La maladie d'Alzheimer se caractérise par des dégénérescences neurofibrillaires, des plaques séniles et une mort cellulaire neuronale massive. Les plaques séniles sont constituées par l'agrégation du peptide amyloïde, formé suite au clivage de la betaAPP, par deux activités enzymatiques, nommées beta- et gamma-secrétases. L'activité gamma-secrétase est portée par un complexe protéique composé au minimum par une préséniline (PS), la nicastrine (NCT), Aph-1 et Pen-2. L'absence d'une seule de ces quatre protéines induit l'inhibition de l'activité gamma-secrétase. Nous avons examiné les processus de dégradation des protéines Aph-1 et Pen-2, ainsi que leur rôle dans la régulation de la mort neuronale. Nous montrons que ces deux protéines, ainsi que la NCT, réduisent la sensibilité des neurones à l'apoptose, en inhibant l'activité de la caspase-3. Ces phénomènes sont contrôlés par l'oncogène p53, dont l'expression est régulée par la NCT, Aph-1 et Pen-2. Cependant, les membres du complexe gamma-secrétase n'engagent pas la même voie de signalisation. La fonction protectrice d'Aph-1 et de Pen-2 requiert l'intégrité du complexe, mais pas l'activité gamma-secrétase, tandis que celle de la NCT est totalement indépendante du complexe. Nous avons examiné la régulation transcriptionnelle de Pen-2 et des présénilines. Nous montrons que le lien existant entre p53 et Pen-2 n'est pas unidirectionnel. La transcription de p53 est régulée par le fragment AICD issu du clivage de la betaAPP. Nos résultats montrent qu'AICD et p53 potentialisent la transcription de Pen-2. De plus, Pen-2 intervient également dans le contrôle transcriptionnel des présénilines, soulignant qu'une modulation de l'expression d'un membre du complexe peut influencer l'expression des autres membres.

Le jeu sérieux pour la santé (ludicament) est un domaine en pleine expansion dont les acteurs se proposent de rendre la prise en charge médicale plus motivante en y introduisant du "fun". De même, la musicothérapie encourage la recherche du "fun" musical et est de plus en plus plébiscitée par soignants et patients, notamment dans le cadre du traitement des troubles du comportement (Autisme, troubles limites...) et des maladies neuro-dégénératives (Alzheimer, Parkinson...). Pour profiter des synergies entre ces deux domaines, cette thèse présente une méthode de type recherche-action pour la conception de jeux sérieux musicothérapeutiques basée sur l'utilisation de matériel grand public, notamment la Wiimote. Elle a pour but de créer, en étroite collaboration avec les acteurs du monde médical, des systèmes : - (1) modulables et adaptés aux spécificités des patients ciblés, non seulement en termes d'accessibilité mais aussi et surtout de goûts entre autres musicaux ; - (2) simples et peu coûteux pour s'insérer facilement dans des environnements cliniques souvent très rigides du fait de fortes contraintes de budget et de personnel. Après une description détaillée de notre méthodologie, nous y présentons les projets MAWii (en collaboration avec Paris Descartes) et MINWii (en collaboration avec les hôpitaux Saint-Maurice et Broca), deux cas d'application ciblant respectivement les enfants atteints de troubles du comportement et les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer. Nous tirons ensuite de la comparaison de ces deux études un ensemble de lignes directrices qui permettront dans le futur de concevoir des jeux santé musicaux à la fois mieux adaptés et moins coûteux.

L'objectif de la thèse est de déterminer, du point de vue subjectif, ce qui constitue le vécu identitaire. Conscients que la notion d'identité a été travaillée principalement du point de vue objectif en épistémologie, nous voudrions nous pencher plus avant sur l'identité telle qu'elle est vécue par le sujet. Il nous semble que ce concept prend sens pour le sujet à la fois dans le temps, comme continuité d'une présence à soi, et dans un sentiment d'appartenance ou de reconnaissance indissociable de l'expérience incarnée d'être soi. Dans une conception naturaliste de l'identité, nous illustrerons notre propos philosophique par l'étude expérimentale de deux pathologies qui affectent directement le sentiment d'identité du sujet, l'une dans le sens d'une fragmentation de son histoire qui perturbe alors l'appropriation d'un vécu comme sien propre (maladie d'Alzheimer), l'autre dans le sens d'une dépossession du corps comme outil de la volonté qui menace alors l'appropriation du corps comme corps propre (locked-in syndrome). Cette étude se situe donc d'emblée à l'intersection des philosophies du corps et des sciences cognitives contemporaines, proposant un renouveau épistémologique du concept d'identité.

