Le vieillissement et la maladie d’Alzheimer (MA) sont caractérisés par des difficultés mnésiques associées à leurs altérations sensorielles et perceptives. Ces liens s’expliqueraient naturellement par les approches incarnées de la cognition qui définissent les connaissances comme ancrées dans leurs propriétés modales (sensori-motrices). Afin de tester ces approches incarnées, deux séries d’expériences ont été conduites auprès de jeunes adultes, personnes âgées saines et patient MA. Ces expériences combinaient une batterie complète de tests neuropsychologiques et un paradigme d’amorçage intersensoriel (audition vers vision). L’originalité fut l’ajout, pour la moitié des amorces auditives, d’un masque visuel sans signification. L’Expérience 1 était constituée deux phases distinctes, alors que dans l’Expérience 2, l’amorce et la cible étaient présentées dans un même essai. Les résultats démontrent un effet d’amorçage intersensoriel pour les jeunes adultes et les personnes âgées. Le masque a interféré avec cet effet d’amorçage, mais uniquement lorsque l’amorce et la cible correspondent à une même connaissance. Cette interférence et sa spécificité démontrent que les jeunes adultes comme les personnes âgées auraient des connaissances modales. En revanche, les patients MA ne présentent pas d’effet d’amorçage alors que celui-ci est de nature perceptive. Ces résultats supportent l’idée d’une déconnexion cérébrale dans la MA. L’ensemble des données permet de supposer que les difficultés mnésiques dans le vieillissement s’expliqueraient essentiellement par une dégradation de la qualité de leurs connaissances en lien avec leur perception. Les troubles mnésiques dans la MA proviendraient quant à eux d’un déficit d’intégration dynamique des différentes composantes des connaissances. Ces approches placent les interactions entre mémoire et perception au cœur du fonctionnement mnésique. / Normal aging as Alzheimer’s disease (AD) are characterized by memory disorders associated with the sensory and perceptive decline. These links may be easily explained in the embodied cognition theory, because in this one, knowledge remains grounded in its properties (mainly sensory-motor). The objective of the present research is to assess the embodied cognition theory applied to young adults, healthy elderly and patient with AD. In two experiments, a complete neuropsychological battery was associated with a cross-modal priming paradigm (audition to vision). The novelty of the paradigm was to present a visual meaningless mask for half of the sound primes. Experiment 1 was composed of two distinct phases, whereas the prime and the target were presented in the same trial in Experiment 2. The results demonstrated a significant cross-modal priming effect in young and healthy elderly adults. The mask has interfered with the priming effect only in the semantic congruent situations. The mask interference and its specificity demonstrate that young and elderly adults have modal knowledge. Reversely, the patients with AD did not show any priming effect while the effect is perceptual. This result supports the cerebral disconnection hypothesis in AD. The data taken together suggest that memory disorders in normal aging could be related to a degradation of the quality of their perception and thus of knowledge. Memory impairments in AD might come from an integration disorder to dynamically bind the different components of a memory. The present research support the embodied cognition theory and demonstrates the interest of this kind of approach to explore memory functioning in neuropsychology, such as in aging. These approaches put on the foreground the interactions between memory and perception.

