A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente na espécie humana. A doença é caracterizada por tremor de repouso, bradicinesia (lentidão para executar os movimentos) e rigidez muscular. Os pacientes apresentam um processo de degeneração da substantia nigra, região produtora de dopamina e que modula a geração e manutenção do movimento ao liberar dopamina no estriado. Entre todos os distúrbios neurodegenerativos, esse é o único que possui uma opção terapêutica realmente eficaz: o precursor de dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos, como discinesia e flutuações motoras, surgem como frequentes e sérios problemas decorrentes do seu uso crônico. O receptor de dopamina D2 (DRD2) é reconhecido como um dos maiores sítios de ação da dopamina no sistema nigroestriatal, controlando funções relacionadas ao movimento. Visto que fatores genéticos podem ter papel fundamental na determinação da ocorrência desses problemas, o objetivo do presente trabalho foi de investigar se polimorfismos na região dos genes DRD2 e ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) estão associados com o risco de desenvolver discinesia e flutuações motoras em pacientes com Parkinson. Foram selecionados e avaliados 199 pacientes do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS), com diagnóstico de doença de Parkinson idiopática. Foram excluídos pacientes com: menos de um ano de tratamento com levodopa, diagnóstico incerto ou características consistentes de parkinsonismo atípico. Cento e noventa e nove pacientes foram genotipados para os polimorfismos ‐141C Ins/Del (rs1799732), rs2283265, rs1076560, C957T (rs6277), TaqIA (rs1800497) e rs2734849 na região dos genes DRD2/ANKK1. Portadores do haplótipo TTCTA apresentaram um risco aumentado para o aparecimento de discinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). Não foi encontrada nenhuma associação entre o polimorfismo ‐141C Ins/Del e risco para o desenvolvimento de discinesia. Nenhum polimorfismo ou haplótipo teve associação com o aparecimento de flutuações motoras ou estava relacionado com a dose de medicação administrada diariamente aos pacientes. Nossos dados sugerem que polimorfismos na região envolvendo os genes DRD2 e ANKK1 estão associados com o aparecimento de discinesia decorrente do uso prolongado de levodopa. / Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disorder. The disease is marked by tremors, muscular rigidity, bradykinesia (slowness in the execution of movement) and postural instability. The patients present an ongoing degeneration process of substantia nigra, a dopamine producing region that modulates the generation and maintenance of movement by releasing dopamine in the striatum. The patients exhibit degeneration of substantia nigra dopamine, producing region and modulates the generation and maintenance of movement to release dopamine in the striatum. Among all neurodegenerative disorders, this is the only one who has a really effective therapeutic option: the dopamine precursor levodopa. However, its chronic use is associated with the occurrence of adverse effects such as motor fluctuations and dyskinesias. The dopamine receptor type 2 (DRD2) is recognized as one of the largest sites of action of dopamine in the nigrostriatal circuit, controlling functions related to movement. Since genetic factors could play a role in determining the occurrence of those problems, the aim of the present study was to investigate whether polymorphisms among DRD2 and ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) genes are associated with the risk of developing dyskinesia and motor fluctuations in Parkinson’s disease patients. A total of 199 patients diagnosed with idiopathic Parkinson's disease were recruited and evaluated at the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS). Patients with less than one year of treatment with levodopa, atypical or secondary Parkinsonisms were excluded. One hundred ninety-nine patients were genotyped for the ‐141CIns/Del, rs2283265, rs1076560, C957T, TaqIA and rs2734849 polymorphism at the DRD2/ANKK1 gene region. Carriers of the TTCTA haplotype showed an increased risk for the presence of dyskinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). No association between the ‐141C Ins/Del polymorphism and dyskinesia was observed. No polymorphism or haplotype was associated with the appearance of motor fluctuations or was related to the daily dosage medication administered to patients. These results suggest that polymorphisms at the DRD2/ANKK1 gene region might play a role in the pathogenesis of levodopa-induced dyskinesia.