[pt] Com o aumento das questões energéticas e ambientais, os veículos elétricos (EVs) se tornarão um modo de transporte essencial na distribuição logística. Um cenário vital a ser considerado é a dependência do congestionamento do tráfego nos tempos de viagem dos veículos, como é comum nas áreas urbanas hoje. Esse recurso significa que a velocidade de um EV em cada rota pode ser distinta durante diferentes períodos. Como os EVs possuem autonomia limitada, vários trabalhos na literatura propuseram modelos de consumo de energia em função da velocidade e fatores aerodinâmicos. No entanto, sua aplicação permanece limitada e simplificada devido à sua dependência da velocidade e dos tempos de viagem. No caso da velocidade, os modelos da literatura trabalham sob uma velocidade média durante um determinado arco ou introduzem aproximações com métodos de linearização por partes. Em relação aos tempos de viagem, os atuais algoritmos de roteamento de veículos muitas vezes reformulam a rede viária em um gráfico completo onde cada arco representa o caminho mais rápido entre dois locais. Os resultados obtidos por esses métodos divergem da realidade, principalmente para problemas de roteamento de arco envolvendo serviços nos arcos de uma rede rodoviária. Por essas razões, definimos o Problema de Roteamento de Arco Capacitado Elétrico com tempos de viagem dependentes do tempo e taxa de consumo de energia dependente da velocidade. Ao longo de um horizonte de planejamento, cada arco está associado a uma função de velocidade passo a passo. O objetivo é atender um conjunto de arcos que demandam serviços por meio de uma frota de EVs com carga e capacidade de bateria limitadas, minimizando o tempo total de viagem. Além disso, a taxa de consumo de energia por unidade de tempo percorrido é considerada uma função não linear baseada na velocidade. Propomos um algoritmo de pré-processamento de consumo de energia de forma fechada sem aproximações. Nós o incorporamos em uma metaheurística Iterate Local Search e comparamos o impacto no projeto de rotas com os veículos convencionais. / [en] With energy and environmental issues rising, electric vehicles (EVs) will become an essential mode of transportation in logistics distribution. A vital scenario to consider is the dependence of traffic congestion on vehicle travel times, as it is common in urban areas today. This feature means that the speed of an EV on each route may be distinct during different periods. Because EVs have a limited driving range, various works in the literature have proposed energy consumption models as a function of speed and aerodynamic factors. However, their application remains limited and oversimplified due to their dependence on speed and travel times. In the case of speed, the models in the literature work under an average speed during a given arc or introduce approximations with piece-wise linearization methods. Regarding travel times, current vehicle routing algorithms often reformulate the road network into a complete graph where each arc represents the quickest path between two locations. The results obtained by these methods differ from reality, particularly for Arc Routing Problems involving services on the arcs of a road network. For these reasons, we define the Electric Capacitated Arc Routing Problem with Time-dependent Travel times, and Speed-dependent Energy Consumption Rate (E-TDCARP). Over a planning horizon, each arc is associated with a step-wise speed function. Based on this function, a vehicle s speed can change while traveling on a given arc. The objective is to serve a set of arcs that require services through a fleet of electric vehicles with limited load and battery capacity, minimizing the total travel time. Furthermore, the energy consumption rate per unit of time traveled (ECR) is considered a nonlinear function based on speed. We propose a closed-form energy consumption preprocessing algorithm without approximations. We embed it into an Iterate Local Search metaheuristic (ILS) for E-TDCARP and compare the impact on the design of routes between these alternative vehicles and conventional ones.

INTRODUÇÃO: Na Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (NEM2), o desenvolvimento do Carcinoma Medular de Tireoide (CMT), Feocromocitoma (FEO) e Hiperparatireoidismo primário (HPT) está associado à mutações germinativas ativadoras no proto-oncogene RET. Casos de CMT esporádico podem apresentar mutações somáticas no RET (~40%). A variabilidade fenotípica observada em casos de CMT e FEO familiais associados à NEM2 indica o envolvimento de eventos genéticos adicionais que seriam responsáveis pelas diferenças clínicas observadas nos indivíduos afetados (idade de desenvolvimento, progressão e agressividade do tumor). Outras alterações genéticas no RET como duplas mutações, SNPs e haplótipos específicos podem influenciar na susceptibilidade, agressividade e modulação do fenótipo NEM2. Entretanto, os estudos de outros genes envolvidos no processo da tumorigênese NEM2 ainda estão em andamento. Recentemente foi mostrado que RET ativado controla a expressão de proteínas inibidoras do ciclo celular (p18 e p27). Mutações germinativas no gene p27 foram recentemente associadas à susceptibilidade de tumores neuroendócrinos e estão associadas à síndrome NEM4 (Neoplasia endócrina múltipla tipo 4). Mutações somáticas, inativadoras de p27, são raramente encontradas em vários tipos de tumores. Entretanto, diversos estudos documentaram que a redução na expressão e a sublocalização citoplamática de p27 são controladas por alterações pós-transducionais e/ou epigenéticas. OBJETIVOS: o estudo teve como objetivos avaliar a participação de genes, recentemente associados ao RET ativado, em tumores de pacientes com NEM2 e também verificar se polimorfismos no gene p27 estariam atuando como moduladores de fenótipo em uma grande família com NEM2. CASUÍTICA: foram analisadas 66 amostras tumorais advindas de 36 pacientes com diagnóstico clínico e genético de NEM2 e 28 indivíduos pertencentes a uma grande família com NEM2A-CMTF e mutação C620R no gene RET. MÉTODOS: As análises somáticas do p27 e também