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Einleitung: Glioblastoma multiforme (GBM) gehören zu den häufigsten und bösartigsten Hirntumoren. Eine vollständige Heilung ist derzeit noch nicht möglich. Ziele: Es wurde ein orthotopes GBM-Xenotransplantat-Modell in der Maus etabliert, optimale Durchführungsprotokolle wurden erstellt und die Wachstumskinetik der Tumoren charakterisiert. Außerdem erfolgte eine lokale therapeutische Intervention mit Komplexen aus Polymeren und siRNAs (small interfering RNAs) bzw. AntimiRs (Anti-micro-RNAs) und der Verlauf wurde mittels Biolumineszenz-imaging (BLI) überwacht. Die tumortragenden Hirne wurden immunhistochemisch untersucht. Neben der Therapie wurden erstmals Tissue Slice Cokulturen aus Maushirnen mit orthotopen Xenotransplantaten hergestellt und durch immunhistochemische Untersuchungen bezüglich des Tumorwachstums und der Invasivität in das umliegende Normalgewebe charakterisiert. Des Weiteren wurde ein subkutanes (s.c.) Xenotransplantat-Modell etabliert, dessen Tumorwachstum mittels BLI überwacht wurde, welches eine therapeutische Applikation von PEI-komplexierten siRNAs enthielt und deren Tumoren mittels Messung der Proteinkonzentration und der Lumineszenz charakterisiert wurden. Mit dieser Arbeit wurden durch die Verwendung von siRNAs bzw. AntimiRs im Rahmen der RNA-Interferenz Strategien entwickelt, mit denen eine Grundlage für die spezifisch auf ein bestimmtes Gen gerichtete GBM-Therapie geschaffen werden konnte. Tiere, Material, Methoden: In insgesamt 190 immundefizienten Mäusen wurden s.c. und orthotope Xenotransplantate aus der Reporterzelllinie G55T2-Luc-GFP hergestellt. Eine Behandlungsgruppe mit s.c. Xenotransplantaten bestand aus 7-8 Tieren. Die Behandlungsgruppe erhielt intraperitoneale (i.p.) Injektionen des PEI-siRNA-Komplexes LP10Y-siLuc3 (LP10Y: AG Aigner, Universität Leipzig, Deutschland, siLuc3: Eurogentec, Belgien), während die Negativkontrollgruppe (NC) i.p. Injektionen mit dem Komplex LP10Y-siLuc2 erhielt. Diese Behandlung erfolgte 3 x wöchentlich über 6-12 d. Das Wachstum der Tumore wurde mit BLI in vivo verfolgt und die Lumineszenz im zeitlichen Verlauf gemessen. Die Tumore wurden lysiert und deren Lumineszenz bezogen auf die Proteinkonzentration gemessen. Für das orthotope Xenotransplantat wurde eine Schraube mit Führungskanal (Screw guide, Plastics One, USA) 1 mm rostral und 2 mm lateral des Bregmas stereotaktisch implantiert. Mit einer Mikroinfusionspumpe und einer Mikrodosierspritze wurden die Zellen über den Führungskanal mit 12 µl/ h in das rechte Striatum injiziert. 5-7 d nach der Inokulation der Zellen erfolgte das Einbringen von 3 µl der PEI-AntimiR bzw. siRNA-Komplexe PEI/antimiR-155-Komplex (PEI: AG Aigner, Universität Leipzig, Deutschland, AntimiR 155-ZEN: Integrated DNA Technologies, USA) bzw. LP10Y-siPLK1 (PLK1: Eurogentec, Belgien). Die Tiere der NC wurden mit den Komplexen PEI/antimiR-NC5-Komplex bzw. LP10Y-siLuc3 behandelt. Zum Vergleich wurde eine Gruppe gar nicht behandelt. Die Behandlung erfolgte 3 x wöchentlich über 12 d. Eine Behandlungsgruppe bestand aus 10 randomisiert verteilten Tieren. Das Wachstum wurde in vivo mit BLI verfolgt. Die Hirne wurden entnommen und mit einem Vibratom Gewebeschnitte erstellt, die mit Kresylviolett gefärbt und an denen mit einer Bildbearbeitungssoftware die Tumorflächen ausgemessen wurden. Außerdem wurden mit einem Mikrotom Paraffinschnitte hergestellt und diese immunhistochemisch beurteilt. Es wurden Tissue Slice Cokulturen aus unbehandelten Tumoren und gesundem Gewebe des Striatums bzw. Cortex erstellt und