La mémoire est définie comme une activité biologique et psychique qui permet d'emmagasiner, de conserver et restituer des informations. La formation de la mémoire à long terme a lieu en plusieurs étapes : acquisition, consolidation. Une fois consolidée, la mémoire peut être réactivée puis reconsolidée. C'est un processus dynamique qui au cours de la vie d'un individu peut subir des altérations physiologiques (vieillissement) ou pathologiques (maladies neurodégénératives, syndrome de stress post traumatique (PTSD)). Dans un premier temps nous avons caractérisé du point de vue comportemental les souris Werner (WRN), un modèle de vieillissement accéléré. Nos résultats ont montré que les souris WRN de différents âges (3, 5 et 8 mois) ne présentaient aucun problème moteur ni d'anxiété, deux paramètres altérés chez des souris âgées de 21 mois. Ces souris ne montrent pas non plus de déficit de mémoire non hippocampo-dépendante mais par contre présentent des déficits de mémoire hippocampo-dépendante. En termes d'intégrité fonctionnelle de l'hippocampe, les souris Werner sont capables de stocker l'information après un apprentissage mais à partir de 8 mois, elles présentent un déficit de flexibilité comportementale dans les tests de mémoire spatiale et contextuelle, un défaut caractéristique des animaux agés. Nos résultats montrent qu'au niveau comportemental, les souris WRN sont un bon modèle pour étudier le vieillissement car elles présentent dès 8 mois des déficits comparables à des souris normales âgées sans effets confondants liés à des troubles de la locomotion ou de l'anxiété. Dans un second temps nous avons évalué l'effet d'un système neuropeptidergique, le système nociceptine (peptide N/OFQ, récepteur NOP), sur la mémoire à long terme. Nous avons tout d'abord montré que différents agonistes du récepteur NOP inhibaient spécifiquement la reconsolidation de la mémoire aversive de type contextuelle dans le test du conditionnement de peur. Cet effet inhibiteur a également été observé dans un test hippocampo-dépendant non aversif, le test de localisation d'objet. Puisque l'activation des récepteurs NOP produit un effet amnésiant on peut émettre l'hypothèse que leur inhibition par des antagonistes pourrait favoriser l'apprentissage et la mémoire. Nos premiers résultats montrent en effet que l'injection d'un antagoniste NOP améliore les performances dans le test de localisation d'objet chez des souris Tg2576, modèles d'une forme familiale de la maladie d'Alzheimer. L'ensemble de ces résultats valident l'intérêt du système nociceptinergique en tant que cible thérapeutique pour atténuer les formes pathologiques de mémoire aversive comme dans le cas du PTSD ou au contraire améliorer les performances mnésiques chez les patients Alzheimer. / Memory can be defined as a biological and psychic activity that allows the acquisition, storage and retrieval of information. Long-term memory formation takes place in several stages: acquisition, consolidation. Once consolidated, the memory can be reactivated and then reconsolidated. Memory is a dynamic process that can undergo physiological (aging) or pathological alterations (neurodegenerative diseases, post-traumatic stress disorder (PTSD)) during the life of an individual. In a first step, we characterized the behavior of Werner mice (WRN), a model of accelerated aging. Our results showed that WRN mice of different ages (3, 5 and 8 months) showed no motor problems or anxiety, two parameters altered in 21-month-old mice. These mice also showed no non hippocampus-dependent memory deficit but showed hippocampus- dependent memory deficits. In terms of functional integrity of the hippocampus, Werner mice are able to store information after learning, but from 8 months onwards, they lack behavioral flexibility in spatial and contextual memory tests, a feature also observed in physiological aging. Our results show that at the behavioral level, WRN mice are a good model for studying aging because they show from 8 months deficits comparable to normal elderly mice without confounding effects related to locomotion or anxiety. Secondly, we evaluated the effect of a neuropeptidergic system, the nociceptin system (N/OFQ peptide, NOP receptor) on long-term memory. We first showed that differentagonists of the NOP receptor inhibit the reconsolidation of aversive memory in the fear conditioning paradigm.. This inhibitory effect was also observed in a non- aversive hippocampus-dependent task, the object location test. Since activation of NOP receptors produces an amnestic effect, it can be hypothesized that their inhibition by antagonists could promote learning and memory. Indeed, our first results show that the injection of a NOP antagonist improves the performance in the object location test in Tg2576 mice, a model of familial Alzheimer's disease. All these results validate the interest of the nociceptinergic system as a therapeutic target to attenuate pathological forms of aversive memory as in the case of PTSD, or on the contrary improve memory performance in Alzheimer patients.