de p15, p18 e RET foram realizadas por PCR e sequenciamento direto de DNA e análise de microssatélites para p27 foi realizada por PCR e eletroforese capilar. Análises de expressão e localização da proteína p27 celular foram realizadas por Western blot e imunohistoquímica. A análise da modulação de fenótipo na família com NEM2A foi realizada por meio da amplificação do éxon 1 do gene p27 na amostra de sangue total. RESULTADOS: Não foram encontradas mutações somáticas no gene p27 e também nos genes p15 e p18. Entretanto, verificamos baixa expressão proteica de p27 em tumores CMT e FEO, a qual se encontrava relacionada com o tipo e agressividade do códon mutado no RET, principalmente em tumores que apresentavam mutação RET no códon 634 (controle x 634 p=0,05; controle x 634/791 p= 0,032; 620 x 634 p=0,045; 620 x 634/791 p= 0,002; 620 x 634 + 634/791 p=0,036). Notou-se também correlação positiva entre os níveis de expressão de p27 na localização nuclear, analisada por imunohistoquímica, e o genótipo TT do SNP p27 p.V109G (p=0,03). CONCLUSÕES: Alterações moleculares somáticas no gene p27 nos tumores NEM2 não são frequentes. Entretanto, a redução na expressão e a localização citoplasmática de p27 provavelmente estão associadas a alterações somáticas em outros genes que controlam os processos de fosforilação da proteína p27 (eventos pós-transducionais) / INTRODUCTION: In Multiple Endocrine Neoplasia type 2 (MEN2) the development of medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytoma (PHEO) and primary hyperparathyroidism (HPT) are associated with activating germline mutations in RET proto-oncogene. Cases of sporadic MTC may have somatic RET mutations (~ 40%). The phenotypic variability observed in cases with familial MTC/MEN2 and PHEO/MEN2 indicates the probable involvement of additional genetic events that could be responsible for the clinical differences observed in the affected individuals (age development, progression and aggressiveness of the tumor). Other genetic alterations such as RET double mutations, SNPs and specific haplotypes may influence susceptibility, aggressiveness and MEN2 phenotype modulation. However, studies of other genes involved in the tumorigenesis of MEN2 are still in progress. Recently, it was shown that the activated RET controls the expression of cell cycle inhibitory proteins (p18 and p27). Germline mutations in the p27 gene have recently been associated with the susceptibility to neuroendocrine tumors and are associated with the MEN4 syndrome (Multiple endocrine neoplasia type 4). Somatic inactivating mutations p27 are rarely found in many types of tumors. However, several studies have documented that reduced expression and subcellular location of p27 is controlled by post-transductional changes and/or epigenetic factors. OBJECTIVES: This study aimed to evaluate the role of genes recently associated with RET activated in tumors from MEN2 patients and also check whether polymorphisms in the p27 gene would be acting as modulators of phenotype in a large MEN2 family. PATIENTS: We analyzed 66 tumor samples from 36 patients with clinical and genetic diagnosis of MEN2 and from 28 individuals belonging to a large family with FMTC/MEN2A and RET C620R mutation. METHODS: The analyses of somatic p27, p15, p18 and RET were performed by PCR and direct sequencing of DNA and microsatellite analysis was performed for p27 by PCR and capillary electrophoresis. Expression analysis and subcellular localization of p27 protein were performed by Western blot and immunohistochemistry. The analysis of phenotype modulation in MEN2A families was performed by the amplification of exon 1 of the p27 gene in a whole blood sample. RESULTS: There were no somatic mutations in the p27 gene and also in the p15 and p18 genes. However, we verified a low p27 protein expression in MTC/MEN2 and PHEO/MEN2 that showed a definite correlation with the type and aggressiveness of the mutated RET codon, mainly in those tumors from cases with germline RET codon 634 mutations (control vs 634, p=0,05; control vs 634/791, p= 0,032; 620 vs 634, p=0,045; 620 vs 634/791, p= 0,002; 620 vs 634 + 634/791, p=0,036). It was also verified a positive correlation between the immunohistochemistry expression of nuclear p27 subcellular location and the p27 p.V109G TT genotype (p=0,03). CONCLUSIONS: The reduction in the expression of p27 and its subcellular localization are likely to be associated with somatic changes in other genes that control the processes of phosphorylation of p27 protein through post-transductional events

INTRODUÇÃO: Na Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (NEM2), o desenvolvimento do Carcinoma Medular de Tireoide (CMT), Feocromocitoma (FEO) e Hiperparatireoidismo primário (HPT) está associado à mutações germinativas ativadoras no proto-oncogene RET. Casos de CMT esporádico podem apresentar mutações somáticas no RET (~40%). A variabilidade fenotípica observada em casos de CMT e FEO familiais associados à NEM2 indica o envolvimento de eventos genéticos adicionais que seriam responsáveis pelas diferenças clínicas observadas nos indivíduos afetados (idade de desenvolvimento, progressão e agressividade do tumor). Outras alterações genéticas no RET como duplas mutações, SNPs e haplótipos específicos podem influenciar na susceptibilidade, agressividade e modulação do fenótipo NEM2. Entretanto, os estudos de outros genes envolvidos no processo da tumorigênese NEM2 ainda estão em andamento. Recentemente foi mostrado que RET ativado controla a expressão de proteínas inibidoras do ciclo celular (p18 e p27). Mutações germinativas no gene p27 foram recentemente associadas à susceptibilidade de tumores neuroendócrinos e estão associadas à síndrome NEM4 (Neoplasia endócrina múltipla tipo 4). Mutações somáticas, inativadoras de p27, são raramente encontradas em vários tipos de tumores. Entretanto, diversos estudos documentaram que a redução na expressão e a sublocalização citoplamática de p27 são controladas por alterações pós-transducionais e/ou epigenéticas. OBJETIVOS: o estudo teve como objetivos avaliar a participação de genes, recentemente