Upper airway analysis has become a key focus of investigation in the fields of Orthognathic Surgery and Orthodontics. This is due to the well-acknowledged relationship between a narrow upper airway and sleep-disordered breathing, and to the association between airway configuration and specific craniofacial phenotypes. As a result of the advancement of the skeletal insertions of the suprahyoid and velopharyngeal muscles, maxillomandibular advancement with counterclockwise rotation has established itself as an effective strategy to increase the pharyngeal airway volume, with subsequent improvement in sleep-disordered breathing symptomatology. These changes can be assessed objectively with cone-beam computerized tomography (CBCT), which has provided a paradigm shift in cranio-maxillofacial imaging due to its capacity to obtain a thorough two- and three-dimensional evaluation of the upper airway at relatively modest costs, with greater accessibility, lower radiation, and shorter scanning times. The most important contributions of this PhD Thesis are the following: 1) Paper one provides the first systematic review of the literature concerning upper airway imaging and analysis with CBCT. Results confirm that CBCT is indeed an accurate and reliable tool for upper airway analysis. Nevertheless, specific problems related to the image acquisition process and to image processing and analysis persist. 2) Paper two is a preliminary CBCT evaluation of the effect of mono- and bimaxillary advancement on the volume of the upper airway. Results showed a systematic volumetric increase for all groups. However, bimaxillary and mandibular advancement achieved a greater percentage increase than maxillary advancement alone. These results suggest the influence of mandibular advancement on the posterior airway space’s dimensions is greater than the effect of the forward movement of the maxilla. 3) Based on the results of the previous two papers, paper three was aimed at providing clinical three-dimensional anatomical limits for the upper airway subregions, translating them into accurate and reliable cephalometric landmarks in CBCT data, and validating the proposed measuring protocol. Our proposed protocol for upper airway subregion analysis proved to be anatomically logical, technically feasible, and statistically reliable.

La Angiología y cirugía vascular (ACV) no se contempla como una especialidad de riesgo de reclamaciones, en comparación con otras especialidades según el Servicio de Responsabilidad Profesional (SRP) del Col.legi Oficial de Metges de Barcelona . El presente estudio se ha efectuado para confirmar la hipótesis principal de que la especialidad de Angiología y Cirugía Vascular tiene una baja frecuencia de reclamación por responsabilidad profesional médica, siendo la patología más implicada la patología venosa, concretamente el tratamiento quirúrgico de las varices. La referida hipótesis corresponde al objetivo principal del estudio de determinar la frecuencia de reclamación en ACV en el periodo de estudio y las patologías y procedimientos implicados en las reclamaciones por responsabilidad profesional médica. Igualmente, el trabajo determina el ámbito de actuación , tipo de centro implicado, perfil de médico afectado , tipo de acto reclamado , motivo principal de la demanda, vía de reclamación utilizada, vía de resolución del expediente y la cuantía de la indemnización. Para ello se realizó una revisión de la base de datos del SRP que cuenta con 6952 registros recogidos de 1986-2010. Los resultados mostraron que en nuestro ámbito geográfico, Cataluña, la ACV no se muestra como una especialidad de riesgo de reclamación (1,3%; 91 de 6952) y se sitúa en el grupo de especialidades de riesgo bajo a medio-bajo. Dentro de la especialidad, la frecuencia de reclamaciones en el ámbito de la flebología (49;53,8%) es similar a la de procedimientos relacionados con la patología arterial (42;46,1%) . Las reclamaciones ligadas al tratamiento de las varices suponen la primera causa de reclamaciones y los principales motivos de reclamación son los defectos de procedimiento y las secuelas. La mayoría de las reclamaciones se realizan por vía judicial (69,5%) , siendo la vía penal más frecuente en los casos de patologías más graves, aunque ésta suele ser más favorable al médico. La vía extrajudicial que busca llegar a pactos entre las partes es más utilizada en el grupo de patología venosa suponiendo un 49% de los cierres de estas reclamaciones. De las 91 reclamaciones únicamente se obtuvo condena en 8 demandas (8,8%) , siete provenientes de complicaciones relacionadas con patología venosa y tratamiento de varices y 1 en relación a una embolia pulmonar. Sólo en el 28,6% de las reclamaciones se consideró que hubo responsabilidad profesional y ello motivó una indemnización y/o condena. La lesión neurológica en el postoperatorio de cirugía de varices se ha mostrado ligada a responsabilidad. Los procedimientos quirúrgicos ligados a patologías banales , tratamientos estéticos de arañas vasculares también tienen un alto riesgo de ser demandados si no se cumplen las expectativas del paciente y tienden a resolverse a favor del demandante. Las varices, si bien es la patología más común en la práctica del cirujano vascular también es la enfermedad más expuesta a la reclamación tanto judicial como extrajudicial con el objetivo de compensar económicamente el daño generado. En este caso la lesión neurológica supone la secuela más frecuentemente compensada. La enfermedad tromboembólica ligada a cualquier tipo de procedimiento, arterial, venoso, traumatológico o médico es de alto riesgo de reclamación. Las reclamaciones ligadas a patología arterial y enfermedades complejas, a pesar de tener resultados más graves como la amputación o incluso el fallecimiento, no suelen resultar con responsabilidad para el facultativo. Aunque es más frecuente la condena y la necesidad de indemnizar a los afectados de complicaciones postquirúrgicas venosas, las cuantías económicas de las indemnizaciones son mayores en las patologías arteriales más graves. En conclusión, la ACV es de bajo riesgo de reclamación. Las reclamaciones por tratamiento de las varices son las más frecuentes y presentan riesgo de condena sobre todo debido a secuelas neurológicas. En patología arterial las reclamaciones se realizan en situaciones pueden ser muy graves incluyendo la amputación y el éxitus del paciente, aunque existe un bajo porcentaje de condena. La práctica de la ACV es una especialidad de bajo riesgo de reclamación. / Patient safety is a major concern worldwide. Particularly high rates of adverse events have been reported in the surgical environment. Angiology and vascular surgery (AVS) is of especial interest due to the complexity of the pathologies and the aesthetic component of some of its procedures. The main aim of this study was to confirm that AVS has a low frequency of professional liability claims, most frequently related to venous pathology, especially varicose vain treatment. As well as to identify the most frequent factors that apply to vascular surgery claims in order to detect areas of especial risk in AVS and help to improve patient safety. Therefore, a retrospective study of the 6.952 claims collected in the database of the Service of Professional Liability (SRP) of the Official College of Physicians of Barcelona registered between 1986 and 2010, concerning vascular surgery, was performed. Clinical and legal features of the cases were analysed, as well as the characteristics of the physicians and centres involved. Results showed that in our region (Cataluña), AVS has a low frequency of claims (1.3%, 91 claims out of 6.952). Of these 91 claims, 53.8% were related to vein pathology and 46.1% to arterial pathology. Varicose veins is the most frequent pathology in AVS practice and was the pathology most frequently involved in professional liability claims. The most frequent allegation involved complications of varicose vein treatment and was related to procedure failures and sequelae. Most of the claims were processed through the courts (69.5%). Criminal court procedures were more frequent among arterial pathology cases, although payouts were less frequent in criminal cases. Civil procedures was more frequent when venous pathology was involved, reaching the 49% of this kind of claims. 8 out of the 91 AVS claims ended up with a sentence at civil courts (8.8%), seven of them related to complications after varicose vein treatment and one related to pulmonary embolism. Only a 28.6% of the claims reached a sentence or a settlement. Neurological injury after varicose vein treatment was the sequelae most frequently compensated and was significantly associated with professional liability. Surgical procedures involving banal pathologies, aesthetic treatments of vascular spiders are highly claimed if patient`s expectations are not reached and likely to lead to a payout. Thromboembolic disease, related to any kind of procedure is at high risk of claims. Despite having more serious outcomes such as amputations or death, claims involving arterial pathology or severe diseases are less likely to end up in a payout. Although, a sentence or a settlement is more frequent among venous procedures, the economic value of the compensation is normaly higher among arterial procedures. In conclusion, AVS is a speciality at low risk of professional liability claims. Claims are most frequently related to varicose vein treatment with a high risk of liability involving neurological sequelae. Regarding arterial pathology, claims tend to involve severe outcomes, such as amputations or death of the patient, but have a low risk of liability.