aus diesen ebenfalls Paraffinschnitte hergestellt, welche immunhistochemisch beurteilt wurden. Ergebnisse: Es konnte gezeigt werden, dass ein Tumorwachstum s.c. injizierter GBM-Zellen in vivo mit BLI verfolgt werden kann und dass die siRNA siLuc3 mit LP10Y erfolgreich in G55T2-Luc-GFP eingeschleust wurde. Bei der Untersuchung der Luciferaseaktivität bezogen auf die Proteinkonzentration der lysierten s.c. Tumoren konnte eine Reduktion der Lumineszenz in der Behandlungsgruppe nachgewiesen werden. Das orthotope Xenotransplantat-Modell wies eine Tumoranwuchsrate von bis zu 96 % und eine Mortalitätsrate von bis zu 0 % auf. Das Tumorwachstum konnte nicht in vivo mit BLI verfolgt werden, da die umliegenden Gewebe die Lumineszenz vollständig abschirmten. Bei den Behandlungen mit LP10Y-siPLK1 und dem PEI/antimiR-155-Komplex konnte histologisch eine Reduktion der Tumorgröße und immunhistochemisch Apoptose und eine Tendenz zur Reduktion der Proliferation und Migration nachgewiesen werden. In der Behandlungsgruppe mit LP10Y-siPLK1 konnte außerdem eine verminderte Expression von PLK1 im Tumorgewebe und eine gesteigerte Überlebensrate nachgewiesen werden. Mit den Tissue Slice Cokulturen konnte festgestellt werden, dass die Xenotransplantate in den verschiedenen Hirnabschnitten unterschiedliches Migrationsverhalten zeigen. Die auf dem Cortex wachsenden Tumore waren kleiner als die auf dem Striatum wachsenden Tumore, wiesen jedoch mehr Migration in das umliegende Hirngewebe und mehr raumforderndes Wachstum im Verhältnis zum nicht raumfordernden Wachstum auf. Das Verhältnis der migrierenden Zellen zur Länge des Tumors des Xenotransplantats im Cortex wies höhere Werte auf als das im Striatum. Schlussfolgerungen: LP10Y eignet sich zur Einschleusung von siRNA und könnte ein vielversprechendes Nano-Therapeutikum darstellen. Das BLI von Luciferase exprimierenden, s.c. Tumoren ist ein gutes Verfahren zur Verfolgung der Wachstumskinetik. Es scheint sich jedoch nicht zur Untersuchung der Transfektionseffizienz von PEI-Komplexen zu eignen, da die Erscheinungsform von Glioblastomen mit Einblutungen, Nekrosen und Zysten sehr verschieden sein kann. Es ist also möglich dass die Tumoren unterschiedlich viele lebende Zellen pro Volumen mit entsprechender Luciferaseaktivität aufweisen. Alternativ dazu ist das Untersuchungsmodell der Lumineszenz bezogen auf die Proteinkonzentration lysierter Tumoren ein geeignetes Verfahren für die Quantifizierung der Luciferaseaktivität und der Transfektionseffizienz von PEI-Komplexen in GBM. Das im Zuge dieser Arbeit etablierte orthotope Xenotransplantat-Modell ist ein valides Modell mit verschiedenen Eigenschaften humaner GBM. Die Ergebnisse aus den Behandlungen der orthotopen GBM mit den PEI-siRNA bzw. AntimiRKomplexen sprechen für eine gute biologische Aktivität, niedrige Zytotoxizität, eine gute Knockdowneffizienz und somit auch therapeutische Effizienz der Komplexe in vivo. Das orthotope Xenotransplantat-Modell und die Tissue Slice Cokulturen stellen geeignete, gut reproduzierbare und genetisch unmanipulierte Modelle dar, welche die Untersuchung von Wachstums- und Migrationsverhalten mit und ohne therapeutische Intervention, sowie des Behandlungserfolges erlauben. Beide Polymere könnten vielversprechende Nano-Therapeutika darstellen. Ein neues exvivo-Modell, in dem die GBM in ihrer natürlichen Umgebung gewachsen sind und sich in der Cokultur weiterhin sehr ähnlich der Originalsituation verhalten können, wurde etabliert. Für die Statistiken wurde, zum Vergleich von Gruppen, der One-Way ANOVA-Test von SigmaPlot 13 verwendet.