associados ao RET ativado, em tumores de pacientes com NEM2 e também verificar se polimorfismos no gene p27 estariam atuando como moduladores de fenótipo em uma grande família com NEM2. CASUÍTICA: foram analisadas 66 amostras tumorais advindas de 36 pacientes com diagnóstico clínico e genético de NEM2 e 28 indivíduos pertencentes a uma grande família com NEM2A-CMTF e mutação C620R no gene RET. MÉTODOS: As análises somáticas do p27 e também de p15, p18 e RET foram realizadas por PCR e sequenciamento direto de DNA e análise de microssatélites para p27 foi realizada por PCR e eletroforese capilar. Análises de expressão e localização da proteína p27 celular foram realizadas por Western blot e imunohistoquímica. A análise da modulação de fenótipo na família com NEM2A foi realizada por meio da amplificação do éxon 1 do gene p27 na amostra de sangue total. RESULTADOS: Não foram encontradas mutações somáticas no gene p27 e também nos genes p15 e p18. Entretanto, verificamos baixa expressão proteica de p27 em tumores CMT e FEO, a qual se encontrava relacionada com o tipo e agressividade do códon mutado no RET, principalmente em tumores que apresentavam mutação RET no códon 634 (controle x 634 p=0,05; controle x 634/791 p= 0,032; 620 x 634 p=0,045; 620 x 634/791 p= 0,002; 620 x 634 + 634/791 p=0,036). Notou-se também correlação positiva entre os níveis de expressão de p27 na localização nuclear, analisada por imunohistoquímica, e o genótipo TT do SNP p27 p.V109G (p=0,03). CONCLUSÕES: Alterações moleculares somáticas no gene p27 nos tumores NEM2 não são frequentes. Entretanto, a redução na expressão e a localização citoplasmática de p27 provavelmente estão associadas a alterações somáticas em outros genes que controlam os processos de fosforilação da proteína p27 (eventos pós-transducionais) / INTRODUCTION: In Multiple Endocrine Neoplasia type 2 (MEN2) the development of medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytoma (PHEO) and primary hyperparathyroidism (HPT) are associated with activating germline mutations in RET proto-oncogene. Cases of sporadic MTC may have somatic RET mutations (~ 40%). The phenotypic variability observed in cases with familial MTC/MEN2 and PHEO/MEN2 indicates the probable involvement of additional genetic events that could be responsible for the clinical differences observed in the affected individuals (age development, progression and aggressiveness of the tumor). Other genetic alterations such as RET double mutations, SNPs and specific haplotypes may influence susceptibility, aggressiveness and MEN2 phenotype modulation. However, studies of other genes involved in the tumorigenesis of MEN2 are still in progress. Recently, it was shown that the activated RET controls the expression of cell cycle inhibitory proteins (p18 and p27). Germline mutations in the p27 gene have recently been associated with the susceptibility to neuroendocrine tumors and are associated with the MEN4 syndrome (Multiple endocrine neoplasia type 4). Somatic inactivating mutations p27 are rarely found in many types of tumors. However, several studies have documented that reduced expression and subcellular location of p27 is controlled by post-transductional changes and/or epigenetic factors. OBJECTIVES: This study aimed to evaluate the role of genes recently associated with RET activated in tumors from MEN2 patients and also check whether polymorphisms in the p27 gene would be acting as modulators of phenotype in a large MEN2 family. PATIENTS: We analyzed 66 tumor samples from 36 patients with clinical and genetic diagnosis of MEN2 and from 28 individuals belonging to a large family with FMTC/MEN2A and RET C620R mutation. METHODS: The analyses of somatic p27, p15, p18 and RET were performed by PCR and direct sequencing of DNA and microsatellite analysis was performed for p27 by PCR and capillary electrophoresis. Expression analysis and subcellular localization of p27 protein were performed by Western blot and immunohistochemistry. The analysis of phenotype modulation in MEN2A families was performed by the amplification of exon 1 of the p27 gene in a whole blood sample. RESULTS: There were no somatic mutations in the p27 gene and also in the p15 and p18 genes. However, we verified a low p27 protein expression in MTC/MEN2 and PHEO/MEN2 that showed a definite correlation with the type and aggressiveness of the mutated RET codon, mainly in those tumors from cases with germline RET codon 634 mutations (control vs 634, p=0,05; control vs 634/791, p= 0,032; 620 vs 634, p=0,045; 620 vs 634/791, p= 0,002; 620 vs 634 + 634/791, p=0,036). It was also verified a positive correlation between the immunohistochemistry expression of nuclear p27 subcellular location and the p27 p.V109G TT genotype (p=0,03). CONCLUSIONS: The reduction in the expression of p27 and its subcellular localization are likely to be associated with somatic changes in other genes that control the processes of phosphorylation of p27 protein through post-transductional events

O transplante de ilhotas pancreáticas humanas representa uma estratégia promissora para a cura do diabetes mellitus tipo 1 (DM1), mas a aplicação a todos os pacientes diabéticos ainda é impraticável devido à limitada disponibilidade de ilhotas ou células β e à necessidade de utilização de drogas imunossupressoras pelo paciente transplantado. O tratamento com imunossupressores após o transplante de ilhotas pode ser abolido quando se realiza o microencapsulamento das ilhotas pancreáticas. Neste trabalho investigou-se um novo biomaterial, Biodritina® (alginato/sulfato de condroitina) adequado ao microencapsulamento que gelifica na presença de íons de cálcio ou bário. A biocompatibilidade das microcápsulas tem sido avaliada segundo o grau de pureza do alginato utilizado na sua confecção. Amostras de alginato comercial purificado foram analisadas, comprovando-se a presença de impurezas (polifenóis, endotoxinas, proteínas) em níveis elevados, que impedem sua aplicação clínica. Optou-se, portanto pela utilização do alginato comercial ultrapurificado nos experimentos descritos neste trabalho. Das formulações de biomateriais