related pathologies including neurodegenerative diseases. Unfortunately, current therapeutics primarily focusing on protein misfolding aspects of diseases such as Alzheimer’s Disease (AD) have been unsuccessful in the clinical trials. Recent epidemiological studies have suggested a strong association between metabolic dysfunction and neurodegeneration. Therefore, an alternative approach is to target metabolic pathways disrupted in AD models for therapeutics. AMP activated protein kinase (AMPK) is activated in a low energy state via sensing the AMP: ATP ratio. Once active, AMPK promotes longevity in model organism and protects against a wide range of age related diseases including neurodegenerative diseases. In addition, AMPK regulates mitochondrial homeostasis and mitochondrial networks in mammals. However, whether mitochondrial regulation causally links AMPK to protection against neurodegenerative disease is unknown. Here we use a learning and memory protocol in C. elegans as readout of neuronal function. We show that nematodes expressing the toxic amyloid peptide Aβ1-42 in the neurons display impaired learning ability, which can be rescued by constitutive activation of AMPK (CA-AMPK). We further show that CA-AMPK enhances learning ability in wild type nematodes by promoting mitochondrial fusion. Indeed, fusion deficient worms show impaired learning, which can be rescued by restoring mitochondrial fusion specifically in the neurons. Additional results suggest that AMPK might promote its beneficial effects on neuronal function via inhibition of CREBregulated transcriptional co-activator 1 (CRTC-1). Our results show that targeting neuronal metabolism may be a viable therapeutic option to restore neuronal function in the context of neurodegenerative diseases.