Klauenerkrankungen sind die Hauptursache für Lahmheiten bei Milchkühen und eine der Hauptabgangsursachen in den Betrieben. Für die Erkennung und Prävention von Lahmheiten sind ein biomechanisches Verständnis und präventive Optionen notwendig. Die biplanare Hochfrequenz-Fluoreszenz-kinematografie (HFK) stellt ein neuartiges Verfahren dar, welches Vermessungen von knöchernen Strukturen an lebenden Tieren während der Fortbewegung mit einer sehr hohen Präzision ermöglicht. In Kombination mit Computertomografie gestützten Knochenaufnahmen können dreidimensionale Animationen von Knochen-bewegungen angefertigt werden, um die Biomechanik der Klaue zu erforschen. Der Goldstandard, die markerbasierte Animation, erfordert die Implantation von drei röntgendichten Markern in den zu untersuchenden Knochen, daher ist die Anwendbarketi bei lebenden Tieren limitiert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, nichtinvasive Rekonstruktionsmethoden der bovinen distalen Gliedmaße einzusetzen und zu evaluieren. Mit Kenntnis der Animationsdaten sollte die Analyse der Lokomotion lebender Rinder erfolgen, um erstmals Bewegungsumfänge in den proximalen und distalen Interphalangealgelenken zu bestimmen. Die vorliegende Studie zeigt, dass Flexion und Extension die Hauptbewegungsrichtungen in den proximalen und distalen Interphalangealgelenken des Rindes sind, jedoch auch extrasagittale Bewegungen in nennenswerten Umfängen auftreten. Extrasagittale Bewegungen spielen für das Kompensieren mediolateraler Imbalancen eine Rolle.:1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 2 2.1 Anatomie und Biomechanik der Klaue des Rindes 2 2.1.1 Biomechanisch relevante Strukturen der distalen Vordergliedmaße des Rindes 2 2.1.1.1 Knöcherne Strukturen der distalen Vordergliedmaße 2 2.1.1.2 Gelenke der distalen Vordergliedmaße 2 2.1.1.3 Muskeln der distalen Vordergliedmaße 4 2.1.2 Der Klauenschuh und die Fußung der Klaue 7 2.1.3 Bewegungsablauf von Kühen 10 2.2 Klaue Boden Interaktion 12 2.2.1 Bedeutung von Untergründen für die Bewegung des Rindes 12 2.2.2 Bedeutung von Untergründen für das Wohlbefinden des Rindes 13 2.2.3 Bedeutung von Untergründen für die Klauengesundheit 16 2.3 Methoden zur Analyse kinematischer Prozesse 19 2.3.1 Bisherige Verfahren zur Analyse kinematischer Prozesse 19 2.3.2 Biplanare Hochfrequenz Fluoreszenzkinematografie 21 2.3.2.1 Markerbasierte Animation 23 2.3.2.2 Markerlose Animation 25 3 Tiere, Material, Methoden 30 3.1 Tiere 30 3.2 Evaluierung markerloser Animationsmethoden ex vivo 31 3.2.1 Markerimplantation 31 3.2.2 Computertomografie und Knochenmodelle 32 3.2.3 Biplanare Hochfrequenz Fluoreszenzkinematografie 32 3.2.4 Dreidimensionale Animation der distalen Gliedmaße 34 3.2.4.1 Markerbasierte Animationsmethode 34 3.2.4.2 Markerlose Animationsmethoden 35 3.2.5 Datenanalyse 38 3.2.6 Statistische Auswertung 40 3.3 Untersuchung der Gelenkwinkeländerung auf Beton und Gummiboden in vivo 41 3.3.1 Markerimplantation 41 3.3.2 Computertomografie und Knochenmodelle 41 3.3.3 Biplanare Hochfrequenz Fluoreszenzkinematografie 42 3.3.4 Markerbasierte Animationsmethode 42 3.3.5 Markerlose, manuelle dreidimensionale Animationmethode 43 3.3.6 In vivo Messungen der Gelenkwinkel auf Beton und Gummiboden 44 4 Ergebnisse 48 4.1 Evaluierung markerloser Animationsmethoden ex vivo 48 4.1.1 Dreidimensionale Animation 48 4.1.2 Abweichung beider markerlosen Animationsmethoden für Translation 49 4.1.2.1 Euklidische Translationswerte beider markerlosen Animationsmethoden 49 4.1.2.2 Translationswerte in X, Y und Z-Richtungen beider markerlosen Animationsmethoden 52 4.1.2.3 Translationswerte beider markerlosen Animationsmethoden zwischen linker und rechter Knochenseite 53 4.1.3 Abweichung beider markerlosen Animationsmethoden für Rotation 55 4.1.3.1 Euklidische Rotationswerte beider markerlosen Animationsmethoden 55 4.1.3.2 