avaliadas, as microcápsulas de bário-Biodritina apresentaram o melhor desempenho em testes de estabilidade físico-química. Estas microcápsulas mantiveram sua morfologia e estabilidade estrutural após permanecerem 30 dias na cavidade peritoneal de camundongos, conforme demonstrado por microscopia eletrônica de varredura (MEV). Análises histológicas mostraram que microcápsulas de bário-Biodritina explantadas, não possuíam adesão celular em sua superfície. Estudos de permeabilidade demonstraram que o tamanho médio dos poros das microcápsulas de bário-Biodritina permite passagem de proteínas de até 70 kDa, enquanto os poros daquelas de cálcio-Biodritina comportam proteínas de até 100 kDa. Experimentos de coResumo | x cultivo de macrófagos peritoneais com ilhotas de rato microencapsuladas demonstraram uma capacidade imunoprotetora maior das microcápsulas de bário-Biodritina em relação às de cálcio- Biodritina, sendo que as primeiras não ativaram os macrófagos. A manutenção da viabilidade e função de ilhotas humanas microencapsuladas com bário-Biodritina foi confirmada através de ensaio funcional in vitro, no qual ilhotas microencapsuladas apresentaram níveis de secreção de insulina idênticos aos de ilhotas nuas. A prova de conceito do biomaterial foi realizada através do implante de ilhotas humanas microencapsuladas em bário-Biodritina em camundongos com DM1 induzido por estreptozotocina. A hiperglicemia desses animais foi corrigida pelo implante por um período superior a 60 dias, durante os quais o teste oral de tolerância à glicose mostrou-se normal, demonstrando completa funcionalidade e eficiência das ilhotas microencapsuladas com bário-Biodritina. Partindo de observações de que animais inoculados com a peçonha do escorpião Tityus serrulatus apresentam nesidioblastose, foi realizado o fracionamento do veneno por HPLC de fase reversa e 24 frações obtidas foram submetidas a ensaios de proliferação celular através da incorporação de 3H-timidina em células de insulinoma de rato RINm5F. Uma dessas frações foi capaz de induzir a proliferação das células RINm5F e quando aplicada a ilhotas humanas isoladas, elevou o índice de secreção de insulina e induziu um aumento da expressão dos mRNAs de insulina e PCNA. Portanto, demonstrou-se que o biomaterial bário-Biodritina possui as características necessárias para microencapsular células/ilhotas com eficiência e que a \"fração ativa\" do veneno do escorpião T. serrulatus induz proliferação de células RINm5F e melhora a secreção de insulina de ilhotas humanas. / Islet transplantation has been proposed as a promising therapeutic strategy for the cure of type 1 diabetes mellitus (DM), however, its application to all diabetic patients is still not possible due to the limited source of islets or β cells and to the need of an immunosuppressive treatment of the recipient to avoid graft rejection. The use of immunosupressors may be abolished when pancreatic islets are microencapsulated prior to transplantation. Here, we investigated the use of a new biomaterial suitable for cell microencapsulation, namely, Biodritin®, composed of alginate and chondroitin sulphate, which is capable of gelation in the presence of barium or calcium ions. Microcapsules biocompatibility has been evaluated according to the purity of the alginate used in its production. Samples of purified commercial alginate were analyzed, but the high levels of contaminants (proteins, endotoxins and polyphenols) detected prevented its use in clinical applications. On the other hand, also commercially available ultrapure alginate fulfills the requirements for this application, therefore, this biomaterial was chosen for our experiments. Among the different biomaterial formulations evaluated, barium-Biodritin microcapsules displayed the best performance in the physico-chemical tests. Scanning electronic microscopy revealed that barium-Biodritin microcapsules maintained their morphology and structural stability after being implanted for 30 days in the peritoneal cavity of mice. No cellular adhesion was detected on the surface of explanted barium-Biodritin microcapsules by histological analysis. Permeability studies determined the medium pore size of barium-Biodritin microcapsules, which allows proteins of up to 70 kDa to pass through the biomaterial, while calcium-Biodritin pores accomodate proteins of up to 100 kDa. Co-culture of peritoneal macrophages with microencapsulated rat islets, revealed a superior immunoprotective capacity of barium-Biodritin microcapsules, which were capable of protecting the islets with no macrophage activation. Microencapsulated and naked human islets presented identical insulin secretion levels upon stimulation with glucose in vitro, confirming that barium-Biodritin microencapsulation maintains the function and viability of human islets. Proof-of-concept experiments in which barium-Biodritin microencapsulated human islets were implanted into chemically-induced diabetic mice, showed that these animals maintained normal blood glucose levels for more than 60 days, during which oral glucose tolerance tests were normal, demonstrating the complete functionality and efficiency of barium-Biodritin microencapsulated human islets. From the observation that animals inoculated with the venom of the scorpion Tityus serrulatus presented nesidioblastosis, we decided to fractionate the venom to isolate the active principle. The venom was fractionated by reversed phase HPLC and 24 fractions were obtained and submitted to cellular proliferation assays, in which rat insulinoma RINm5F cells evaluated for 3H-timidina incorporation. One of these fractions was capable of inducing cell proliferation and was also applied to isolated human islets. Treated islets presented a higher insulin secretion index and an increase in insulin and PCNA mRNA expression. In conclusion, we demonstrated that the barium-Biodritin biomaterial possesses all characteristics required for efficient cell/islet microencapsulation and that the active fraction of Tityus serrulatus venom induces the proliferation of RINm5F cells and improves insulin secretion in human islets.