Les situations cliniques associant des troubles moteurs et une détérioration cognitive sont fréquentes et déroutantes pour le clinicien, qui est confronté à la difficile question du diagnostic différentiel entre plusieurs cadres nosographiques dont la maladie de Parkinson avec démence (MPD) et la démence à corps de Lewy Diffus (DCLD). Dans ce travail, nous avons étudié les caractéristiques neuropsychologiques pouvant différencier les deux affections. Nous avons, dans une première étude, montré que la mémoire de reconnaissance visuelle était altérée de façon différente. Dans un second travail, nous avons spécifié les caractéristiques de ces altérations en les rapprochant des classiques profils « cortical » et « sous cortical » de démence. Nous avons ainsi montré que la MPD présentait une altération de la mémoire de reconnaissance visuelle intermédiaire entre la Maladie d’Alzheimer et la DCLD. Enfin, dans une dernière partie, nous proposons des perspectives de recherche dans la continuité de ces travaux. / Clinical manifestations associating motor and cognitive impairment are frequently encountered and difficult for the clinician who is required to address the problem of making the correct differential diagnosis, particularly to differentiate Parkinson's disease with dementia (PDD) from Lewy bodies dementia (LBD). In this study, we examined the neuropsychological characteristics which allow us to differentiate the two disorders. In the first study, we demonstrated that visual recognition memory is disturbed differently in the two cases. In a second study, we specified the characterisstics of the modifications encountered by using the classic "cortical" and "subcortical" dementia profiles. We also showed that, in PDD, the alteration in visual recognition memory is intermediary between Alzheimer's disease and LBD. Finally, in the last part of our study, we suggest future avenues of research needed to complete our work.

La maladie d'Azheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative qui est liée dans ses stades précoces à un dysfonctionnement synaptique et une perte de synapses. De nombreuses données cliniques obtenues chez des patients mais également des données expérimentales obtenues sur des modèles murins de la MA montrent qu'il existe un dimorphisme sexuel s'exprimant par un dépôt de plaques amyloïdes supérieur et une apparition précoce de troubles mnésiques chez les souris femelles par rapport aux souris mâles. Dans ce travail, nous avons étudié les altérations moléculaires et cellulaires de la MA ainsi que les déficits cognitifs associés chez la souris femelle APP/PS1, un modèle murin double transgénique de la MA. En parallèle nous avons étudié les altérations de la transmission et de la plasticité synaptique dans le stratum moleculare, une couche proche du gyrus dentelé (DG) en raison de la forte densité de plaques amyloïdes dans cette région de l'hippocampe.Nous avons mis en évidence la présence de nombreuses plaques amyloïdes dans le DG en quantité supérieure chez les femelles âgées de 6 mois par rapport aux mâles du même âge ainsi qu'une forte activation des cellules gliales astrocytes et microglie. Ces altérations moléculaires et cellulaires s'accompagnent de déficits mnésiques hippocampo-dépendants (test du comportement de peur conditionné et test de la nouvelle localisation spatiale d'un objet) dès l'âge de 4 mois chez les femelles alors que les mâles ne présentent aucun déficit jusqu'à l'âge de 12 mois.Nous avons alors étudié les propriétés électriques des neurones du gyrus dentelé (DG), la transmission et la plasticité de la synapse voie perforante - neurones du gyrus dentelé (synapse PP-DG) chez la souris femelle âgée de 6 mois en comparant les deux génotypes APP/PS1 vs sauvage.Les neurones du DG présentent deux populations distinctes en terme de résistance d'entrée et de patron de décharge de potentiels d'action (PAs). A l'inverse, le potentiel membranaire de repos, la résistance d'entrée, le seuil d'activation et l'amplitude du potentiel d'action ne sont pas modifiés chez la souris APP/PS1 vs la souris sauvage. La fréquence de décharge des potentiels d'action est augmentée chez la souris APP/PS1 sans que la probabilité de décharge en fonction de la pente du pied du potentiel d'action (courbe E-S) soit différente entre la souris APP/PS1 et la souris sauvage. La transmission basale à la synapse PP-DG est modifiée chez la souris APP/PS1 vs la souris sauvage sans altérations du ratio AMPA/NMDA ni de l'index de rectification AMPA. La fréquence des courants miniatures NMDA est augmentée dans les neurones DG de la souris APP/PS1 vs la souris sauvage ce qui suggère le démasquage de synapses silencieuses qui n'expriment peu ou pas de récepteurs AMPA. La potentialisation à long terme (PLT) de l'amplitude des potentiels d'action synchrone est diminuée d'environ 50% chez la souris APP/PS1. La diminution de la PLT observée chez la souris APP/PS1 est en partie liée à des altérations des propriétés intrinsèques des neurones du DG comme le montre le déplacement des courbes E-S induit par la PLT qui traduit une augmentation d'excitabilité de la souris APP/PS1.En conclusion nos résultats montrent un dimorphisme sexuel important avec un dépôt des plaques amyloïdes et une activation neuroinflammatoire des cellules gliales plus précoce chez la souris femelle vs mâle. En parallèle, des déficits importants de la mémoire hippocampale-dépendante sont observés ainsi que des altérations de la transmission et de la plasticité