Debido a la controversia surgida con el Formocresol sobre sus efectos adversos en su uso en pulpotomías de molares primarios, durante años se ha buscado una alternativa más segura y efectiva. Sin embargo, por el momento, no ha surgido tal agente pulpar que cumpla con dichas expectativas. Objetivo: 1er estudio: evaluar y comparar los resultados clínicos y radiográficos de diferentes agentes pulpares (formocresol, sulfato férrico, MTA e hipoclorito de sodio) en pulpotomías de molares primarios tras 24 meses de evaluación. 2º estudio: evaluar y comparar los resultados clínicos y radiográficos de MTA y Biodentine en pulpotomías de molares primarios tras 6 meses de control. Material y métodos: 1er estudio: se realizaron un total de 100 pulpotomías asignando de manera aleatoria los diferentes agentes pulpares. Se realizaron controles clínicos y radiográficos a los 6, 12, 18 y 24 meses. 2 estudio: se realizaron un total de 50 pulpotomías evaluadas a 6 meses, clínica y radiográficamente. Resultados: 1er estudio: no se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al éxito clínico y radiográfico de los diferentes materiales tras 24 meses de control. El éxito total de los diferentes materiales fueron: 98% para el FC, 97.5% para el MTA, 88% para el sulfato férrico, y 88% para el NaOCl. 2 estudio: ambos materiales MTA y Biodentine obtuvieron un 100% de éxito total tras 6 meses de evaluación.

La enfermedad por reflujo gastro-esofágico (ERGE) y el síndrome de apnea del sueño (SAOS) coinciden con frecuencia en el mismo individuo, y comparten no sólo factores de riesgo, sino algunos mecanismos fisiopatológicos. Además, el tratamiento de la ERGE mejora el SAOS en pacientes con ambas patologías. El tratamiento con inhibidores de bomba de protones (IBP) se puede utilizar como tratamiento alternativo en pacientes con SAOS leve y moderada. Sin embargo, no conocemos a priori qué pacientes con síndrome de apnea del sueño pueden responder a tratamiento con IBP. Objetivos: Determinar la prevalencia del reflujo gastro-esofágico ácido en pacientes con SAOS; evaluar la respuesta de pacientes con SAOS leve o moderado al tratamiento con IBP en relación a su sintomatología digestiva y respiratoria, y su mejoría objetiva valorada mediante pHmetría y polisomnografía (PSG); e identificar factores predictivos de respuesta a dicho tratamiento. Métodos: Evaluamos de forma prospectiva pacientes con SAOS que consultaron por ronquido. Estudiamos los síntomas típicos y atípicos de ERGE y realizamos un estudio mediante pHmetría de 24 horas de doble canal y una polisomnografía (PSG) de forma simultánea. Se realizó tratamiento con inhibidores de bomba de protones (pantoprazol 80 mg al día las primeras 4 semanas, seguido de 40 mg al día durante al menos 8 semanas más) durante al menos 12 semanas y al finalizar éste repetimos la pHmetría y PSG, y evaluamos la respuesta clínica. La respuesta clínica en el SAS fue valorada en relación al grado de ronquido, apnea y somnolencia. La mejoría en la PSG se definió como un descenso en el 50% del índice de apnea-hipopnea (IAH), o un IAH menor a 20 (criterios de Stanford). Resultados: Aceptaron participar en el estudio 199 pacientes con apnea del sueño (157 hombres, 42 mujeres), con edad media 49 años (20−76), y un índice de masa corporal (IMC) de 28 (19−41). Encontramos síntomas de reflujo gastroesofágico típicos o atípicos en 75% pacientes, y sintomatología faríngea en 58%. Detectamos reflujo anormal en el esófago distal en 72% de pacientes, en los que 82% presentaban también un registro nocturno anormal. En el esófago proximal encontramos reflujo anormal en 46% de los pacientes. 116 pacientes completaron el tratamiento con IBP y el seguimiento. La sintomatología de ERGE mejoró en el 99% de los pacientes, mientras que el SAS mejoró clínicamente y/o polisomnográficamente en el 78%. En el análisis de factores predictivos de respuesta, no encontramos diferencias entre los pacientes que mejoraron y en los que no lo hicieron en: edad, sexo, IMC, consumo de alcohol o tabaco, presencia de sintomatología típica o atípica de reflujo gastroesofágico, gravedad de su patología del sueño o índice de apnea-hipopnea. Sin embargo, la pHmetría basal realizada previa al tratamiento sí fue un predictor de respuesta: 67% de los pacientes que respondieron tenían una phmetría proximal patológica (frente a 33% en los que no respondieron) (p<0.001), y 55% tenían también una pHmetría distal patológica (p<0.05). Conclusiones: El RGE ácido es muy prevalente en pacientes con SAOS, indistintamente de su clínica respiratoria o digestiva. La presencia de ERGE en estos pacientes es independiente de la gravedad de su patología respiratoria obstructiva, y de su peso. Una proporción superior al 70% de pacientes con SAOS leve o moderado responden a tratamiento con IBP. Un registro anormal de pHmetría de doble canal es un factor predictivo para el éxito terapéutico con IBP en estos pacientes. / Gastro-oesophageal reflux disease (GERD) and sleep-related breathing disorders (SRBD) frequently coincide in the same individual, and share not only risk factors, but some pathophysiological mechanisms. Moreover, treatment of GERD improves SRBD in patients with both diseases. Treatment with proton-pump inhibitors (PPI) can be considered an alternative in patients with mild and moderate SRBD. We do not know, however, which SRBD patients may benefit from PPI treatment. Our Aims: were to evaluate the prevalence of gastro-oesophageal reflux in SRBD patients, to analyze the treatment response to PPI in patients with mild or moderate SRBD regarding GERD symptoms, SRBD improvement and esophageal pHmetry, and to find predictive response factors to this therapy. Patients and methods: we prospectively evaluated all consecutive patients with mild or moderate SRBD attending a Sleep Disturbances Clinic. Typical and atypical GERD symptoms were analyzed and simultaneous 24-hour double channel esophageal pH-monitoring and polysomnography (PSG) were performed. Treatment with PPI (pantoprazole 80 mg/day 4 weeks, and 40 mg/day at least 8 more weeks) was established for at least 12 weeks and clinical evaluation, esophageal pHmetry and PSG were repeated. Adequate SRBD clinical response was evaluated according to snore, apnea and somnolence grading. PSG improvement was defined as a 50% decrease in the apnea-hipoapnea index (AHI), or the archievement of an AHI below 20 (Stanford criteria). Results: 199 patients with SRBD participated in the study (157 men, 42 women), with mean age 49 years (20−76), and a body mass index (BMI) of 28 (19−41). 