Estudamos a Eletrodinâmica de Wheeler-Feynman usando um princípio variacional para um funcional de ação finito acoplado a um problema de valor na fronteira. Para trajetórias C2 por trechos, a condição de ponto crítico desse funcional fornece as equações de movimento de Wheeler-Feynman mais uma condição de continuidade dos momentos parciais e energias parciais, conhecida como condição de quina de Weierstrass-Erdmann. Estudamos em detalhe um sub-caso mais simples, onde os dados de fronteira têm um comprimento mínimo. Nesse caso, mostramos que a condição de extremo se reduz a um problema de valor na chegada para uma equação diferencial com retardo misto dependente do estado e do tipo neutro. Resolvemos numericamente esse problema usando um método de shooting e um método de Runge-Kutta de quarta ordem. Para os casos em que as fronteiras mínimas têm velocidades descontínuas, elaboramos uma técnica para resolver as condições de quina de Weierstrass-Erdmann junto com o problema de valor na chegada. As trajetórias com velocidades descontínuas previstas pelo método variacional foram verificadas por experimentos numéricos. Em um segundo desenvolvimento, para o caso mais difícil de fronteiras de comprimento arbitrário, implementamos um método de minimização com gradiente fraco para o princípio variacional e problema de fronteira acima citado. Elaboramos dois métodos numéricos, ambos implementados em MATLAB, para encontrar soluções do problema eletromagnético de dois corpos. O primeiro combina o método de elementos finitos com o método de Newton para encontrar as soluções que anulam o gradiente fraco do funcional para fronteiras genéricas. O segundo usa o método do declive máximo para encontrar as soluções que minimizam a ação. Nesses dois métodos as trajetórias são aproximadas dentro de um espaço de dimensão finita gerado por uma Galerkiana que suporta velocidades descontínuas. Foram realizados diversos testes e experimentos numéricos para verificar a convergência das trajetórias calculada numericamente; também comparamos os valores do funcional calculados numericamente com alguns resultados analíticos sobre órbitas circulares. / We study the Wheeler-Feynman electrodynamics using a variational principle for an action functional coupled to a finite boundary value problem. For piecewise C2 trajectories, the critical point condition for this functional gives the Wheeler-Feynman equations of motion in addition to a continuity condition of partial moments and partial energies, known as the Weierstrass-Erdmann corner conditions. In the simplest case, for the boundary value problem of shortest length, we show that the critical point condition reduces to a two-point boundary value problem for a state-dependent mixed-type neutral differential-delay equation. We solve this special problem numerically using a shooting method and a fourth order Runge-Kutta. For the cases where the boundary segment has discontinuous velocities we developed a technique to solve the Weierstrass-Erdmann corner conditions and the two-point boundary value problem together. The trajectories with discontinuous velocities presupposed by the variational method were verified by numerical experiments. In a second development, for the harder case with boundaries of arbitrary length, we implemented a method of minimization with weak gradient for the variational principle quoted above. Two numerical methods were implemented in MATLAB to find solutions of the two-body electromagnetic problem. The first combines the finite element method with Newtons method to find the solutions that vanish the weak gradient. The second uses the method of steepest descent to find the solutions that minimize the action. In both methods the trajectories are approximated within a finite-dimensional space generated by a Galerkian that supports discontinuous velocities. Many tests and numerical experiments were performed to verify the convergence of the numerically calculated trajectories; also were compared the values of the functional computed numerically with some known analytical results on circular orbits.

Neste trabalho estudamos os type-dependent stochastic spin models propostos por Fernández et al., os que chamaremos de modelos de spins estocástico dependentes de tipo, e que foram usados para modelar redes de sinalização biológica. A modelagem original descreve a evolução macroscópica de um modelo de spin-flip de tamanho finito com k tipos de spins, possuindo um número arbitrário de estados internos, que interagem através de uma dinâmica estocástica não reversível. No limite termodinânico foi provado que, em um intervalo de tempo finito as trajetórias convergem quase certamente para uma trajetória determinística, dada por uma equação diferencial de primeira ordem. Os comportamentos destes sistemas dinâmicos podem incluir bifurcações, relacionadas às transições de fase do modelo. O nosso objetivo principal foi de estender os modelos de spins com dinâmica de Glauber utiliza- dos pelos autores, permitindo trocas múltiplas dos spins. No contexto biológico tentamos incluir situações nas quais moléculas de tipos diferentes trocam simultaneamente os seus estados internos. Utilizando diversas técnicas, como as de grandes desvíos e acoplamento, tem sido possível demonstrar a convergência para o sistema dinâmico associado. / We study type-dependent stochastic spin models proposed by Fernández et al., which were used to model biological signaling networks. The original modeling setup describes the macroscopic evolution of a finite-size spin-flip model with k types of spins with arbitrary number of internal states interacting through a non-reversible stochastic dynamics. In the thermodynamic limit it was proved that, within arbitrary finite time-intervals, the path converges almost surely to a deterministic trajectory determined by a first-order (non-linear) differential equation. The behavior of the associated dynamical system may include bifurcations, associated to phase transitions in the statistical mechanical setting. Our aim is to extend the spin model with Glauber dynamics, to allow multiple spin-flips. In the biological context we included situations in which molecules of different types simultaneously change their internal states. Using several methods, such as large deviations and coupling, we prove the convergence theorem.

Este trabalho analisa a trajetória da classe trabalhadora venezuelana como parte do Proceso Bolivariano, sendo este entendido como um conjunto de acontecimentos de caráter político e social inaugurado na Venezuela pela crise pré-revolucionária do Sacudón (27 de Fevereiro de 1989 – 27F) e que se desenvolve como resultado de diferentes correlações de forças sociais até os dias atuais, sob o governo dirigido pelo Presidente Hugo Chávez. A tese volta-se para o estudo de dois sujeitos fundamentais do Processo Bolivariano que se encontram muitas vezes preteridos nos estudos sobre a Venezuela atual, cuja ênfase orienta-se para a análise da liderança chavista e seu governo. São eles, a classe operária industrial e os trabalhadores precarizados moradores dos barrios ─ espaço de segregação social que ocupa parte significativa da paisagem urbana venezuelana. Para compreender e explicar a emergência desses sujeitos no cenário nacional são buscadas suas raízes econômico-sociais nos elementos próprios da estrutura do capitalismo dependente petroleiro-rentista. Partindo de uma história econômica da Venezuela desde os anos 1920, identificamos a