synaptique à la synapse voie perforante - neurones du gyrus dentelé, une synapse clé de l'intégration des informations mnésiques en provenance du cortex enthorhinal. / Azheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease that is linked in its early stage to synaptic dysfunction and loss of synapses. Numerous clinical data obtained from patients but also experimental data obtained on mouse models of AD show that there is a sexual dimorphism evidenced by a higher amyloid plaque deposition and an early onset of memory disorders in female mice compared to male mice.In this work, we investigated the molecular and cellular alterations of AD as well as the associated cognitive deficits in female APP/PS1 mice, a double transgenic murine model of AD. In parallel we studied the alterations of hippocampal synaptic transmission and plasticity in the stratum moleculare, a layer in the vicinity of the dentate gyrus (DG) which specifically displayed a high density of amyloid plaques. We showed the presence of numerous amyloid plaques in the DG in a larger amount in 6 month old females compared to age-matched males as well as a strong activation of astrocyte and microglia glial cells. These molecular and cellular alterations are accompanied by hippocampo-dependent memory deficits (contextual fear conditioning and novel object place recognition task) from the age of 4 months in females whereas males have no deficit until the age of 12 months. We then studied the electrical properties of DG neurons, the transmission and the plasticity of the perforant pathway - DG neurons (PP-DG synapse) in the 6-month old female mouse by comparing the two genotypes APP/PS1 vs wild type (WT).In both genotypes, DG neurons displayed two distinct populations in terms of input resistance and action potential discharge pattern (APs). In contrast, the resting membrane potential, the input resistance, the activation threshold and the amplitude PAs were not modified in APP/PS1 vs WT. The frequency of discharge of APs was increased in APP/PS1 without shift of E-S curve which relates EPSP-slopes to the associated AP firing probability.Basal transmission at the PP-DG synapse was altered in the APP/PS1 mouse vs WT without alterations in the AMPA/NMDA ratio or the AMPA rectification index. The frequency of the NMDA miniature currents was increased in APP/PS1 DG neurons vs WT which suggests the unmasking of silent synapses that express almost no AMPA receptors. The long term potentiation (LTP) of population spike amplitude was decreased by approximately 50% in APP/PS1 mice. The decrease in LTP observed in APP/PS1 was partly related to alterations in the intrinsic properties of DG neurons as evidenced by LTP-induced shifts of E-S curves, which reflects an increased excitability for APP/PS1 mice.In conclusion our results show a prominent sexual dimorphism with much earlier amyloid plaque deposition, neuroinflammatory glial activation in female vs male APP/PS1. In parallel, significant deficits in hippocampal-dependent memory are observed as well as alterations of synaptic transmission and plasticity at the PP-DG synapse, a key synapse of the integration of mnesic informations originated from the entorhinal cortex

Molécules du goût et odeurs se fixent sur des récepteurs dits gustatifs et olfactifs, présents dans la bouche et le nez. Ils sont donc en contact avec le monde environnant. Toutefois, on les trouve également dans des organes isolés de l’extérieur, comme le pancréas ou le cerveau, où ils ne sont plus impliqués dans la détection du non-soi. Ils y régulent la glycémie ou l’activation du système immunitaire. Dans le cerveau, leurs rôles demeurent mystérieux. Mon travail a consisté à déterminer: 1) si, et où les récepteurs gustatifs et olfactifs sont présents dans le cerveau humain, 2) quand, où et pourquoi les récepteurs olfactifs sont présents dans le cerveau de souris et 3) si une maladie comme Alzheimer peut modifier leur expression. Mes résultats montrent qu’ils sont présents dans l’ensemble du cerveau humain et particulièrement dans le «cerveau émotionnel». De plus, le cerveau de souris «Alzheimer» surexprime des récepteurs olfactifs, notamment dans les neurones. Le cerveau est donc capable de goûter et sentir son monde intérieur. On peut imaginer que ces récepteurs jouent un rôle dans la détection de la maladie et, qui sait, qu’ils participent à la lutte contre ses effets néfastes. / Taste molecules and odours bind to so-called gustatory and olfactory receptors present in the mouth and nose. They are therefore in contact with the surrounding world. However, they are also found in organs isolated from the outside, such as the pancreas or brain, where they are no longer involved in the detection of non-self. They regulate blood sugar levels or the activation of the immune system. In the brain, their roles remain mysterious. My work consisted in determining: 1) if, and where, taste and smell receptors are present in the human brain, 2) when, where and why smell receptors are present in the mouse brain, and 3) whether a disease like Alzheimer's can change their expression. My results show that they are present in the entire human brain and particularly in the "emotional brain". In addition, the brains of "Alzheimer" mice overexpress olfactory receptors, particularly in neurons. The brain is therefore able to taste and feel its inner world. It is conceivable that these receptors play a role in detecting the disease and, who knows, in combating its harmful effects.