Ce travail de thèse avait pour objectif principal de contribuer à une meilleure compréhension de la mémoire procédurale dans le vieillissement normal et pathologique. Plus spécifiquement, nous avons tenté de déterminer de manière plus précise limpact du mode dentraînement afin didentifier les conditions qui optimisent lacquisition de nouvelles habiletés dans le vieillissement normal et pathologique. Avant dexaminer plus précisément les implications de nos résultats sur les plans théorique et clinique, il convient tout dabord den faire un bref récapitulatif. LEtude 1 comportait un double objectif : (1) développer une épreuve évaluant lacquisition de nouvelles habiletés perceptivo-motrices qui serait facilement applicable dans un contexte clinique ; (2) étudier limpact du mode dentraînement sur lacquisition de ces nouvelles habiletés chez des sujets adultes. Dans cette perspective, nous avons créé une version informatisée du paradigme de dessin en miroir. Dans cette tâche, les sujets devaient parcourir des figures géométriques, le plus rapidement possible, à laide dune souris dordinateur inversée. Afin de poursuivre nos objectifs, trois expérimentations ont été menées. Dans lexpérience 1, deux types dentraînement étaient comparés : un entraînement constant et un entraînement variable. Nous pensions que ce dernier engendrerait de plus faibles performances durant la phase dacquisition, mais de meilleures performances lors de la phase test. Cependant, aucune différence de performance nest apparue entre les deux conditions. Nous avons, dès lors, supposé que cette absence de différence puisse être liée à la nature de linstruction donnée aux participants exigeant une grande rapidité. Ainsi, les sujets de la condition constante, parce quils réalisaient la tâche à la limite de leurs possibilités, se trouvaient de facto dans une condition comparable (en termes dinvestissement) à la condition variable. Dans lexpérience 2, une limitation de vitesse a été imposée sur les mêmes tâches afin de renforcer le contraste entre les conditions constante et variable. Cependant, aucune différence nest apparue entre les groupes. A nouveau, nous avons postulé que la méthodologie employée nétait pas en mesure de mettre en évidence une différence entre les modes dentraînement. En effet, durant lexpérimentation, il est apparu que les sujets des deux groupes commettaient de nombreuses erreurs engeandrant à leur tour un ralentissement du déplacement de la cible, obligeant donc les sujets à freiner et constamment contrôler leur mouvement. Par conséquent, il est possible que ce contrôle ait pu à nouveau rendre la condition constante comparable à la condition variable en termes dinvestissement cognitif. Nous avons dés lors proposé une nouvelle consigne durant la phase dacquisition de lexpérience 3 : réaliser le parcours en commettant le moins derreurs possible et sans contrainte de temps. Cette nouvelle adaptation na pas, une fois encore, permis de mettre en évidence de différence dapprentissage entre les diverses conditions dentraînement (constante, bloc et variable). Ces résultats suggèrent que la tâche de dessin en miroir informatisée était trop complexe pour mettre en avant un effet du mode dentraînement. LEtude 2 comportait également un double objectif : (1) créer une épreuve de lecture en miroir permettant dévaluer de manière plus précise lacquisition de nouvelles habiletés perceptivo-verbales ; (2) explorer plus spécifiquement ces capacités dans le vieillissement normal et dans la maladie dAlzheimer. En effet, après avoir remis en question la pertinence du paradigme de lecture en miroir de Cohen et Squire (1980), Masson (1986) a créé un nouveau paradigme mais navait, de façon étonnante, pas observé dapprentissage procédural chez des sujets jeunes. Dans ce contexte, nous avons apporté plusieurs modifications (lettres majuscules, non-mots, sens de lecture) à ce paradigme afin de le rendre plus efficace dans lévaluation de lapprentissage procédural. Ainsi, notre première expérience montre chez des sujets jeunes un apprentissage avec une amélioration des performances entre la phase dacquisition et la phase test tant pour des non-mots composés de lettres déjà traitées que pour des non-mots composés de nouvelles lettres encore jamais vues. Ces résultats suggéraient donc que la nouvelle version de cette tâche permettait dévaluer lapprentissage procédural et non plus un effet damorçage de répétition sur les lettres. Lors dune seconde expérience, nous avons donc mis à profit cette tâche pour évaluer lapprentissage de nouvelles habiletés