constituição de um Exército Industrial de Reserva de proporções inauditas. Com base na experiência de mais de três gerações vivendo nos barrios, os trabalhadores precarizados ingressaram no cenário político nacional venezuelano como um movimento de massas particular, com demandas e modos de luta específicos. Inspiradas em práticas insurgentes que remanescem da experiência guerrilheira dos anos 1960, essas lutas ganham forma nas mobilizações callejeras das décadas de 1980 e 1990. A intensa atividade política desse setor, em aliança com setores reformistas das Forças Armadas Nacionais venezuelanas que se arremetem na busca pelo controle do aparato estatal em 4 de fevereiro de 1992, os militares bolivarianos, constitui-se um movimiento bolivariano radical de masas, de caráter policlassista. Depois de abandonar a estratégia insurrecional de acesso ao poder em prol da via institucional, a chegada de Hugo Chávez na Presidência inaugurará uma nova fase do Proceso. Ocupando posição nada desprezível no aparato estatal, a aliança policlassista consubstanciada no governo bolivariano enfrentará o acirramento da luta de classes no interior da qual se recolocará a centralidade do operariado industrial como sujeito central da mudança estrutural. Assim, se o 27F marcou a crise pré-revolucionária e o 4F uma situação revolucionária, o governo bolivariano vem revelando-se mais recentemente como um instrumento de contenção das demandas sociais. Ao mesmo tempo, a exacerbação da luta de classes abriu caminhos para o comparecimento da classe operária industrial na luta pelo poder com experiências significativas de controle da produção em importantes atividades econômicas do país, como são as indústrias do petróleo (PDVSA), alumínio (CVG-ALCASA) e siderúrgica (SIDOR). Baseado em fontes quantitativas e qualitativas, com uso de séries estatísticas históricas e coleta de testemunhos de História Oral, este trabalho procura oferecer uma interpretação rigorosa, ainda que provisória, da história recente venezuelana a partir da perspectiva da luta de classes. / The present thesis annalyses the trajectory of Venezuelan working class within the Proceso Bolivariano, which is understood as a compound of political and social events in this country inaugurated by the pre revolutionary crisis driven by the Sacudón (February the 27th, 1989 – 27F) and since then has evolved as a result of varying correlation of the social forces up to the present. Stemming from an economic history of Venezuela since the 1920s, the thesis presents evidence on the upsurging of precarious urban workers as the main actors of the Proceso Bolivariano. The relevance assumed by this working class sector is discussed as resulting from the very constitution of the Venezuelan oil dependent capitalism and its rentier bias. The thesis remarks that this particular form of capitalism reproduced throughout the twentieth century an Industrial Reserve Army of incomparable dimensions. In this process, the precarious urban workers have been socially segregated in the barrios (shantty towns) and had their identity forged on day-to-day struggles experience for survival. In this sense, it is argued that this working class sector emerged at the national political escenario in Venezuela as a particular mass movement, carrying out its claims and specific ways of struggles. The political actions sustained by those social subjects, in an alliance with reformer military from the Venezuelan National Armed Forces – the Bolivarian Military – crafted what we named the Bolivarian radical mass movement, inaugurating a new historical bloc which accessed Venezuela’s state apparatus departing from 1999. Using insurgent methods derived both from the 1960s guerrilla experience and the popular extraction within the Venezuelan Army, this historical bloc unfolded a strategy to control State’s apparatus evoking a political discourse advocating for a revolutionary transformation. Regarding the former elements, the thesis discusses how the pre revolutionary crisis of the 27F moved towards a revolutionary situation, when dominant classe’s difficulties for unity opposed them in a stalemate with the military, on February the 4th, 1992 (4 F), and, finally, how this situation evolved to an institutional outcome with ex-Liutenenent Colonel Hugo Rafael Chávez Frías candidature and election for Presidency in 1999. In this sense, the Bolivarian Government is depicted as a new phase of the Proceso. The thesis contends this new phase has sharpen the class struggles and put the industrial working class into centrality, as it will reemerge as main protagonist for social structural change. In conclusion, if the 27F stressed a pre revolutionary crisis and the 4F remarked a revolutionary situation, the thesis contends that multiclassis Bolivarian government turned out to be an instrument for countering radical social demands of the industrial working class and the precarious workers, while at the same time sharpening the class struggles, unfolding a new path for the working class to fight for an alternative power. Using quantitative and qualitative methods and different sorts of research sources, such as historical statistics and Oral History records, this thesis aims at offering a yet provisional contribution to the field of the Venezuelan recent history, considering the class struggles theoretical perspective.

Este trabalho analisa a trajetória da classe trabalhadora venezuelana como parte do Proceso Bolivariano, sendo este entendido como um conjunto de acontecimentos de caráter político e social inaugurado na Venezuela pela crise pré-revolucionária do Sacudón (27 de Fevereiro de 1989 – 27F) e que se desenvolve como resultado de diferentes correlações de forças sociais até os dias atuais, sob o governo dirigido pelo Presidente Hugo Chávez. A tese volta-se para o estudo de dois sujeitos fundamentais do Processo Bolivariano que se encontram muitas vezes preteridos nos estudos sobre a Venezuela atual, cuja ênfase orienta-se para a análise da liderança chavista e seu governo. São eles, a classe operária industrial e os trabalhadores precarizados moradores dos barrios ─ espaço de segregação social que ocupa parte significativa da paisagem urbana venezuelana. Para compreender e explicar a emergência desses sujeitos no cenário nacional são buscadas suas raízes econômico-sociais nos elementos próprios da estrutura do capitalismo dependente petroleiro-rentista. Partindo de uma história econômica da Venezuela desde os anos 1920, identificamos a constituição de um Exército Industrial de Reserva de proporções inauditas. Com base na experiência de mais de três gerações vivendo nos barrios, os trabalhadores precarizados ingressaram no cenário político nacional venezuelano como um movimento de massas particular, com demandas e modos de luta específicos. Inspiradas em práticas insurgentes que remanescem da experiência guerrilheira dos anos 1960, essas lutas ganham forma nas mobilizações callejeras das décadas de 1980 e 1990. A intensa atividade política desse setor, em aliança com setores reformistas das Forças Armadas Nacionais venezuelanas que se arremetem na busca pelo controle do aparato estatal em 4 de fevereiro de 1992, os militares bolivarianos, constitui-se um movimiento bolivariano radical de masas, de caráter policlassista. Depois de abandonar a estratégia insurrecional de acesso ao poder em prol da via institucional, a chegada de Hugo Chávez na Presidência inaugurará uma nova fase do Proceso. Ocupando posição