Rotationswerte in X, Y und Z-Richtung beider markerlosen Animationsmethoden 57 4.1.3.3 Rotationswerte beider markerlosen Animationsmethoden zwischen linker und rechter Knochenseite 58 4.2 Untersuchung der Gelenkwinkel auf Beton und Gummiboden in vivo 60 4.2.1 Gelenkwinkel in den proximalen Interphalangealgelenken 61 4.2.1.1 Gelenkwinkel in den proximalen Interphalangealgelenken auf Beton 62 4.2.1.2 Gelenkwinkel in den proximalen Interphalangealgelenken auf Gummiboden 65 4.2.1.3 Vergleich des Bewegungsumfangs der proximalen Interphalangealgelenke auf Beton und Gummiboden 68 4.2.2 Gelenkwinkel in den distalen Interphalangealgelenken 70 4.2.2.1 Gelenkwinkel in den distalen Interphalangealgelenken auf Beton 70 4.2.2.2 Gelenkwinkel in den distalen Interphalangealgelenken auf Gummiboden 73 4.2.2.3 Vergleich des Bewegungsumfangs der distalen Interphalangealgelenke auf Beton und Gummiboden 75 5 Diskussion 77 5.1 Methodik 77 5.1.1 Biplanare Hochfrequenz Fluoreszenzkinematografie 78 5.1.2 Nichtinvasive Animationsmethoden 80 5.1.3 Gelenkwinkel der Interphalangealgelenke in vivo 81 5.2 Ergebnisdiskussion 82 5.2.1 Manuelle Animationsmethode ex vivo 83 5.2.2 Semiautomatische Animationsmethode ex vivo 84 5.2.3 Vergleich beider markerlosen Verfahren ex vivo 85 5.2.4 Gelenkwinkel in den Interphalangealgelenken in vivo 88 5.2.4.1 Gelenkwinkel in den proximalen Interphalangealgelenken 88 5.2.4.2 Gelenkwinkel in den distalen Interphalangealgelenken in vivo 90 5.2.4.3 Vergleich des Bewegungsumfangs der Interphalangeal- gelenke auf Beton und Gummiboden 92 5.3 Schlussfolgerungen und Ausblick 95 6 Zusammenfassung 97 7 Summary 99 8 Literaturverzeichnis 101 9 Anhang 115

Differenzierung aviärer Brachyspiren mit PCR-basierten Methoden und MALDI-TOF-MS

Einleitung: Im Pferdesport kann es heutzutage durch die starke Verbesserung der Sensitivität der eingesetzten Nachweismethoden bereits durch die Aufnahme von mit dopingrelevanten Stoffen kontaminiertem Futter zu positiven Anti-Doping-Proben kommen. Dies trifft insbesondere für Alkaloide zu. Wird nach dem tiermedizinisch begründeten Einsatz von Arzneimitteln bei Sportpferden keine ausreichende Frist beachtet, können auch hierdurch Fälle unabsichtlichen Dopings auftreten. Ziele der Untersuchung: Erstes Ziel dieser Arbeit war es, die zur Verhinderung unabsichtlichen Dopings nach Arzneimittelanwendung durch den Tierarzt benötigten Informationen in den webbasierten Veterinärmedizinischen Informationsdienst für Arzneimittelanwendung, Toxikologie und Arzneimittelrecht (VETIDATA) zu integrieren. Dafür sollten insbesondere die Regel der Deutschen Reiterlichen Vereinigung e.V. (FN) und des Weltpferdesportverbandes Fédération Équestre Internationale (FEI) berücksichtigt werden. Die International Federation of Horseracing Authorities (IFHA) hat im Jahr 2014 Rückstandshöchstmengen für die Kontrolle bestimmter dopingrelevanter Futtermittel-kontaminanten festgelegt. Die wissenschaftliche Untersuchung und Validierung der International Residue Limits (IRL) der Alkaloide Atropin, Scopolamin, Morphin, Koffein und Theophyllin war das zweite Ziel dieser Untersuchung. Material und Methoden: Zunächst wurde in VETIDATA ein Anti-Doping-Informationsmodul integriert. Zur Speicherung der für die Informationsanzeige benötigen Daten wurden Datenbanktabellen entwickelt und mit dem VETIDATA-System verknüpft. Zur Anzeige der Information wurde anschließend ein Prototyp der Darstellungslogik mit der Programmiersprache PHP erstellt. Dieser diente als Grundlage für die Aufnahme des Anti-Doping-Informationsmoduls in die Webseite von VETIDATA. Zur Bewertung der IRLs der untersuchten Alkaloide wurde eine systematische Metaanalyse durchgeführt. Zuerst wurden die Literaturdatenbanken PubMed, Web of Science, CABI und die Publikationsdatenbanken der deutschsprachigen veterinärmedizinischen Fakultäten und Hochschulen