perceptivo-verbales de manière plus fine et adaptée dans la maladie dAlzheimer. Les résultats ont mis en évidence un effet damorçage de répétition chez les patients et les sujets âgés de contrôle mais un apprentissage procédural uniquement chez les sujets âgés de contrôle. Cette incapacité pourrait remettre en question lidée générale selon laquelle lapprentissage procédural est généralement préservé dans cette pathologie. Toutefois, la difficulté des patients à acquérir cette habileté pourrait être liée à une trop grande variabilité de la tâche utilisée. Dès lors, administrer cette même épreuve selon un mode plus constant pourrait permettre aux patients, par une diminution du recours aux processus contrôlés, dacquérir cette habileté de lecture en miroir. Toujours dans le but dexplorer les capacités de mémoire procédurale dans le vieillissement pathologique, lEtude 3 a investigué cet aspect dans la démence à corps de Lewy (DCL). Bien quun intérêt grandissant est né pour cette pathologie depuis quelques années, aucune étude na jusquici tenté dy investiguer le statut de la mémoire procédurale. Les résultats ainsi obtenus montraient que les patients DCL, tout comme les sujets âgés, amélioraient leurs performances entre la phase dacquisition et la phase test tant pour les lettres déjà rencontrées que pour les nouvelles lettres. Dans lEtude 4, nous avons voulu déterminer si un mode dentraînement caractérisé par une plus faible variabilité, permettrait aux patients Alzheimer dacquérir lhabileté de lecture en miroir. Concrètement, cette étude comportait également un double objectif : (1) investiguer limpact du mode dentraînement (bloc versus variable) dans un domaine perceptivo-verbal chez des patients Alzheimer ; (2) tester lhypothèse selon laquelle un entraînement variable est caractérisé par un recours plus important au fonctionnement exécutif quun entraînement en bloc. Vingt-quatre patients Alzheimer ont été testés et deux conditions dentraînement ont été comparées. La condition en bloc consistait à présenter des non-mots construits avec une première série de lettres (série A) et ensuite présenter des non-mots avec une autre série de lettres (série B). En revanche, dans la pratique variable, lensemble des non-mots étaient construits avec des lettres appartenant aux séries A et B simultanément. Il est apparu que les patients issus de la condition en bloc lisaient les non-mots composés de nouvelles lettres significativement plus vite que le groupe variable, qui lui, na pas amélioré sa performance. De plus, nos résultats ont confirmé limplication du fonctionnement exécutif dans la pratique variable et non dans la pratique en bloc. Ces résultats montrent que des patients déficitaires sur le plan exécutif auront plus de difficultés à apprendre de nouvelles habiletés perceptivo-verbales au travers dun entraînement variable.

L'objectif de ce travail de thèse était d'évaluer l'état des processus de récupération en mémoire dans la maladie d'Alzheimer afin de développer des programmes de prise en charge cognitive novateurs. Les deux premières études ont porté sur la caractérisation de ces processus à travers l'évaluation des performances de patients avec une maladie d'Alzheimer à des tâches de reconnaissance mnésique. Les deux études suivantes se sont intéressées au développement de programmes d'intervention cognitive ayant pour objectif de réduire les troubles cognitifs et leur retentissement, l'un en améliorant les processus cognitifs altérés à partir d'un entraînement cognitif appliquant la répétition-lag procédure et l'autre, en sollicitant les processus cognitifs préservés à partir d'un apprentissage par des techniques de réhabilitation cognitive, à recourir à l'utilisation d'aides externes. Les résultats ont mis en évidence une détérioration sélective des processus de reconnaissance chez les patients à un stade léger de la maladie ; la recollection serait particulièrement altérée alors que la familiarité resterait préservée. De plus, le déficit des capacités de reconnaissance de la source serait lié à l'altération des processus stratégiques de reconnaissance de la source, les processus associatifs resteraient préservés. Ensuite, le programme d'entraînement cognitif expérimental s'est révélé efficace, des gains cognitifs ont été objectivés à des tâches cognitives de transfert. De même, le programme de réhabilitation cognitive par le biais d'un apprentissage combinant les techniques de la récupération espacée et de l'apprentissage sans erreur a permis de réduire l'impact des troubles cognitifs dans la vie quotidienne.