nada desprezível no aparato estatal, a aliança policlassista consubstanciada no governo bolivariano enfrentará o acirramento da luta de classes no interior da qual se recolocará a centralidade do operariado industrial como sujeito central da mudança estrutural. Assim, se o 27F marcou a crise pré-revolucionária e o 4F uma situação revolucionária, o governo bolivariano vem revelando-se mais recentemente como um instrumento de contenção das demandas sociais. Ao mesmo tempo, a exacerbação da luta de classes abriu caminhos para o comparecimento da classe operária industrial na luta pelo poder com experiências significativas de controle da produção em importantes atividades econômicas do país, como são as indústrias do petróleo (PDVSA), alumínio (CVG-ALCASA) e siderúrgica (SIDOR). Baseado em fontes quantitativas e qualitativas, com uso de séries estatísticas históricas e coleta de testemunhos de História Oral, este trabalho procura oferecer uma interpretação rigorosa, ainda que provisória, da história recente venezuelana a partir da perspectiva da luta de classes. / The present thesis annalyses the trajectory of Venezuelan working class within the Proceso Bolivariano, which is understood as a compound of political and social events in this country inaugurated by the pre revolutionary crisis driven by the Sacudón (February the 27th, 1989 – 27F) and since then has evolved as a result of varying correlation of the social forces up to the present. Stemming from an economic history of Venezuela since the 1920s, the thesis presents evidence on the upsurging of precarious urban workers as the main actors of the Proceso Bolivariano. The relevance assumed by this working class sector is discussed as resulting from the very constitution of the Venezuelan oil dependent capitalism and its rentier bias. The thesis remarks that this particular form of capitalism reproduced throughout the twentieth century an Industrial Reserve Army of incomparable dimensions. In this process, the precarious urban workers have been socially segregated in the barrios (shantty towns) and had their identity forged on day-to-day struggles experience for survival. In this sense, it is argued that this working class sector emerged at the national political escenario in Venezuela as a particular mass movement, carrying out its claims and specific ways of struggles. The political actions sustained by those social subjects, in an alliance with reformer military from the Venezuelan National Armed Forces – the Bolivarian Military – crafted what we named the Bolivarian radical mass movement, inaugurating a new historical bloc which accessed Venezuela’s state apparatus departing from 1999. Using insurgent methods derived both from the 1960s guerrilla experience and the popular extraction within the Venezuelan Army, this historical bloc unfolded a strategy to control State’s apparatus evoking a political discourse advocating for a revolutionary transformation. Regarding the former elements, the thesis discusses how the pre revolutionary crisis of the 27F moved towards a revolutionary situation, when dominant classe’s difficulties for unity opposed them in a stalemate with the military, on February the 4th, 1992 (4 F), and, finally, how this situation evolved to an institutional outcome with ex-Liutenenent Colonel Hugo Rafael Chávez Frías candidature and election for Presidency in 1999. In this sense, the Bolivarian Government is depicted as a new phase of the Proceso. The thesis contends this new phase has sharpen the class struggles and put the industrial working class into centrality, as it will reemerge as main protagonist for social structural change. In conclusion, if the 27F stressed a pre revolutionary crisis and the 4F remarked a revolutionary situation, the thesis contends that multiclassis Bolivarian government turned out to be an instrument for countering radical social demands of the industrial working class and the precarious workers, while at the same time sharpening the class struggles, unfolding a new path for the working class to fight for an alternative power. Using quantitative and qualitative methods and different sorts of research sources, such as historical statistics and Oral History records, this thesis aims at offering a yet provisional contribution to the field of the Venezuelan recent history, considering the class struggles theoretical perspective.

Este trabalho analisa a trajetória da classe trabalhadora venezuelana como parte do Proceso Bolivariano, sendo este entendido como um conjunto de acontecimentos de caráter político e social inaugurado na Venezuela pela crise pré-revolucionária do Sacudón (27 de Fevereiro de 1989 – 27F) e que se desenvolve como resultado de diferentes correlações de forças sociais até os dias atuais, sob o governo dirigido pelo Presidente Hugo Chávez. A tese volta-se para o estudo de dois sujeitos fundamentais do Processo Bolivariano que se encontram muitas vezes preteridos nos estudos sobre a Venezuela atual, cuja ênfase orienta-se para a análise da liderança chavista e seu governo. São eles, a classe operária industrial e os trabalhadores precarizados moradores dos barrios ─ espaço de segregação social que ocupa parte significativa da paisagem urbana venezuelana. Para compreender e explicar a emergência desses sujeitos no cenário nacional são buscadas suas raízes econômico-sociais nos elementos próprios da estrutura do capitalismo dependente petroleiro-rentista. Partindo de uma história econômica da Venezuela desde os anos 1920, identificamos a constituição de um Exército Industrial de Reserva de proporções inauditas. Com base na experiência de mais de três gerações vivendo nos barrios, os trabalhadores precarizados ingressaram no cenário político nacional venezuelano como um movimento de massas particular, com demandas e modos de luta específicos. Inspiradas em práticas insurgentes que remanescem da experiência guerrilheira dos anos 1960, essas lutas ganham forma nas mobilizações callejeras das décadas de 1980 e 1990. A intensa atividade política desse setor, em aliança com setores reformistas das Forças Armadas Nacionais venezuelanas que se arremetem na busca pelo controle do aparato estatal em 4 de fevereiro de 1992, os militares bolivarianos, constitui-se um movimiento bolivariano radical de masas, de caráter policlassista. Depois de abandonar a estratégia insurrecional de acesso ao poder em prol da via institucional, a chegada de Hugo Chávez na Presidência inaugurará uma nova fase do Proceso. Ocupando posição nada desprezível no aparato estatal, a aliança policlassista consubstanciada no governo bolivariano enfrentará o acirramento da luta de classes no interior da qual se recolocará a centralidade do operariado industrial como sujeito central da mudança estrutural. Assim, se o 27F marcou a crise pré-revolucionária e o 4F uma situação revolucionária, o governo bolivariano vem revelando-se mais recentemente como um instrumento de contenção das demandas sociais. Ao mesmo tempo, a exacerbação da luta de classes abriu caminhos para o comparecimento da classe operária industrial na luta pelo poder com experiências significativas de controle da produção em importantes atividades econômicas do país, como são as indústrias do petróleo (PDVSA), alumínio (CVG-ALCASA) e siderúrgica (SIDOR). Baseado em fontes quantitativas e qualitativas, com uso de séries estatísticas históricas e coleta de testemunhos de História Oral, este trabalho procura oferecer uma interpretação rigorosa, ainda que