L'analyse automatique de différences anatomiques en neuroimagerie a de nombreuses applications pour la compréhension et l'aide au diagnostic de pathologies neurologiques. Récemment, il y a eu un intérêt croissant pour les méthodes de classification telles que les machines à vecteurs supports pour dépasser les limites des méthodes univariées traditionnelles. Cette thèse a pour thème l'apprentissage automatique pour l'analyse de populations et la classification de patients en neuroimagerie. Nous avons tout d'abord comparé les performances de différentes stratégies de classification, dans le cadre de la maladie d'Alzheimer à partir d'images IRM anatomiques de 509 sujets de la base de données ADNI. Ces différentes stratégies prennent insuffisamment en compte la distribution spatiale des \textit{features}. C'est pourquoi nous proposons un cadre original de régularisation spatiale et anatomique des machines à vecteurs supports pour des données de neuroimagerie volumiques ou surfaciques, dans le formalisme de la régularisation laplacienne. Cette méthode a été appliquée à deux problématiques cliniques: la maladie d'Alzheimer et les accidents vasculaires cérébraux. L'évaluation montre que la méthode permet d'obtenir des résultats cohérents anatomiquement et donc plus facilement interprétables, tout en maintenant des taux de classification élevés.

A ce jour, pour rendre compte du traitement de l'information visuo-spatiale, l'hypothèse dominante est celle du calepin visuo-spatial (Baddeley, 1986), qui renvoie aux modèles structuralistes de la mémoire. Cependant ces types de modèles postulant l'existence de plusieurs modules autonomes sont actuellement remis en question et les théories fonctionnelles récentes défendent l'idée d'un système mnésique unique. C'est dans cette perspective que se situe notre recherche qui s'organise autour de trois questions. La première consiste à définir les différents traitements visuo-spatiaux mis en œuvre lors de la manipulation d'informations visuo-spatiales. La seconde tente d'établir des profils comportementaux des traitements visuo-spatiaux caractéristiques du vieillissement normal et pathologique (Alzheimer). La troisième porte sur l'expression de la flexibilité cognitive chez des sujets âgés lors de la résolution du problème des blocs de Corsi (épreuve visuo-spatiale séquentielle). Deux expériences ont été réalisées dans lesquelles les participants (personnes âgées souffrant de maladie d'Alzheimer et personnes âgées contrôle) devaient résoudre la tâche des blocs de Corsi, dans sa version ordre direct (expérience 1) et dans ces versions ordre direct et indirect (expérience 2). Les données ont été exploitées en recourant à une méthodologie d'analyse de protocoles individuels permettant une analyse qualitative à un degré suffisamment fin des réponses des sujets. Dans la première expérience, nous nous sommes intéressée aux différentes erreurs rencontrées lors de la résolution de l'épreuve. Dans la seconde étude, nous avons étendu nos analyses aux traitements visuo-spatiaux inhérents à ces erreurs. Les résultats obtenus ont permis de définir cinq grands traitements visuo-spatiaux (le traitement vectoriel, vectoriel partiel, identité stricte, approximatif et mixte), de mettre en évidence des profils comportementaux concernant le traitement vectoriel partiel et identité stricte pour les sujets âgés sains lors de la condition indirecte et de montrer l'expression de flexibilité cognitive spontanée chez les sujets Alzheimer et sains lors des traitements visuo-spatiaux séquentiels. Nos analyses ont ainsi permis de proposer une approche différente du traitement de l'information visuo-spatiale en substituant le concept de traitement visuo-spatial à celui de calepin visuo-spatial ainsi que d'approfondir les connaissances de celui-ci aussi bien dans le vieillissement normal que pathologique (Alzheimer) en analysant les sujets en action.