El principal factor desencadenant del procés de neurodegeneració que caracteritza la Malaltia d’Alzheimer (MA) és el pèptid beta-amiloide (BA). La formació incrementada d’aquest pèptid i la seva agregació en forma d’oligòmers i fibrilles estan a l’origen d’una cascada de processos neurotòxics que culminen amb una disfunció neuronal generalitzada i mort neuronal. Recentment s’ha descrit una funció no colinèrgica de l‘enzim acetilcolinesterasa (AChE) d’importància fonamental en el context de la MA, ja que col•loca l’enzim a l’inici de la cascada de neurodegeneració de la malaltia. El Prof. Inestrosa va demostrar que l’enzim AChE, que coexisteix amb el BA en les plaques senils, es pot unir al pèptid accelerant in vitro la seva agregació. L’AChE no només promou l’agregació del BA sinó que a més promou l’agregació d’altres pèptids amiloidogènics, com pot ser el pèptid priònic. El lloc d’unió de l’AChE d’aquests pèptids és l’anomenat lloc perifèric de l’enzim, una zona d’unió que es troba a l’entrada de una cavitat o gorja d’uns 20 Å de longitud, al fons de la qual es troba el centre catalític de l’enzim. Així, en aquesta Tesi Doctoral quatre noves famílies d’híbrids que interaccionen simultàniament amb el centre catalític i el lloc perifèric de l’enzim han estat dissenyades, sintetizades i avaluades per la seva habilitat d’inhibir l’AChE, la butirilcolinesterasa, l’agregació del pèptid BA i l’agregació d’aquests pèptids amiloidogènics induïda per AChE. A més, els estudis de modelatge molecular realitzats han demostrat el caràcter d’inhibidors d’unió dual d’aquests nous híbrids. / The design of novel classes of inhibitors of acetylcholinesterase (AChE) have been mostly driven during the last years by the pivotal finding that AChE can promote aggregation of the β-amyloid peptide. Blockade of the peripheral site of AChE, the Aβ recognition zone within the enzyme, is therefore expected to affect the AChE-induced Aβ aggregation and could be a potential strategy to modulate the progression of Alzheimer’s Disease. On the basis of this premises novel classes of AChE inhibitors able to simultaneously bind to both peripheral and catalytic sites of AChE have emerged as promising anti-Alzheimer drug candidates. In this Thesis, new families of dual binding site inhibitors have been designed, synthesized and tested. To gain insight into the molecular determinants that modulate the AChE inhibitory activity of these novel inhibitors, the binding mode of the most active compounds was investigated by means of molecular modelling studies.