75% of patients also complained of typical and/or atypical GERD symptoms, and 58% of pharyngeal symptoms. Abnormal acid reflux at the distal oesophagus was detected in 72% of patients, of which 82% also had nocturnal reflux. In the proximal oesophagus we identified abnormal reflux in 46% of patients. 116 patients completed the treatment with PPI and the follow-up. GERD symptoms improved in 99% of patients, whereas SRBD improved clinically and/or polysomnographically in 78% of SRBD patients. We did not find age, sex, BMI, tobacco or alcohol abuse, typical or atypical GERD symptoms, severity of SRBD or AHI to be useful predictive response factors to PPI treatment in these patients. However, the initial pHmetry performed before treatment did predict treatment response: 67% of responding patients had a proximal pathological pHmetry (vs 33% in non-responding patients) (p<0.001), and 55% had also an abnormal pHmetry (p<0.05). Conclusions: Gastro-oesophageal acid reflux is highly prevalent in patients with SRBD. The development of GERD in these patients is not related to the severity of the underlying SRBD, or the patients´ weight. Over 70% of mild or moderate SRBD patients improve on PPI treatment. An abnormal double channel pHmetry register is a predictive response factor for the success of PPI treatment in those patients.

En los últimos años hemos asistido a un importante desarrollo de los sistemas de imagen endoscópica digestiva. La endoscopia de alta resolución (EAR) proporciona una gran nitidez. La tecnología Narrow Band Imaging (NBI) es una de las herramientas endoscópicas auxiliares que, a través de un fitro que modifica la longitud de onda de la luz emitida, proporciona una imagen de alta resolución con gran contraste, capaz de realzar pequeños detalles. El adenocarcinoma digestivo es el paradigma de los cánceres que se puede prevenir, ya que somos capaces de detectar y resecar endoscópicamente las lesiones precursoras del mismo. Sin embargo, existe un grupo de enfermedades con un riesgo aumentado de cáncer digestivo que comparten peculiaridades que hacen que la endoscopia convencional de luz blanca presente limitaciones. En estos pacientes las lesiones precursoras son muy sutiles, difíciles de detectar y de diferenciar de otras con menor riesgo. El sistema NBI podría mejorar la detección y caracterización de lesiones en estos pacientes. La presente Tesis Doctoral investigó el papel del sistema NBI en tres enfermedades con alto riesgo de cáncer digestivo: la adenomatosis duodenal en pacientes con poliposis adenomatosa famliar (PAF), el síndrome de poliposis serrada (SPS) y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) de larga evolución. En el primer estudio se comparó la EAR y el NBI para determinar su utilidad en la detección de pólipos gástricos y duodenales en pacientes con PAF, observando que el NBI no detectó lesiones adicionales clínicamente significativas. Además se utilizó un diseño sistematizado para identificar rasgos de histología avanzada en pólipos duodenales, observando que el NBI y la EAR tienen un papel limitado en este contexto, ya que el único rasgo que se asoció a este diagnóstico fue el tamaño mayor de 1 cm. En el segundo estudio se utilizó un diseño sistematizado de evaluación de imágenes para identificar rasgos endoscópicos que diferenciaran adenomas serrados sésiles (ASS) y pólipos hiperplásicos (PH) en pacientes con SPS. Los rasgos endoscópicos con EAR y NBI característicos de los ASS frente a los PH son la superficie similar a una nube, los bordes mal definidos, la forma irregular y la presencia de puntos oscuros dentro de las criptas. En el tercer estudio se comparó la utilidad de la cromoendoscopia con el NBI para detectar lesiones precursoras en la EII de larga evolución. El sistema NBI fue capaz de detectar tantas lesiones precursoras con neoplasia intraepitelial como la cromoendoscopia, aportando rapidez, limpieza y reversibilidad. Sin embargo, la tecnología NBI mostró una alta tasa de lesiones con neoplasia intraepitelial no detectadas en el análisis con exploraciones consecutivas, lo que no permite recomendarlo como técnica de elección. / In the last 10 years an important development of endoscopic systems has taken place. High resolution white light endoscopy (HRE) provides a highly detailed image. Narrow Band Imging (NBI) uses a filter to modify the bandwith of white light, providing a highly contrasted image that enhances the small details of gastrointestinal mucosa. Digestive adenocarcinoma is the paradigm of preventable cancers because its precursor lesions are detectable and resectable by endoscopy. However, there is a group of diseases with an increased risk of developing cancer whose precursor lesions are difficult to detect because they are similar to surrounding mucosa. Besides they are hard to differentiate from others wit lower risk. Therefore conventional white light shows some limitations in these patients’ endoscopic exams. NBI might improve the detection and characterization of precursor lesions in high risk patients. This Doctoral Thesis investigated the role of NBI in three diseases with high risk of digestive cancer: adenomatous familial polyposis (FAP), serrated polyposis syndrome (SPS), and long-term inflammatory bowel disease (IBD). In the first study HRE and NBI were compared for the detection of gastric and duodenal polyps in FAP patients. No additional clinically relevant lesions were detected by NBI. In addition, a systematized design was used to identify advanced histology features in duodenal adenomas with HRE and NBI. Only size larger than 1 cm was associated with this histologic diagnosis. In the second study a systematized design was used to identify endoscopic features to differentiate sessile serrated adenomas (SSA) from hyperplastic polyps (HP) with HRE and NBI in SPS patients. A cloud-like surface, indistinct borders, irregular shape and dark spots inside the crypts were significantly associated to SSA histologic diagnosis. These features were able to differentiate SSA from HP with a high accuracy. The third study compared the use of chromoendoscopy (CE) with NBI for the detection of dysplastic lesions in long-term IBD. NBI No differences were found in terms of lesion detection, but NBI had a higher lesion miss-rate in comparison with CE in the back-to-back colonoscopies analysis. Therefore NBI cannot be recommended as the technique of choice.