nach potentiell relevanten Veröffentlichungen durchsucht. Nach Anwendung von Inklusionskriterien, die z.B. Alter, Tierart, verabreichten Stoff und dessen Dosis, Applikationsweg und Angaben zu pharmakokinetischen Parametern in den Publikationen berücksichtigten, wurden die für diese Arbeit geeigneten Studien identifiziert und anschließend die darin enthaltenen pharmakokinetischen Daten extrahiert. Die Parameter Clearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit wurden statistisch auf das Vorliegen einer Normalverteilung geprüft und der jeweilige Mittelwert, das 95%-Konfidenzintervall sowie die Standardabweichung wurden berechnet. Dosis-Urinkonzentrationsverhältnisse wurde mittels linearer Regressionsanalysen untersucht. Diese Daten dienten als Grundlage für die Berechnung geeigneter Grenzwerte mithilfe von in der Literatur beschriebenen Methoden. Ergebnisse: Das erstellte Anti-Doping-Informationsmodul beinhaltet Angaben zum Status von 863 Wirkstoffen nach den Regeln der FEI und der FN. Diese umfassen alle in Deutschland in für Pferde zugelassenen Arzneimitteln enthaltenen wirksamen Substanzen sowie alle weiteren bei nicht von der Lebensmittelgewinnung ausgeschlossenen Pferden nach geltendem Recht anwendbaren Stoffe. Diese Informationen können vom Nutzer auf VETIDATA an unterschiedlichen Stellen abgerufen werden und sind direkt mit den für Pferde zugelassenen Tierarzneimitteln verknüpft. Für die Durchführung der Metaanalyse der IRLs wurden 1173 potentiell nutzbare Studien in der Literatur identifiziert. Nach Anwendung der Inklusionskriterien konnten Daten aus 42 Studien in die Metaanalyse inkludiert werden. Diese erlaubten eine statistische Untersuchung pharmakokinetischer Parameter für Morphin, Theophyllin und Koffein, nicht aber für Atropin und Scopolamin. Eine lineare Regressionsanalyse der Dosis-Urinkonzentrationsverhältnisse war bei Scopolamin und Koffein möglich. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen erlaubten in Verbindung mit nicht statistisch bearbeiteten Daten aus den inkludierten Studien die Anwendung einer Methode zur IRL-Bewertung von Atropin und Scopolamin, von zwei Methoden für Morphin und Theophyllin und von drei Methoden für Koffein. Dabei zeigte sich, dass von den untersuchten Stoffen nur die IRLs von Atropin und Theophyllin in geeigneter Höhe festgelegt wurden, um positive Dopingbefunde durch die Aufnahme von geringgradig kontaminierten Futtern zu verhindern. Die IRLs von Morphin, Theophyllin und Koffein sind geeignet, das Bestehen eines relevanten pharmakologischen Effekts nach systemischer Anwendung dieser Stoffe auszuschließen, was für Atropin und Scopolamin aufgrund der mangelhaften Datenlage nicht sicher beurteilt werden konnte. Ein eventuell vorhandener pharmakologischer Effekt nach lokaler Anwendung kann durch die IRLs von Atropin und Scopolamin nicht sicher ausgeschlossen werden. Die Eignung des IRL von Morphin für diesen Zweck wurde als fraglich beurteilt, während diese Fragestellung für Koffein und Theophyllin nicht relevant war. Das Fehlen eines IRL für den aus Koffein bzw. Theophyllin gebildeten aktiven Metaboliten Paraxanthin wurde als erheblicher Mangel am bestehenden IRL-System erkannt. Schlussfolgerungen: Die Integration des Anti-Doping-Informationsmoduls in VETIDATA ermöglicht Tierärzten einen einfachen und schnellen Zugang zu den für die Arzneimittelanwendung bei Sportpferden benötigten Informationen. Das IRL-System der IFHA erfüllt in seiner aktuellen Form nicht alle Anforderungen, die im Sinne eines fairen und dopingfreien Pferdesports zu stellen sind. Geeignete Änderungen an diesem System könnten eine Verbesserung der Einschätzung für Koffein und Theophyllin ermöglichen. Systematische Mängel des IRL-Systems erfordern einen strukturell anderen Ansatz zur Kontrolle der auch lokal wirksamen Stoffe Atropin, Scopolamin und Morphin.