Introducció: La Malaltia d’Alzheimer (AD), és la malaltia neurodegenerativa amb més incidència actualment. La hipòtesi més acceptada sobre l’origen de la malaltia és la “hipòtesi amiloide”, en la que el cúmul de pèptid beta amiloide (Aβ) a l’espai extracel•lular a cervell du a la formació d’oligòmers solubles, fibril•les i plaques provocant una disfunció sinàptica i neuronal i, conseqüentment, dèficits cognitius. Tots aquests esdeveniments van acompanyats de neuroinflamació i de la formació de cabdells neurofibril•lars. Diversos són els models animals utilitzats per a l’estudi l’AD, dintre dels quals hi trobem els gossos de companyia envellits s’ha descrit la Síndrome de Disfunció Cognitiva (CDS). Els gossos amb la CDS es caracteritzen per presentar per alteracions a nivell cognitiu, anatòmic i histopatològic similars les descrites anteriorment i comparables a les observades en els estadis inicials de l’AD. Totes aquestes convergències, fan que el gos amb la CDS sigui considerat un bon model natural d’envelliment humà i dels estadis més inicials de l’AD i que pugui ser de gran utilitat en estudis de tractaments dirigits l’AD. Dintre dels tractaments dirigits a la prevenció de la formació i/o eliminació d’amiloide hi trobem les immunoteràpies anti-amiloide actives. Aquestes, mitjançant l’administració d’un fragment d’Aβ sintètic combinat amb diversos adjuvants i proteïnes transportadores, indueix l’eliminació d’amiloide de Sistema Nerviós Central cap a la perifèria mitjançant diversos mecanismes. Des de l’estudi fet l’any 2000 amb la immunoteràpia (AN1792), dissenyada a partir de l’Aβ42 i QS21 com a adjuvant, que va provocar un 6% de casos de meningoencefalitis en els pacients inclosos a l’estudi, diversos han estat els esforços per dissenyar vacunes eficaces i que evitin els efectes secundaris no desitjats. Objectiu general: En aquest treball es planteja si l’administració d’una immunoteràpia dissenyada a partir d’un adjuvant que indueix respostes de tipus Th2 o anti-inflamatòria juntament amb un fragment C-terminal del pèptid Aβ fibril•lar indueix una millora cognitiva en gossos amb CDS, evitant els efectes nocius observats en immunoteràpies ja testades en humans. / Development of an anti-amyloid therapy for Alzheimer Disease in dogs with Cognitive Dysfunction Introduction: Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative disease where the cognitive deficits are due to the accumulation of the different forms of amyloid beta peptide (Aβ) (oligomers, fibrils and plaques). They also induce neuroinflamation and the formation of the neurofibrillary tangles. Aged dogs with Cognitive Dysfunction Syndrome (CDS) also present cognitive deficits associated to the accumulation of the different forms of Aβ into the brain. Because of the similarities with AD, dogs with CDS are considered a good model for the study of aging human and the first stages of AD. Active anti-amyloid immunotherapy is one of the strategies proposed with the aim to ameliorate the cognitive deficits through the clearance of the amyloid burden from the central nervous system to the periphery. After the harmful side effects due to the administration of the immunotherapy AN1792 in the 21st century, studies with different anti-amyloid immunotherapies have been performed with the aim to prevent and/or ameliorate AD and avoiding the side affects. Objective: This work considers the development of an immunotherapy designed with a Th2 adjuvant and C-terminal fragments of the fibrillar Aβ to induce a cognitive improvement in CDS dogs avoiding the side effects of the immunotherapies tested in humans. Results: The immunization study was performed after the selection of the V5 vaccine designed using the mixture of the Aβ1-40 + KLH-Aβy-40 fragments and the Aluminium Hydroxide (Alum®) as the adjuvant. V5 vaccine was administrated during a fifty days period to CDS dogs (n=12) and housed adult beagle dogs (n=9). Changes in cognitive deficits, in biochemistry and haematologist biomarkers were observed during the follow-up period. With the aim to observe the changes in neuroinflamation responses, a comparative study between brain samples form unimmunized and immunized dogs was performed as well. Increases in the Aβplasma/ AβLCR ratio associated to the reduction of the neuroinflamation responses could diminish the neuronal damage leading to a cognitive improvement without side effects in CDS dogs.