Los factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión arterial, la diabetes o la dislipemia, están íntimamente relacionados con el fenómeno de resistencia a la insulina, mecanismo fisiopatológico responsable de la aparición de disfunción endotelial y del desarrollo de complicaciones cardiovasculares. Este fenómeno también se encuentra en la cirrosis hepática. Su presencia se ha relacionado con el desarrollo de diabetes mellitus. Sin embargo, se desconoce si juega un papel en la disfunción endotelial intrahepática presente en la cirrosis, condición indispensable para desarrollar hipertensión portal y responsable de las diferentes complicaciones clínicas. La población que padece cirrosis habitualmente también puede presentar de forma paralela dichos factores de riesgo y desarrollar enfermedades cardiovasculares. La influencia de la resistencia de la insulina sobre la función endotelial hepática y sistémica no ha sido evaluada en la cirrosis. La hipótesis de trabajo de la presente Tesis Doctoral es si la presencia de resistencia a la insulina, debido a la propia cirrosis o a la presencia de factores cardiovasculares, puede influir negativamente sobre el grado de hipertensión portal y la función endotelial sistémica pudiendo progresar la enfermedad hepática y/o incrementarse el riesgo cardiovascular. El objetivo principal fue el de evaluar la relación entre el grado de resistencia a la insulina utilizando el índice HOMA-2 y la escala de Framingham y la hemodinámica hepática y sistémica. Como objetivos secundarios, se establecieron la búsqueda de marcadores de insulino-resistencia capaces de predecir hipertensión portal clínicamente significativamente y el riesgo cardiovascular en pacientes con cirrosis. La presente Tesis se presenta como compendio de publicaciones. El primer artículo explora la resistencia a la insulina de causa hepática según el índice HOMA-2 y su influencia en el grado de hipertensión portal a través de un estudio hemodinámico en pacientes con cirrosis. El segundo artículo evalúa la resistencia a la insulina de causa no hepática a partir de la presencia de factores de riesgo cardiovascular (escala de Framingham) y su influencia sobre la hemodinámica hepática y sistémica en pacientes con cirrosis. Los resultados obtenidos desvelan que la resistencia a la insulina es un fenómeno frecuente. La presencia de resistencia a la insulina, según el índice HOMA-2, no influye sobre la aparición o progresión del grado de hipertensión portal. No obstante, refleja la presencia del fenónemo de colateralización porto-sistémica cuando se desarrolla hipertensión portal y podría ser un marcador no invasivo predictivo de hipertensión portal clínicamente significativa. La presencia de factores de riesgo cardiovascular se asocia con la existencia de disfunción endotelial sistémica pero no influye sobre la hemodinámica hepática o las presiones cardiopulmonares. Finalmente, teniendo en cuenta peculiaridades propias de la cirrosis, la elección del modo de evaluación de la sensibilidad a la insulina así como las técnicas para evaluar sus efectos metabólicos y vasculares deben tenerse en cuenta para evaluar adecuadamente la sensibilidad a la insulina en la cirrosis. / Cardiovascular factors, such as arterial hypertension, dyslipemia or diabetes are associated with insulin resistance, which is responsible for development of endothelial dysfunction and consequently cardiovascular diseases. This phenomenon is also present in cirrhosis and it is associated with the development of diabetes. However, it is unknown whether it plays a role in intrahepatic endothelial dysfunction, a major pathogenic factor to increase portal pressure and progress to clinical decompensation. Patients diagnosed with liver cirrhosis can also present cardiovascular factors and have the potential risk of cardiovascular disease, as general population. This work is relevant because the influence of insulin resistance on hepatic and systemic endothelial function in cirrhosis has not been evaluated yet. This PhD is aimed at investigating whether insulin resistance, due to cirrhosis or secondary to the presence of cardiovascular factors, can influence negatively on portal hypertension and systemic endothelial function. The main aim was to evaluate the relationship between insulin resistance, according to HOMA-2 index and Framingham algorithm, and hepatic and systemic haemodynamics. Mention as additional benefits of the work, the value of insulin resistance predicting the presence of clinically significant portal hypertension and high cardiovascular risk in patients diagnosed with liver cirrhosis. This doctoral thesis is structured in the form of a compendium of works. The first paper focuses on evaluating insulin resistance due to cirrhosis, according to HOMA-2 index, and its influence on the grade of portal hypertension performing a haemodynamic study in patients with liver cirrhosis. The second paper explores insulin resistance related to the presence of cardiovascular factors (Framingham algorithm) and its influence on hepatic and systemic heamodynamics in patients with cirrhosis. The results obtained show that insulin resistance in liver cirrhosis is very frequent. According to HOMA-2 index, insulin resistance does not influence on the development or progression of portal hypertension. Nevertheless, it does reflect portal-systemic shunting, which is present when portal hypertension is developed. For this reason HOMA-2 index could be a non-invasive marker of clinically significant portal hypertension. Furthermore, the presence of cardiovascular factors is associated with systemic endothelial dysfunction but they do not influence on hepatic or cardiopulmonary pressures. Finally, knowing few distinctive features of cirrhosis, it is very important to choose the ideal sensitivity evaluation method of insulin and its metabolic and vascular effects in liver cirrhosis to avoid analysis errors.