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Franca Rödder Vergleichende Untersuchungen zur metaphylaktischen Wirksamkeit von Toltrazuril (5% Sus-pension) und Diclazuril (2,5% Suspension) gegen die natürliche Stallkokzidiose des Kalbes Institut für Parasitologie der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig Eingereicht im August 2017 95 Seiten, 4 Abbildungen, 26 Tabellen, 15 Diagramme, 269 Literaturangaben, 4 Anhänge Schlüsselwörter: Behandlung, Diclazuril, E. bovis, E. zuernii, Kokzidiose, Rind, Toltrazuril, Zeitpunkt Einleitung Die Stallkokzidiose des Rindes, hervorgerufen durch Eimeria bovis und/oder Eimeria zuernii, ist eine global auftretende Jungtiererkrankung,gekennzeichnet durch wässrigen bis blutigen Durchfall.Die Krankheit führt zu hohen Verlusten bzw. kann zu irreversiblen Darmschleim-hautschäden führen, so dass eine metaphylaktische Behandlung empfohlen wird. Bei Kälbern mit Infektionsexposition wird Tag 14 nach Ein- bzw. Umstallung als optimaler Behand-lungszeitpunkt empfohlen. Unter Praxisbedingungen können davon abweichende Behand-lungszeitpunkte sinnvoll sein. Ziel der Untersuchungen Ziel dieser Dissertation ist die Bewertung der Wirksamkeit einer metaphylaktischen Be-handlung mit Toltrazuril zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach dem Umstallen im Vergleich zu einer gleichartigen Behandlung mit Diclazuril und einer scheinbehandelten Kontroll¬gruppe (Plazebo) in randomisierten, multizentrischen Feldstudien unter Beachtung der Good Clinical Practice (GCP). Tiere, Material und Methoden In der vorliegenden Arbeit wurden in zwei Feldstudien insgesamt 342 Kälber in fünf Betrieben in Deutschland auf natürliche Stallkokzidiose untersucht und der Infektionsverlauf über 56 Tage verfolgt. In allen Studienbetrieben war eine bestehende Kokzidioseproblematik bekannt. Die Intensität der Erkrankung und die jeweiligen Hauptpathogene differierten dabei erheblich. In der ersten Studie wurden die Tiere 14 Tage nach dem Einstallen behandelt. In der zweiten Studie fand die Behandlung an ST (Studientag) 1, 7 oder 14 statt. Der Beobachtungszeitraum nach der Behandlung wurde zur Ermittlung der Kontinuität des Behandlungserfolges in zwei gleich lange Zyklen aufgeteilt. Nach Behandlung an ST 14 waren diese Auswertungszyklen 21 Tage lang und entsprachen damit in etwa jeweils einer Präpatenzzeit von E. bovis und E. zuernii. Nach Behandlung an ST 1 bzw. 7 waren die Auswertungszyklen dementsprechend 24 bzw. 28 Tage lang. Dreimal pro Woche wurden den Kälbern rektal Kotproben entnommen und die Oozysten pro Gramm Kot (OpG) von E. bovis und E. zuernii bestimmt. Zusätzlichzur Anzahl der Tage mit Oozystenausscheidung (Extensität) wurden die Intensität der Oozystenausscheidung, die Veränderung der Kotkonsistenz, die Gewichtsentwicklung und andere Krankheitssymptome bewertet. Ergebnisse In allen Betrieben traten Kokzidiosen auf. Schwere und Verlauf der Infektion wie auch die jeweils vorherrschende Eimerienspezies waren betriebsspezifisch. In Betrieben ohne Kälber-zu¬kauf begann die Oozystenausscheidung etwa drei Wochen nach Umstallung, der Infekti-ons¬verlauf war eingipflig. In Mast-Betriebenschieden einigeZukaufkälber bereits bei Einstal-lung Oozysten aus, andere erst nach etwa drei Wochen. Die Infektion verlief also zweigipflig. Die Behandlung mit Toltrazuril oder Diclazuril nach dem Einstallen reduzierte sowohl Dauer als auch Intensität der Oozystenausscheidung, abhängig vom Behandlungstag und vom be-triebsspezifischen Infektionsverlauf. In Studie 1 ließ sich nach der empfohlenen Behandlung an ST 14 für Toltrazuril eine Überlegenheit in Bezug auf Reduzierung der