provisória, da história recente venezuelana a partir da perspectiva da luta de classes. / The present thesis annalyses the trajectory of Venezuelan working class within the Proceso Bolivariano, which is understood as a compound of political and social events in this country inaugurated by the pre revolutionary crisis driven by the Sacudón (February the 27th, 1989 – 27F) and since then has evolved as a result of varying correlation of the social forces up to the present. Stemming from an economic history of Venezuela since the 1920s, the thesis presents evidence on the upsurging of precarious urban workers as the main actors of the Proceso Bolivariano. The relevance assumed by this working class sector is discussed as resulting from the very constitution of the Venezuelan oil dependent capitalism and its rentier bias. The thesis remarks that this particular form of capitalism reproduced throughout the twentieth century an Industrial Reserve Army of incomparable dimensions. In this process, the precarious urban workers have been socially segregated in the barrios (shantty towns) and had their identity forged on day-to-day struggles experience for survival. In this sense, it is argued that this working class sector emerged at the national political escenario in Venezuela as a particular mass movement, carrying out its claims and specific ways of struggles. The political actions sustained by those social subjects, in an alliance with reformer military from the Venezuelan National Armed Forces – the Bolivarian Military – crafted what we named the Bolivarian radical mass movement, inaugurating a new historical bloc which accessed Venezuela’s state apparatus departing from 1999. Using insurgent methods derived both from the 1960s guerrilla experience and the popular extraction within the Venezuelan Army, this historical bloc unfolded a strategy to control State’s apparatus evoking a political discourse advocating for a revolutionary transformation. Regarding the former elements, the thesis discusses how the pre revolutionary crisis of the 27F moved towards a revolutionary situation, when dominant classe’s difficulties for unity opposed them in a stalemate with the military, on February the 4th, 1992 (4 F), and, finally, how this situation evolved to an institutional outcome with ex-Liutenenent Colonel Hugo Rafael Chávez Frías candidature and election for Presidency in 1999. In this sense, the Bolivarian Government is depicted as a new phase of the Proceso. The thesis contends this new phase has sharpen the class struggles and put the industrial working class into centrality, as it will reemerge as main protagonist for social structural change. In conclusion, if the 27F stressed a pre revolutionary crisis and the 4F remarked a revolutionary situation, the thesis contends that multiclassis Bolivarian government turned out to be an instrument for countering radical social demands of the industrial working class and the precarious workers, while at the same time sharpening the class struggles, unfolding a new path for the working class to fight for an alternative power. Using quantitative and qualitative methods and different sorts of research sources, such as historical statistics and Oral History records, this thesis aims at offering a yet provisional contribution to the field of the Venezuelan recent history, considering the class struggles theoretical perspective.

Estudamos a Eletrodinâmica de Wheeler-Feynman usando um princípio variacional para um funcional de ação finito acoplado a um problema de valor na fronteira. Para trajetórias C2 por trechos, a condição de ponto crítico desse funcional fornece as equações de movimento de Wheeler-Feynman mais uma condição de continuidade dos momentos parciais e energias parciais, conhecida como condição de quina de Weierstrass-Erdmann. Estudamos em detalhe um sub-caso mais simples, onde os dados de fronteira têm um comprimento mínimo. Nesse caso, mostramos que a condição de extremo se reduz a um problema de valor na chegada para uma equação diferencial com retardo misto dependente do estado e do tipo neutro. Resolvemos numericamente esse problema usando um método de shooting e um método de Runge-Kutta de quarta ordem. Para os casos em que as fronteiras mínimas têm velocidades descontínuas, elaboramos uma técnica para resolver as condições de quina de Weierstrass-Erdmann junto com o problema de valor na chegada. As trajetórias com velocidades descontínuas previstas pelo método variacional foram verificadas por experimentos numéricos. Em um segundo desenvolvimento, para o caso mais difícil de fronteiras de comprimento arbitrário, implementamos um método de minimização com gradiente fraco para o princípio variacional e problema de fronteira acima citado. Elaboramos dois métodos numéricos, ambos implementados em MATLAB, para encontrar soluções do problema eletromagnético de dois corpos. O primeiro combina o método de elementos finitos com o método de Newton para encontrar as soluções que anulam o gradiente fraco do funcional para fronteiras genéricas. O segundo usa o método do declive máximo para encontrar as soluções que minimizam a ação. Nesses dois métodos as trajetórias são aproximadas dentro de um espaço de dimensão finita gerado por uma Galerkiana que suporta velocidades descontínuas. Foram realizados diversos testes e experimentos numéricos para verificar a convergência das trajetórias calculada numericamente; também comparamos os valores do funcional calculados numericamente com alguns resultados analíticos sobre órbitas circulares. / We study the Wheeler-Feynman electrodynamics using a variational principle for an action functional coupled to a finite boundary value problem. For piecewise C2 trajectories, the critical point condition for this functional gives the Wheeler-Feynman equations of motion in addition to a continuity condition of partial moments and partial energies, known as the Weierstrass-Erdmann corner conditions. In the simplest case, for the boundary value problem of shortest length, we show that the critical point condition reduces to a two-point boundary value problem for a state-dependent mixed-type neutral differential-delay equation. We solve this special problem numerically using a shooting method and a fourth order Runge-Kutta. For the cases where the boundary segment has discontinuous velocities we developed a technique to solve the Weierstrass-Erdmann corner conditions and the two-point boundary value problem together. The trajectories with discontinuous velocities presupposed by the variational method were verified by numerical experiments. In a second development, for the harder case with boundaries of arbitrary length, we implemented a method of minimization with weak gradient for the variational principle quoted above. Two numerical methods were implemented in MATLAB to find solutions of the two-body electromagnetic problem. The first combines the finite element method with Newtons method to find the solutions that vanish the weak gradient. The second uses the method of steepest descent to find the solutions that minimize the action. In both methods the trajectories are approximated within a finite-dimensional space generated by a Galerkian that supports discontinuous velocities. Many tests and numerical experiments were performed to verify the convergence of the numerically calculated trajectories; also were compared the values of the functional computed numerically with some known analytical results on circular orbits.