La diabetis tipus 1 (T1D) és una malaltia autoimmune causada per la destrucció de les cèl·lules β productores d’insulina. La incidència de la T1D està augmentant arreu del món i cada vegada es diagnostica a edats més joves. Aquesta malaltia esdevé clínicament aparent després d’un període preclínic de longitud variable, durant el qual la destrucció autoimmune redueix la massa de cèl·lula β en l’illot pancreàtic de tal manera que els nivells de glucosa en sang no es poden continuar mantenint en un rang fisiològic. Donat que els pacients de T1D requereixen teràpia amb insulina al llarg de tota la seva vida i presenten un elevat risc de complicacions secundàries, noves teràpies preventives o curatives són necessàries. Entre elles, la teràpia gènica ofereix una nova eina de tractament amb grans possibilitats. Entre els possibles gens candidats al tractament de la diabetis, el factor de creixement a la insulina tipus 1 (IGF-1) destaca per les seves propietats immunomoduladores i el seu control sobre la proliferació i supervivència de la massa de cèl·lula β. El nostre laboratori havia descrit prèviament que la sobreexpressió d’IGF-1 a les cèl·lules β d’animals transgènics contrarresta la citotoxicitat i la insulitis induïda pel tractament amb estreptozotocina (STZ) i potencia la regeneració de l’illot. A més, també ha demostrat que l’expressió pancreàtica d’IGF-1 prevé la destrucció de l’illot i la mort de la cèl·lula β en un ratolí transgènic que sobreexpressa interferó-β (IFN-β) a la cèl·lula β, un model d’infiltració limfocítica del pàncrees endocrí. La primera part d’aquest treball es va centrar en l’estudi del paper d’IGF-1 en la preservació de la massa de cèl·lula β en un model espontani de diabetis autoimmune: el ratolí NOD (Non Obese Diabetic). Amb l’objectiu d’estudiar el mecanisme mitjançant el qual la sobreexpressió d’IGF-1 en les cèl·lules β pot prevenir la destrucció autoimmune del pàncrees endocrí, es van generar ratolins NOD transgènics que sobreexpresaven IGF-1 sota el control del promotor RIP-1 (Rat Insulin Promoter) (NOD-IGF1). Els resultats obtinguts van mostrar que els ratolins transgènics NOD-IGF1 eren resistents al desenvolupament de diabetis. Davant una prevalença del 70% en els ratolins NOD, només un 3% dels ratolins NOD-IGF1 desenvolupaven diabetis a les 30 setmanes d’edat. Aquesta prevenció era mediada per un efecte local d’IGF-1 al pàncrees donat que els nivells circulants del factor no estaven augmentats. La reducció en la incidència de diabetis observada en els animals NOD-IGF1 tenia lloc en paral·lel amb una menor infiltració limfocítica dels illots, menor expressió de citoquines inflamatòries i reducció del nombre de cèl·lules β apoptòtiques, suggerint un bloqueig de l’atac autoimmune contra el pàncrees. Aquest bloqueig podria estar mediat per una reducció de les molècules presentadores d’antígens en els illots i un augment de les cèl·lules T reguladores en el pàncrees. Els ratolins NOD-IGF1 preservaven la massa de cèl·lula β amb el temps, presentaven una insulinèmia normal i mostraven un perfil de tolerància a la glucosa normal després de ser administrats amb una càrrega de glucosa intraperitoneal. Tots aquests resultats indicaven que la producció local d’IGF-1 podia protegir les cèl·lules β de la destrucció induïda pel sistema immune i contrarestava la diabetis en una varietat de models de la malaltia que inclou el ratolí amb desenvolupament espontani de diabetis NOD. Per tant, la transferència del gen IGF-1 a pàncrees podria ser una aproximació segura per al tractament de la diabetis tipus 1. A més, estudis realitzats en el nostre laboratori han demostrat que l’administració intraductal de vectors virals adenoassociats de serotip 8 (AAV8) és capaç de transduir de manera eficient i a llarg termini tant el pàncrees exocrí com les cèl·lules β dels illots. Per tant, l’objectiu de la segona part d’aquest treball va ser combinar l’ús dels vectors AAV8 amb els efectes protectors de l’IGF-1 per a desenvolupar una estratègia de teràpia gènica dirigida al pàncrees per a contrarestar la diabetis autoimmune en el ratolí NOD. Amb aquesta finalitat es va generar un vector AAV8 que expressava IGF-1 sota el control del promotor ubic CAG. Per tal de restringir l’expressió d’IGF-1 al pàncrees es van incorporar al constructe les seqüències diana del microRNA 122a (expressat al fetge) i del miroRNA 1 (expressat al cor)a l’extrem 3’-UTR del constructe. Es va observar que l’administració intraductal d’aquest vector era capaç de prevenir la hiperglucèmia en el ratolí NOD. Així, la majoria dels animals administrats amb el vector AAV8 que codificava per IGF-1 van mostrar valors normals de glucèmia al llarg de les 28 setmanes de seguiment i la incidència de diabetis es va veure significativament reduïda. En conjunt, aquest estudi posa de manifest el paper clau d’IGF-1 en la protecció de la massa de cèl·lula β enfront la destrucció autoimmune, i indica que la transferència gènica d’IGF-1 a pàncrees mitjançant vectors AAV podria representar una nova aproximació de teràpia gènica per la diabetis tipus 1. / Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease caused by the destruction of insulin-producing β cells. The incidence of T1D is increasing worldwide and is being diagnosed at increasingly younger ages. T1D becomes clinically apparent after a preclinical period of varying length, during which autoimmune destruction reduces the mass of β cells in the pancreatic islets such that blood glucose levels can no longer be maintained in a normal physiologic range. T1D patients require life-long insulin treatment and have a high risk of suffering from medical complications. Therefore, preventative or curative therapies are urgently needed. Among them, gene therapy offers a new tool with great potential treatment opportunities for T1D. Among the possible candidate genes for the treatment of diabetes, the insulin growth factor type 1 (IGF-1) is known for its immunomodulatory properties and its control over the proliferation and survival of β cell mass. Our laboratory has previously reported that the overexpression of IGF-1 in β cells of transgenic animals counteracts cytotoxicity and insulitis induced by streptozotocin (STZ) treatment and promotes islet regeneration. We also described that pancreatic expression of IGF-1 prevents islet destruction and β cell death in a transgenic mouse overexpressing IFNβ (Interferon β) in β cells, a model of lymphocytic infiltration in endocrine pancreas. The first part of this thesis is focused on the study of the role of IGF-1 in the preservation of β cell mass in a spontaneous model of autoimmune diabetes: NOD mouse (Non obese Diabetic). With the aim of studying the mechanism by which the overexpression of IGF-1 in β cells can prevent the autoimmune destruction of the endocrine pancreas, we generated NOD transgenic mice that overexpress IGF-1 under the control of RIP-1 promoter (Rat Insulin Promoter-1) (NOD-IGF1). Our results showed that IGF1-NOD mice were resistant to develop diabetes. As the prevalence of diabetes was of 70% in NOD mice, only 3% of the IGF1-NOD mice developed diabetes at 30 weeks of age. This prevention was mediated by the local effect of IGF-1 in pancreas given that the circulating levels of the factor were not increased. The reduction in the incidence of diabetes observed in NOD-IGF1 animals was in parallel with lower islet lymphocytic infiltration, reduced inflammatory cytokine expression and reduced number of apoptotic β cells, suggesting a blockage of the autoimmune attack against the pancreas. This arrest could be mediated by a reduction of antigen-presenting molecules in islets and an increase in regulatory T cells in the pancreas. IGF1-NOD mice preserved β cell mass with time, showed normal insulinemia and a normal glucose tolerance profile after an intraperitoneal glucose load administration. These results indicate that the local production of IGF-1 protected β cells from the destruction induced by the immune system and counteracted diabetes in a variety of models of the disease, including the spontaneously diabetic NOD mouse. Therefore, IGF-1 gene transfer to the pancreas could be a safe approach for the treatment of type 1 diabetes. Furthermore, studies in our laboratory have shown that intraductal administration of adeno-asociated viral vectors with serotype 8 (AAV8) can efficiently transduce long term both the exocrine pancreas and the islet β cells. Thus, the aim of the second part of this study was to combine the use of AAV8 vectors with the protective effects of IGF-1 to develop a gene therapy approach directed to the pancreas in order to counteract autoimmune diabetes in NOD mouse. For this purpose, we generated an AAV8 vector expressing IGF-1 under the control of the ubiquitous CAG promoter. In order to restrict IGF-1 expression in the pancreas, the target sequences of microRNA 122a (expressed in the liver) and micrRNA 1 (expressed in the heart) were incorporated to the 3’-UTR of the construct. It was observed that the intraductal administration of this vector was able to prevent diabetic hyperglycaemia in NOD mouse. Thus, most animals administered with the AAV8 vector encoding the IGF-1 gene showed normal blood glucose values during 28 weeks and a significant reduction in the incidence of diabetes. In conclusion, this study demonstrates the key role of IGF-1 protecting β cell mass against the autoimmune destruction, and indicates that gene transfer of IGF-1 in the pancreas by AAV vectors could represent a new gene therapy approach for the treatment of type 1 diabetes.