Oozystenaus-scheidung sowohl gegen Plazebo als auch gegen Diclazuril in beiden Auswertungszyklen signifikant nachweisen (P=0,05). In der zweiten Studie war diese Überlegenheit nicht für alle Auswertungshypothesen statistisch nachweisbar, auch nicht für Diclazuril vs. Plazebo. Die Behandlung mit Toltrazuril an ST 1 reduzierte die Ausscheidung von E. bovis- und E. zuernii-Oozysten im Vergleich mit der Plazebo- und Diclazurilbehandlung statistisch nicht beweisbar (0,05<P<0,075), bis auf den Vergleich von Toltrazuril vs. Diclazuril im ersten Auswertungs-zyklus für E.bovis (P<0,05). Bei Behandlung an ST 7 reduzierte Toltrazuril überlegen die Anzahl der Tage mit Oozystenausscheidung im Vergleich zu Plazebo und Diclazuril, bis auf den Vergleich Toltrazuril vs. Plazebo im 2. Zyklus für E. bovis. Diese Überlegenheit war für 11 von 18 Auswertungshypothesen im Mann-Whitney-U-Test signifikant (P<0,05). Bei dem Vergleich Diclazuril vs. Plazebo zeigte sich Diclazuril sowohl bei Behandlung an ST 1 als auch ST 7 im ersten Auswertungszyklus überlegen, nicht jedoch im zweiten Zy¬klus. Demzufolge war die Behandlung mit Toltrazuril effektiver und dauerhafter als die Behandlung mit Diclazuril. Es zeigten sich insbesondere im zweiten Auswertungszyklus entsprechende Un-terschiede, vor allem bei Behandlung an ST 1 bzw. ST 7. Bezüglich des Durchfallgeschehens konnten zwischen behandelten und scheinbehandelten Gruppen Unterschiede festgestellt werden. Die Behandlung mit Toltrazuril reduzierte zwar die Anzahl der Durchfalltage, meist jedoch nicht signifikant (0,05<P<0,075). Eine Korrelation von Oozystenausscheidung und Durchfall war nicht immer gegeben. Auf die Gewichtsentwicklung der Kälber hatte die Behandlung in diesen Untersuchungen keinen nachweisbaren Einfluss. Schlußfolgerungen In Kälberaufzucht- wie auch Mast-Betrieben ist die durch E.bovis und E.zuernii hervorgeru-fene Stallkokzidiose weit verbreitet, mit betriebsspezifischen Unterschieden hinsichtlich Schwere und zeitlichem Verlauf. Dies spielt eine wichtige Rolle für die Behandlung. Sowohl Toltrazuril als auch Diclazuril sind effektive Wirkstoffe gegen die Kälberkokzidiose. Die Be-handlung mit Toltrazuril zeigt jedoch einen Langzeiteffekt, den Diclazuril nicht aufweist. Tolt-razuril ist zurzeit nur für die Behandlung von Milchvieh-Aufzuchtkälbern bis 80 kg Körperge-wicht zugelassen, Diclazuril ist ohne Einschränkung für alle Kälber zugelassen. Da insbe-sondere in Mastbetrieben oft zweigipflige Infek¬tionsverläufe auftreten, sollte das Behand-lungs-Management den Betriebsbedingungen angepasst werden, was eine ausführliche Anamnese und mehrfache Kotuntersuchungen erfordert und gegebenenfalls eine zweimalige Behandlung verlangt.:INHALTSVERZEICHNIS: 1. Einleitung 1 2. Literaturübersicht 3 2.1. Taxonomie 3 2.2. Arten, Verbreitung und Bedeutung 3 2.2.1. Arten 3 2.2.2. Verbreitung 4 2.2.3. Bedeutung 5 2.3. Entwicklungszyklus 5 2.3.1. Exzystierung 6 2.3.2. Merogonie 7 2.3.3. Gamogonie 7 2.3.4. Sporogonie 7 2.4. Morphologie der Oozysten 8 2.5. Epidemiologie 9 2.6. Pathogenese und Pathologie 10 2.7. Klinik 12 2.7.1. Formen der Stallkokzidiose 14 2.7.2. Immunität 14 2.8. Diagnostik 16 2.8.1. Kokzidiennachweis im Kot 16 2.8.2. Postmortaler Nachweis 18 2.9. Bekämpfung 18 2.9.1. Medikamente 19 2.9.2. Wirkstoffe und Wirkstoffgruppen 19 2.9.2.1. Antidiarrhoika 20 2.9.2.1.1. Sulfonamide 20 2.9.2.1.2. Ionophore 20 2.9.2.1.3. Nitrofurane 21 2.9.2.1.4. Chinolone 21 2.9.2.1.5. Chinazolinonderivate 21 2.9.2.1.6. Pyrimidin- und Pyridinderivate 21 2.9.2.1.7. Triaiazinderivate 22 2.9.2.1.7.1. Toltrazuril 23 2.9.2.1.7.2. Diclazuril 24 2.9.3. Vakzinierung 25 2.9.4. Hygiene und Desinfektion 25 