Ce mémoire propose l'étude de la situation des aidants familiaux d'un proche atteint d'Alzheimer. Plus précisément, il s'oriente, de façon exploratoire, sur le sens et la définition que représente pour eux la prise en charge de leur proche. Nous nous sommes intéressées à recueillir le point de vue et le témoignage de leur expérience afin de mieux comprendre les motivations qui les mènent à poursuivre leur rôle et à mieux comprendre leur situation. Il nous est apparu que, hormis le foisonnement d'études sur le sujet des personnes âgées dépendantes et leur prise en charge par des aidants, très peu d'études ont porté sur la question précise de la perception du rôle d'aidant par celui-ci, notamment en milieu rural où les ressources sont réparties de manière totalement différente. Nous avons choisi les régions de la Montérégie et de l'Estrie pour mener à bien notre projet. Nous avons recruté dix aidants sur une base volontaire. Nous avons opté pour la formule de l'entretien semi-dirigé qui nous permettait de laisser plus de place à l'aidant. Parmi les dix aidants, trois sont des hommes et sept sont des femmes; quatre sont des enfants et six sont des conjoints ou conjointes des proches. Dans un premier temps, nous avons abordé les événements et le contexte des débuts de la prise en charge. Ensuite, nous avons soulevé le thème de la trajectoire comme telle en termes de temps de la prise en charge, et ce, à travers les deux grandes dimensions que sont la responsabilité et l'organisation. Puis, nous nous sommes penchées plus précisément sur le contexte entourant le rôle de l'aidant, c'est-à-dire l'existence et la nature des liens (actuels et passés) entretenus avec les membres du réseau de soutien (membres de la famille, amis, ressources formelles). Enfin, la dernière partie de l'entretien a porté sur les valeurs véhiculées au sujet de la prise en charge d'un proche. L'entretien se terminait par un questionnaire permettant de dresser le profil sociodémographique de l'aidant. Nous avons procédé à une analyse qualitative des résultats assistée par le logiciel de traitement des données Atlas*TI. En somme, nous avons décrit et analysé nos résultats de recherche selon trois grandes catégories de sens que sont la perception de la maladie, la perception de la prise en charge et la perception du rôle d'aidant. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : prise en charge, aidants familiaux, démence, rôle, personnes âgées dépendantes

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 108-118.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Lille 2 : 2008. / Résumé en français et en anglais. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 150-175.

Dans cette thèse, nous explorons de nouvelles méthodes d'analyse d'images pour la détection précoce des changements métaboliques cérébraux causés par la maladie d'Alzheimer (MA). Nous introduisons deux apports méthodologiques que nous appliquons à un ensemble de données réelles. Le premier est basé sur l'apprentissage automatique pour créer une carte des informations de classification pertinente dans un ensemble d'images. Pour cela nous échantillonnons des blocs de voxels de l'image selon un algorithme de Monte-Carlo. La mise en oeuvre d'une classification basée sur ces patchs 3D a pour conséquence importante la réduction significative du volume de patchs à traiter, et l'extraction de caractéristiques dont l'importance est statistiquement quantifiable. Cette méthode s'applique à différentes caractéristiques de l'image et donc est adaptée à des types d'images très variés. La résolution des cartes produites par cette méthode peut être affinée à volonté et leur contenu informatif est cohérent avec les résultats antérieurs basés sur les statistiques sur les voxels obtenus dans la littérature. Le second apport méthodologique porte sur la conception d'un nouvel algorithme de décomposition de tenseur d'ordre important, adapté à notre application. Cet algorithme permet de réduire considérablement la consommation de mémoire et donc évite la surcharge de la mémoire. Il autorise la décomposition rapide de tenseurs, y compris ceux de dimensions très déséquilibrées. Nous appliquons cet algorithme en tant que méthode d'extraction de caractéristiques dans une situation où le clinicien doit diagnostiquer des stades MA précoce ou MCI (Mild Cognitive Impairment) en utilisant la TEP FDG seule. Les taux de classification obtenus sont souvent au-dessus des niveaux de l'état de l'art. Dans le cadre de ces tâches d'analyse d'images, nous présentons notre source de données, les scans de patients retenus et les pré-traitements réalisés. Les principaux aspects que nous voulons prendre en compte sont la nature volumétrique des données, l'information a priori disponible sur la localisation des changements métaboliques et comment l'identification des zones de changements métaboliques participe à la réduction de la quantité de données à analyser et d'extraire des caractéristiques discriminantes. Les méthodes présentées fournissent des informations précises sur la localisation de ces changements métaboliques. Les taux de classification allant jusqu'à 92,6% pour MA et 83,8% pour MCI. En outre, nous sommes capables de séparer les patients MCI stables des MCI patients évoluant vers la MA dans les 2 ans après l'acquisition du PET-scan avec un taux de classification de 84.7%. Ce sont des étapes importantes vers une détection fiable et précoce de la MA.