La mucosa del tracte gastrointestinal (TGI) constitueix la superfície de contacte més àmplia de l’organisme amb el medi extern. A la llum del TGI, la barrera epitelial permet la separació entre els bilions de microorganismes residents i els immunòcits. En aquest context, el manteniment de la tolerància a la microbiota resident és essencial per a preservar l’homeòstasi; qualsevol esdeveniment que causi la desregulació d’aquestes interaccions pot desencadenar respostes pro-inflamatòries com les observades a la malaltia inflamatòria intestinal (MII). Els receptors Toll-like (TLR) regulen el diàleg entre l’hoste i la microbiota, i s’han associat a la patogènesi de la MII. Tot i que inicialment foren descrits en immunòcits, la seva caracterització ha evolucionat ràpidament en els últims anys, i actualment s’accepta que els seus rols depenen àmpliament de les cèl·lules que els expressen. Aquest treball tracta diferents aspectes de la funció dels TLRs en el TGI, oferint una visió integrada del seu paper en diversos tipus cel·lulars i condicions particulars. La nostra investigació s’ha centrat en com l’estimulació dels TLR2/4/9 influencia les respostes de diferents tipus cel·lulars del TGI inferior en condicions fisiològiques i d’inflamació. Amb aquesta finalitat, hem estudiat l’expressió i distribució dels TLRs en un model murí de colitis induïda per dextrasulfonat sòdic (DSS), així com els efectes de l’administració intracolònica de diferents dosis de lligands dels TLR2/4. També hem avaluat el paper potencial dels TLR2/4/9 en cultius de sistema nerviós entèric (SNE) i cèl·lules enteroglials (CEG) en termes de producció de citocines, quimiotaxi i sensibilització de la producció de citocines en macròfags. Els nostres resultats demostren que els TLR2/4 tenen una àmplia expressió en condicions fisiològiques al TGI, i es troben incrementats durant la inflamació, especialment en colonòcits i immunòcits. L’administració intracolònica dels seus lligands en condicions fisiològiques no alterà els paràmetres clàssicament avaluats per al seguiment de la colitis. Per contra, la instil·lació de lipopolisacàrid (LPS) durant la inflamació amb un protocol específic atenuà els símptomes de colitis i reduí l’expressió dels TLR2/4 desregulats. El mecanisme efector sembla basat en afavorir la preservació epitelial promovent la proliferació de colonòcits. De fet, s’observà un increment de l’índex de preservació epitelial associat a augments en l’alçada de les criptes i en l’expressió de marcadors de proliferació en colonòcits de ratolins tractats amb DSS+LPS. Per altra banda, els nostres experiments també demostren que les CEGs expressen TLR4 funcional que activa la via de senyalització NF-κB post-estimulació amb LPS, induint l’alliberament de citocines i quimiocines, i incrementant la quimiotaxi d’immunòcits. Als cultius de SNE s’observaren respostes similars, malgrat que la presència de macròfags residents fa difícil quantificar la contribució de cada tipus cel·lular. Aquests cultius també expressen TLR2/9 funcionals, però no s’observaren respostes als seus lligands si no s’afegeixen en combinació amb LPS. De fet, l’estimulació dels TLR4/9 donà lloc a respostes sinèrgiques en la secreció de molècules solubles que després sensibilitzaren les respostes de macròfags, disminuint la seva producció de citocines pro-inflamatòries. Els resultats presentats en aquesta memòria contribueixen a millorar la comprensió de les funcions dels TLRs en el TGI inferior durant l’homeòstasi i la inflamació. Com a conclusió, el paper dels TLRs varia en funció del tipus cel·lular estimulat i el seu ambient. Algunes de les respostes dirigides pels TLRs, com les observades en cèl·lules epitelials, poden ser utilitzades per a modular la inflamació, però d’altres, com les de les CEGs, han de ser evitades per a prevenir l’exacerbació d’aquests processos. En aquest aspecte, la selectivitat és clau, i podria ser aconseguida a través d’una dosificació i uns protocols d’administració acurats. / The mucosa of the gastrointestinal (GI) tract is the widest surface of the organism exposed to the external milieu. The epithelial barrier keeps trillions of microorganisms self contained within the GI lumen and separated from the immune cells. In this system, preservation of tolerance to resident microbiota is essential to maintain homeostasis; indeed, any event causing a dysregulation of these relationships might trigger pro-inflammatory responses such as those observed in inflammatory bowel diseases (IBDs). As the main receptors mediating the interplay between the host and the microbiota, Toll-like receptors (TLR) have been associated with the pathogenesis of IBD. Although initially described in immunocytes, knowledge regarding TLR expression and function has rapidly evolved in recent years, and it is currently accepted that their functions depend thoroughly on the cell type they are expressed in. The aim of this work was to approach some aspects of the function of TLRs in the GI tract, in an attempt to offer an integrated view on their role in different cell types in particular conditions. Specifically, our work has focused on how stimulation of TLR2/4/9 in different cell types populating the lower GI tract might influence their responses during homeostasis and inflammation. In order to achieve our objectives, we studied TLR expression and distribution in the context of the dextran sulphate sodium (DSS)-induced murine model of colitis, as well as the effects of intracolonic administration of different doses of TLR2/4 ligands. In addition, we assessed the putative roles of TLR2/4/9 in the enteric nervous system (ENS) and enteroglial cell (EGC) cultures in terms of cytokine release, chemoattraction and subsequent priming of TLR-induced cytokine expression in a macrophage-like cell line. Our results show that TLR2/4 display a wide expression thorough the lower GI tract in physiological conditions, and are up-regulated during inflammation, especially in colonocytes and immunocytes. Intracolonic administration of their ligands in physiological conditions had no apparent effects in the classical parameters used in assessment of colitis severity. Contrastingly, instillation of lipopolysaccharide (LPS) during inflammation in the described specific regime attenuated colitis severity and reduced expression of deregulated TLR2/4. The mechanism driving such effects seems to rely on increased epithelial preservation through induction of a proliferative response in epithelial cells, since higher epithelial preservation index was associated to increased crypt length and to enhanced expression of proliferation markers in colonocytes of DSS+LPS-treated animals. On the other hand, our findings additionally demonstrate that EGCs express functional TLR4 that activates the NF-κB signalling pathway after LPS challenge, inducing the release of cytokines and chemokines, and increasing chemoattraction of immunocytes. Similar responses were observed in ENS cultures, but the presence of resident macrophages in such cultures makes it difficult to quantify the participation of each cell type. ENS cultures had also functional TLR2/9, but no responses were observed to their ligands unless they were added in combination with LPS. Interestingly, upon TLR4/9 stimulation, synergistic responses were obtained in secretion of soluble molecules that subsequently primed the responses of macrophage-like cells, reducing their production of pro-inflammatory cytokines. The findings summarised in this manuscript contribute to improve the understanding of the functions that TLRs develop in the lower GI tract during homeostasis and inflammation. Overall, TLR roles may vary depending on the challenged cell type and its environmental situation. Some of the responses driven by TLRs can be used to modulate inflammation, such as those observed in epithelial cells, whereas some others must be avoided to prevent exacerbation of these processes (those in EGCs, for instance). Selectivity is the key, and might be achieved through accurate dosage and precise administration regimes.