3. Tiere, Material und Methoden 27 3.1. Studiendesign 27 3.2. Versuchstiere, Haltung und Fütterung 30 3.2.1. Versuchstiere 30 3.2.2. Tiermanagement und -haltung 31 3.2.2.1. Betriebe 31 3.2.2.2. Einstallung 31 3.2.2.3. Haltung 31 3.2.2.4. Fütterung 32 3.3. Behandlung 33 3.3.1. Prüfpräparat (Investigational Veterinary Product (IVP)) 33 3.3.2. Kontrollpräparat (Control Product (CP)) 33 3.3.3. Scheinbehandlung (sham dosing) 33 3.3.4. Begleitmedikation 34 3.3.5. Randomisierung 34 3.3.6. Behandlung 34 3.4. Untersuchungen 35 3.4.1. Kotuntersuchungen 35 3.4.1.1. Probennahme 35 3.4.1.2. Bestimmung der Oozystenanzahl (OpG) 35 3.4.1.3. Kotkonsistenz (faecal score) 36 3.4.2. Lebendmassekontrolle 36 3.4.3. Klinische Untersuchungen 36 3.4.3.1. Ausführliche klinische Untersuchung 36 3.4.3.2. Kurze klinische Untersuchung 36 3.4.3.3. Allgemeine Gesundheitsüberwachung 37 3.5. Versuchsanzeige 37 3.6. Verbleib der Versuchstiere 37 3.7. Statistik / Auswertung der Wirksamkeit 37 3.7.1. Konfirmative Auswertung 37 3.7.2. Explorative Auswertung 40 3.7.2.1. Auswertung der Wirksamkeit 40 3.7.2.2. Auswertung der Verträglichkeit 40 3.7.3. Qualitätssicherung 40 4. Ergebnisse 41 4.1. Oozystenausscheidung 41 4.1.1. Studie 1, Behandlung an ST 14 41 4.1.1.1. Anzahl Tage mit Oozystenausscheidung 41 4.1.1.2. Intensität der Oozystenausscheidung 43 4.1.1.2.1. E. bovis 43 4.1.1.2.2. E. zuernii 44 4.1.1.2.3. E. bovis + E. zuernii 45 4.1.2. Studie 2, Behandlung an ST 1, 7 oder 14 46 4.1.2.1. Anzahl der Tage mit Oozystenausscheidung 46 4.1.2.1.1. Behandlung an ST 1 46 4.1.2.1.2. Behandlung an ST 7 47 4.1.2.1.3. Behandlung an ST 14 48 4.1.2.1.4. Maximale Anzahl an Tagen mit Oozystenausscheidung 49 4.1.2.2. Intensität der Oozystenausscheidung 50 4.1.3. Ergebnisse beider Studien 56 4.2. Bewertung der Kotkonsistenz 56 4.2.1. Studie 1 57 4.2.1.1. Anzahl der Tage mit Durchfall (faecal score >1) 57 4.2.2. Studie 2 59 4.2.2.1. Anzahl der Durchfalltage (faecal score > 1) 62 4.3. Bewertung des Körpergewichts 66 4.3.1. Studie 1 66 4.4. Körpertemperatur 69 4.5. Allgemeinverhalten 70 4.6. Hautturgor 70 4.7. Allgemeiner Gesundheitsstatus 71 4.8. Sonstige behandlungswürdige Erkrankungen und Symptome 71 4.9. Krankheitsbedingte Ausschlüsse aus der Studie und Todesfälle während des Studienverlaufs 72 5. Diskussion 73 6. Zusammenfassung 92 7. Summary 94 8. Literaturverzeichnis 96 9. Anhang 115

Die strahleninduzierte orale Mukositis (OM) gilt als limitierender Faktor in der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren (KHT). Jährlich erkranken an KHT weltweit zwischen 400.000 und 600.000 Menschen sowie eine Vielzahl an Hunden und Katzen. Die fraktionierte Radiotherapie wird allein oder in Kombination mit anderen Therapieformen zur Behandlung von KHT eingesetzt. Neben dem Tumorgewebe werden immer auch Normalgewebsanteile der Strahlung ausgesetzt. Dabei besteht ein gewisses, akzeptiertes Risiko für unerwünschte Wirkungen. Die fast bei allen Bestrahlungspatienten auftretende OM stellt die wichtigste frühe Nebenwirkung dar. Zahlreiche Untersuchungen zu Therapie- und Prophylaxemöglichkeiten blieben bisher ohne eindeutigen Konsens bezüglich Behandlung beziehungsweise Prävention der OM. Pentoxifyllin (Ptx), Dermatansulfat (Ds) und Thalidomid (Th) haben in verschiedenen präklinischen Studien eine verbessernde Wirkung auf die strahleninduzierte OM gezeigt. In der vorliegenden Arbeit soll die Caveolin-1 (Cav-1)-Expression und deren Modifizierung durch die drei oben genannten Wirkstoffe untersucht werden, um einen möglichen Zusammenhang zwischen Cav-1, OM und Mukoprotektivität herstellen zu können.

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