Drosophila es un modelo versátil para entender las bases genéticas de la señalización celular. En particular, el ojo compuesto de Drosophila proporciona un tejido ideal para estudiar los mecanismos de integración de señales que dirigen la formación de la red de neuronas fotorreceptoras. La vía de Ras/MAPK está involucrada en la determinación de todos los fotorreceptores, pero es particularmente necesaria para la especificación del fotorreceptor R7, ya que su ausencia determina la transformación del R7 en una célula no neural. De manera que durante el desarrollo del ojo, Ras media la decisión entre la diferenciación neural y no neural. Sin embargo, se desconoce el perfil de genes activados por Ras. Con el objetivo de describir este perfil, hemos realizado microarrays comparando diferentes alelos del receptor tirosina quinasa Sevenless (Sev) que participa en la especificación del R7 mediante la activación de la vía de Ras / MAPK. Uno de los genes que responden a la activación de Sev es el gen amyloid protein precursor-like (Appl). El incremento de la expresión de Appl detectado en los microarrays, también se confirmó por hibridación in situ. En un estudio detallado de localización de la proteína, observamos que aunque está presente en todos los fotorreceptores, hay más proteína Appl en R7 y R8, que en los otros. Para evaluar si Ras es necesario para la activación de Appl, realizamos clones con el alelo dominante negativo del gen Epithermal Growth factor Receptor (DERDN). En estos clones no se detectó Appl, mientras que los clones del alelo constitutivamente activo de Ras; RasV12 dieron lugar a la sobreexpresión de Appl. En cualquier otro tejido, RasV12 no produjo expresión ectópica, indicando que Ras es necesario y suficiente para la expresión de Appl aunque esta regulación es dependiente del dominio del ojo. Para ver si el factor de transcripción de la vía; Pnt, es capaz de unirse a Appl para activar su expresión realizamos clones con el alelo de pérdida de función pntΔ88. Estos clones mostraron que la falta de pnt tiene como resultado la ausencia de Appl. En segundo lugar evaluamos la posible unión directa de Pnt a Appl mediante transgénicos de regiones supuestamente enhancers de Appl unido a un promotor mínimo y al gen reportero lacZ. Ninguna de las construcciones fue capaz de dirigir la expresión de lacZ en ojo, sin embargo dos de ellas fueron capaces de dirigirla en cerebro, sugiriendo que estas dos secuencias actúan como unidades reguladoras de la expresión de Appl. Ya que no produjeron expresión en ojo, decidimos sensibilizar la respuesta de las construcciones a Ras, incrementando la actividad de la vía mediante clones RasV12. En este nuevo contexto, los dos ETS que tenían expresión en cerebro, fueron capaces de dirigir la expresión de lacZ. Además la unión de pnt a Appl se confirmó mediante experimentos de InmunoPrecipitación de la Cromatina (CHIP). Ras en ojo es responsable de la determinación de casi todos los fotorreceptores, sin embargo observamos que mientras que la determinación no está afectada en mutantes Appld, sí lo está el funcionamiento del R7. Este fotorreceptor es el único capaz de ver la luz ultravioleta. Mediante experimentos de comportamiento observamos que las moscas Appld tienen disminuida la capacidad de discernir la luz UV. Esta reducción es debida en parte porque el 2% de los axones de R7 de moscas Appld no llegan a hacer la sinapsis. Para tratar de incrementar los efectos observados y poder describir con mayor claridad la función de Appl en ojo, testamos la habilidad de los mutantes Appld de discernir el UV, en combinación con mutantes heterocigotos de proteínas descritas en el proceso de guía de axones. La perdida de función de Appl combinada con el mutante heterocigoto del gen neurotactina (nrt), produjo un claro deterioro de la capacidad del R7 para discernir UV y de los axones pare llegar a hacer la sinapsis demostrando que Appl es necesario para la correcta función del R7. / In a genome wide expression profile search for genes that characterize the Drosophila R7 photoreceptor specification we found Appl, the ortholog of human APP and a key factor in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. We analyzed Appl expression in the eye imaginal disc and found that is highly accumulated in R7 photoreceptor