El Síndrome del Intestino Irritable (SII), clásicamente considerada una enfermedad del colon, es un trastorno altamente prevalente, con gran impacto en la calidad de vida y pocas opciones terapéuticas eficaces. Se desconoce cuál es su etiología, pero el estrés se ha asociado al desarrollo y mantenimiento del SII, en base a que los pacientes afectos padecen más estrés crónico que la población sana. Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes no se conocen con exactitud, pero destaca, como hallazgo común relacionado con la sintomatología, la alteración de la función barrera intestinal, junto con la presencia de microinflamación de la mucosa intestinal más pronunciada en los pacientes con el subtipo SII con predominio de diarrea (SII-D). Su diagnóstico se basa en criterios clínicos y en la exclusión de otras patologías gastrointestinales que cursan con síntomas similares, debido a la carencia de biomarcadores diagnósticos útiles. El mastocito a nivel intestinal interviene en la regulación de la motilidad, sensibilidad visceral y la función epitelial intestinal, por lo que cumple los requisitos para ser la célula candidata en modular la fisiopatología del SII. Este trabajo analiza la función del mastocito como regulador de la disfunción intestinal producida por el estrés. Para ello se han desarrollado tres trabajos, dos realizados con pacientes afectos de SII-D y un modelo experimental en ratas Wistar-Kyoto. En el primer trabajo, se realizó una biopsia de yeyuno a 20 pacientes con SII-D y a 14 voluntarios sanos, y se objetivó que en el yeyuno de pacientes con SII-D existe un incremento de linfocitos intraepiteliales, junto con una marcada hiperplasia y activación mastocitaria. Un hallazgo común fue que los pacientes presentaban más estrés basal que los voluntarios, y dado que el estrés se ha asociado al desarrollo y mantenimiento de los síntomas del SII, realizamos un modelo experimental de estrés crónico por aglomeración en ratas para comprobar si este era responsable de los cambios intestinales observados en nuestros pacientes y por ende, en el intestino del SII. Observamos que el estrés crónico psicosocial produce una inflamación intestinal, una hiperplasia y activación de mastocitos, que se acompaña de un aumento de la permeabilidad intestinal. Este último es dependiente del mastocito, ya que se revierte tras el tratamiento con ketotifeno, un estabilizador de la membrana del mastocito. Por lo tanto este modelo de estrés experimental, reproduce características fisiopatológicas del SII y representa un nuevo modelo experimental para el estudio de su fisiopatología. Por último, en el tercer trabajo, para estudiar el papel regulador del mastocito en la alteración de la barrera intestinal en el yeyuno de pacientes con SII-D en respuesta al estrés agudo, realizamos una perfusión yeyunal segmentaria a 21 pacientes y a 11 voluntarios sanos y recogimos los efluentes intestinales de forma basal, tras la administración de placebo y tras la administración periférica de CRF (factor liberador de corticotropina), principal neuromediador del estrés. Observamos que el estrés agudo producía un aumento de la liberación luminal de triptasa, de forma paralela a la secreción de agua y de albúmina a la luz intestinal, indicando un aumento de la actividad secretora y de la permeabilidad de forma mayoritaria en SII-D. Además se acompañaba de la liberación de quimiocinas proinflamatorias. Observamos también que en el yeyuno de pacientes con SII-D existe una sobreexpresión de CRF-R2. En resumen, la activación de los mastocitos secundaria al estrés en el yeyuno de pacientes con SII-D puede ser un factor relevante en la fisiopatología de la recaída del SII y de la inflamación intestinal producida por el estrés. / Irritable Bowel Syndrome (IBS), classically considered a disease of the colon, is a highly prevalent disorder with significant impact on quality of life and few effective therapeutic options. Its etiology is unknown, but stress has been associated with the development and maintenance of IBS, based on the observation that affected patients suffer more chronic stress than the healthy population. Although the underlying pathophysiological mechanisms are not exactly known, a common finding related to symptomatology is the existence of an impaired intestinal barrier function along with the presence of intestinal mucosa microinflammation, especially in patients with subtypes diarrhea-predominant IBS (IBS- D). Diagnosis is based on clinical criteria and exclusion of other gastrointestinal pathologies with similar symptoms, due to the lack of useful diagnostic biomarkers. The mast cell in the intestine is involved in the regulation of motility, visceral sensitivity and intestinal epithelial function, so it meets all the requirements to be a candidate cell in modulating the pathophysiology of IBS. This thesis analyzes the role of the mast cell as a regulator of intestinal dysfunction caused by stress. To examine that, we have developed three different studies, two of them performed with patients with IBS- D and one experimental model in Wistar -Kyoto rats. In the first study, a jejunal biopsy was performed on 20 patients with IBS- D and 14 healthy volunteers and we observed that in the jejunum of patients with IBS- D there is an increase of intraepithelial lymphocytes, along with marked hyperplasia and activation mast cell. A common finding was that patients had more basal stress than healthy volunteers and since stress has been associated with the development and maintenance of IBS symptoms, we conducted an experimental model of chronic crowding stress in rats to test whether this was responsible of the intestinal changes observed in our patients and therefore, in the intestine of IBS. We observed that chronic psychosocial stress produces an intestinal inflammation, hyperplasia and activation of mast cells, which is accompanied by an increase in intestinal permeability. The latter is dependent on mast cells, because was reverted by ketotifen pretreatment. Therefore, this stress experimental model displayed pathophysiological characteristics of IBS and therefore represents a new experimental model for the study of its pathophysiology. Finally, in the third study, we conducted a segmental jejunal perfusion in 21 patients and 11 healthy volunteers to study the regulatory role of mast cells in the alteration of the intestinal barrier in the jejunum of IBS- D patients in response to acute stress. Intestinal effluents were collected at baseline, after the administration of placebo and after peripheral administration of CRF (corticotropin releasing factor), main neuromediator of the stress responses. We observed that acute stress produces increased luminal tryptase release, parallel to the secretion of water and albumin to the lumen, indicating an increase of the secretory activity and permeability predominantly in IBS-D. Addition was accompanied by the release of proinflammatory chemokines. Furthermore, in the jejunum of patients with IBS- D there is also a CRF- R2 overexpression. In summary, the activation of mast cells secondary to stress in the jejunum of patients with IBS- D may be a relevant factor in the pathophysiology and relapse of IBS and stress-induced IBS gut associated inflammation.

Los pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) que presentan disnea, fatiga o afectación de la capacidad física o de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) deben entrar en un Programa de Rehabilitación Pulmonar (PRP). Según la evidencia científica disponible los PRP mejoran la disnea, la capacidad de ejercicio, el estado psicológico y la CVRS. Los componentes fundamentales son el ejercicio físico y la educación. Son útiles en fase estable y tras las exacerbaciones. Este estudio pretende facilitar la evaluación de los PRP en los servicios de Rehabilitación. Objetivos: Identificar criterios de medición y evaluación de resultados de los PRP, definir un conjunto básico de indicadores de calidad en la rehabilitación pulmonar en la EPOC, basados en la evidencia científica, consensuarlos expertos y evaluar su fiabilidad aplicándolos a un grupo de pacientes que realicen el PRP. Los indicadores de calidad se han elegido tras la revisión de la literatura y Guías Clínicas y se acompañan de unos estándares recomendados de cumplimiento. Se han seleccionado y elaborado 30 indicadores de calidad que corresponden a tres dimensiones: Salud y calidad de vida, clínicos y de comportamiento y se han sometido a consenso mediante el método Delphi. Han colaborado 12 profesionales del Estado tenido en cuenta el tipo de centros y la experiencia complementaria de los expertos. Han puntuado cada indicador según la relevancia y factibilidad y hemos calculado la media y la desviación típica. Los indicadores mejor puntuados y con mayor consenso han sido: Realización de Rehabilitación Pulmonar en fase estable y Mejora de la capacidad de ejercicio en base a la prueba de 6 minutos marcha. (P6MM) Teniendo en cuenta las puntuaciones e incorporando las aportaciones de los expertos se eligió el “Conjunto mínimo de indicadores de calidad” (CMIC) que consta de 10 indicadores y se ha evaluado su fiabilidad. El pilotaje se ha realizado en pacientes que han seguido un PRP en tres hospitales universitarios de Cataluña. La concordancia se ha calculado mediante el índice kappa y ha sido total o casi perfecta en 6 y aceptable en 4. La implementación de estos 4 indicadores puede estimular la mejora de la recogida de importantes aspectos de la calidad en la documentación clínica del paciente. Tras el consenso y el estudio de fiabilidad se proponen los siguientes indicadores: Para evaluar resultados: • Mejora de la CVRS medida mediante the COPD Assessment Test (CAT) • Mejora de la capacidad de ejercicio en base a la P6MM • Mejora de la disnea evaluada con la escala Medical Research Council (MRC) Para evaluar la estructura: • Condiciones estructurales de las Unidades de RP Para evaluar el proceso. • Registro adecuado de uno o más síntomas de EPOC • Registro del grado de severidad y el pronóstico en los pacientes con EPOC • Registro del pronóstico en el EPOC: Índice de BODE • Realización de Rehabilitación Pulmonar en la EPOC en fase estable • Consejo médico para dejar el hábito tabáquico • Registro de la actividad física en pacientes con EPOC El CMIC nos puede servir para evaluar la calidad y comparar los resultados de los PRP. Se propone que el cumplimiento de estos indicadores sea una condición necesaria para la acreditación. La difusión de resultados se hará a los expertos, al resto de profesionales que realicen PRP en pacientes con EPOC y a publicaciones científicas. Los indicadores de calidad han de ser actualizados y modificados si tras ser integrados en la asistencia se detectan dificultades para implementarlos. Es necesario incorporar el CMIC en la historia clínica informatizada para utilizar esta información en la gestión de los Servicios de RHB. / Patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) who present dyspnea, tiredness, or affectation of their physical ability or of their health related quality of life (HRQL) should enter into a Pulmonary Rehabilitation Programme (PRP). According to scientist evidence available, PRP improves their dyspnea, exertion capacity, psychological state and HRQL. Basic components are physical exercise and education. They are useful in stable phase and after exacerbations. This study aims to make the evaluation of PRP easier at Rehabilitation services. Study objectives: to identify the criteria of measuring and assessment of PRP outcomes, to define a basic group of quality indicators at pulmonary rehabilitation in COPD, based on scientist evidence, to reach them to a consensus with a group of experts and to assess their reliability by applying the chosen indicator set to a group of PRP patients. Quality indicators were chosen after systematic literature revision and main clinic guidelines and are accompanied by some recommended standards of compliance. Thirty quality indicators have been chosen and developed and they match to three aspects: health and life quality, clinic behaviour, service and they have been reached an agreement by Delphi method. Twelve professionals from Spanish state have cooperated and to select them, the kind of centre and complementary experience of experts have been taken into account. Each indicator has been marked according to its relevance and feasibility, and average and standard deviation have been calculated. The best marked indicators and with higher value agreement have been: Pulmonary rehabilitation realization in stable phase and the improvement of exercise capacity based on 6 minutes walking test (6MWT) Taking the scoring into account and adding experts contributions the minimum group of quality indicators was selected, it is made up of 10 indicators whose reliability has been tested. Indicator application has been applied to patients, from three university hospitals in Catalonia, who have followed a PRP. The agreement has been calculated by means of kappa index and it has been total or almost perfect in 6 and acceptable in 4. The implementation of these 4 indicators may encourage the improvement of the capture of quality important aspects in the medical history of the patient. After the agreement and the reliability study, the following indicators are suggested: To assess results: . HRQL improvement measured by the COPD Assessment Test (CAT) . Physical exercise improvement based on the 6MWT . Dyspnea improvement evaluated by means of Medical scale Research Council (MRC) To assess the structure: . Structural conditions in pulmonary rehabilitation units To assess the process: . Suitable register of one or more COPD symptoms . Severity level register and prognosis in patients with COPD . Prognosis register in COPD: BODE index . Pulmonary rehabilitation realization in the COPD in stable phase .Medical advice to give up smoking (process) . Register of the physical activity in patients with COPD The minimum group of quality indicators can help us to assess the quality and to compare PRP outcomes among Services. It is suggested that the compliance of these indicators would be a necessary condition to confirm Pulmonary Rehabilitations Units. Results will be broadcast to experts and to the rest of professionals who carry out PRP in patients with COPD and in scientific publications. Quality indicators should be updated and modified, if after being integrated in the medical assistance, some problems to carry through are detected. It is necessary to add the the minimum group of quality indicators to computerized medical history to use this information in RHB Services management.