cells. The R7 photoreceptor is responsible for UV light detection. To explore the link between high expression of Appl and R7 function, we have analyzed Appl null mutants and found reduced preference for UV light, likely due to mistargeted R7 axons. Moreover, axon mistargeting and inappropriate light discrimination are enhanced in combination with neurotactin mutants. R7 differentiation is triggered by the inductive interaction between R8 and R7 precursors, which results in a burst of Ras1/MAPK activated by the tyrosine kinase receptor Sevenless. Thus, we have studied whether Ras1/MAPK is responsible for the high Appl expression. Inhibition of Ras1 signaling leads to reduced Appl expression, whereas constitutive activation drives ectopic Appl expression. We show that Appl is directly regulated by the Ras/MAPK pathway through a mechanism mediated by PntP2, an ETS transcription factor that specifically binds ETS sites in the Appl regulatory region. Also, the zebrafish appb expression increased after ectopic fgfr activation in the neural tube of zebrafish embryos, suggesting a conserved regulatory mechanism.

Introduction : Les individus présentant des troubles cognitifs légers ou Mild Cognitive Impairment (MCI) sont plus à risque de développer une maladie d’Alzheimer (MA) que le reste de la population âgée. Objectif : Cette étude repose sur le recours à un devis de type étude de cas multiples dont l’objectif est de contribuer à l’identification d’indices biologiques en quantifiant, à l’aide de la résonance magnétique spectroscopique (MRS), des changements métaboliques précoces chez les individus avec MCI, susceptibles d’évoluer vers la MA. Méthodologie : Huit individus MCI sont comparés à huit individus âgés normaux. Chaque participant est soumis à un examen MRS. Résultats : Parmi les huit participants MCI recrutés, l’un d’entre eux présente désormais un profil cognitif concordant avec une MA. L’analyse spectrale des métabolites de cet individu montre des ratios de glutamate plus élevés au niveau du cortex préfrontal gauche et de la régioncingulaire postérieure gauche. Bien qu’une diminution de NAA/Cr soit fréquemment observée chez la population MCI en voie d’évoluer vers la démence, les résultats obtenus ne démontrent rien en ce sens. Discussion/Conclusion : Le rôle du glutamate dans les processus neurodégénératifs est encore mal établi. L’augmentation de glutamate observée est contraire à la diminution habituellement observée au cours de la MA. Ces résultats sont toutefois explicables par l’existence possible d’excitotoxicité précoce chez les MCI en voie de d’évoluervers la démence. Cela pourrait aussi illustrer des mécanismes de compensation présents avant qu’un déclin cognitif ne soit objectivable. / Background: Mild cognitive impairment (MCI) characterizes individuals who present some cognitive impairment without criteria for dementia. Known as a highly plausible transitional stage between normal aging and Alzheimer’s disease (AD), the majority of individuals with MCI will eventually evolve to AD. Objective: The general aim of this multiple-cases study is to explore the contribution of magnetic resonance spectroscopy (MRS) to the neurochemical identification individuals with MCI in the process of evolving toward an AD. Methodology: Eight individuals were compared to eight age and education matched-controls. For each participant, MRS measures for XX neurometabolites were taken from the left prefrontal and left posterior cingulate gyrus. Results: Among all the MCI participants, one of them converted to AD during the time of the study. The spectral analysis of this participant showed higher glutamate/glutamine ratios in both regions. Although a reduction of Naa/Cr is often/generally observed among the MCI population moving/headed toward dementia, the obtained/experimental results show/demonstrate nothing in this sense. Discussion/Conclusion: The role of glutamate in pathological processes is not well-known. These results suggest the probable existence of excitotoxicity mechanisms in MCI subjects who will convert to AD, a mechanism that could express the presence of some compensatory processes. While reporting the challenge of MRS measures in this population, this study provide indications of its potential for the early detection of AD in a MCI population.