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:00:38Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 1999 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Nos ultimos dois seculos, o conhecimento sobre o sistema nervoso central expandiu-se consideravelmente, possibilitando atualmente o tratamento de muitas patologias do sistema nervoso central. Uma dessas patologias, entretanto, a discinesia tardia nao apresenta nenhum tratamento terapeutica de eficacia comprovada (Soares, 1997). A discinesia tardia e uma sindrome caracterizada por movimentos involuntarios repetitivos, normalmente envolvendo a lingua, boca e face, ocasionalmente atingindo tambem o pescoco, membros superiores e quadris. Acredita-se ser a discinesia tardia um efeito colateral da exposicao prolongada aos antipsicoticos (neurolepticos). Essa disfuncao motora Pode persistir por meses ou anos apos a retirada do tratamento com neuroleptico, podendo ate mesmo ser irreversivel (Karniol, 1979; Casey, 1985; Kane, 1995). Nesta tese de Mestrado, procuramos estudar os efeitos comportamentais da administracao de buspirona sobre modelos animais de discinesia tardia. Os modelos animais utilizados foram: [1] a supersensibilidade dopaminergica induzida por um tratamento prolongado com haloperidol e quantificada pela atividade espontanea de ratos em um campo aberto e [2] pelo comportamento estereotipado induzido pela apomorfina e [3] a quantificacao dos movimentos orofaciais de ratos apos um tratamento repetido com reserpina. O tratamento prolongado com buspirona per se (3.0 mg/kg, i.p., duas vezes ao dia, por 30 dias) nao resultou em uma supersensibilidade comportamental em nenhum dos dois modelos animais. O tratamento concomitante de buspirona foi capaz de diminuir os sintomas da supersensibilidade dopaminergica induzida pelo haloperidol (2.0 mg/kg, i.p., uma vez ao dia, por 30 dias) e quantificada pela atividade geral em campo aberto, mas nao pelo comportamento estereotipado induzido pela apomorfina. Nos experimentos agudos, apesar de a buspirona per se diminuir tanto a atividade gera em campo aberto como o comportamento estereotipado induzido pela apomorfina, a co-administracao de buspirona nao foi capaz de modificar o efeitos agudos do haloperidol sobre esses dois modelos animais. No terceiro modelo, ratos foram tratados com salina ou buspirona (3.0 mg/kg, i.p., duas vezes ao dia) e veiculo ou reserpina (O,1 mg/kg, s.c., dias intercalados) por 19 dias. No vigesimo dia, os animais foram observados para a quantificacao de seus movimentos orofaciais: frequencia de protrusao de lingua e movimentos...(au) / In the last two centuries, the knowledgement about the central nervous systems increased enormously, making possible the treatment of patients who suffer of all sort of central nervous systems’ diseases. One of this diseases is Tardive Dyskinesia, a syndrome characterized by repetitive involuntary movements, usually involving mouth, face and tongue and sometimes limb and trunk musculature. The syndrome is considered to be an adverse effect of prolonged administration of antipsychotic drugs (normally named neuroleptics). It persists for moths after neuroleptic has been discontinued and may be irreversible (Karniol, 1979; Casey, 1985; Kane, 1995). In a recent meta-analysis study, Soares (1997) concluded that there is no efficacious therapeutic interventions for tardive dyskinesia. In this thesis, we studied the behavior effects of buspirone administration on animal models of tardive dyskinesia. These models comprised the [1] dopaminergic supersensitivity induced by long-term haloperidol administration, which is quantified by the spontaneous activity (locomotion and rearing frequency) of rats observed in an open-field or [2] by the apomorphine-induced stereotyped behavior, and [3] the quantification of orofacial dyskinesia in rats repeatedly treated with reserpine. In the first an second models, buspirone per se (3.0 mg/kg, i.p., twice daily, for 30 days) did not produce dopaminergic supersensitivity. When buspirone was given in combination to haloperidol (2.0 mg/kg, i.p., once daily, for 30 days), it decreased the neuroleptic withdrawal symptoms as detected in open-field but not in apomorphine-induced stereotypy. Although single administration of buspirone per se decreased both open-field and apomorphine-induced stereotypy behavior, buspirone single administration did not modify the acute effects of haloperidol on these two behavioral models.In the third model, rats were co-treated with saline or buspirone (3.0 mg/kg, i.p., twice daily) and vehicle or reserpine (0.1 mg/kg, s.c., once every other day) for 19 days...(au) / BV UNIFESP: Teses e dissertações

A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente na espécie humana. A doença é caracterizada por tremor de repouso, bradicinesia (lentidão para executar os movimentos) e rigidez muscular. Os pacientes apresentam um processo de degeneração da substantia nigra, região produtora de dopamina e que modula a geração e manutenção do movimento ao liberar dopamina no estriado. Entre todos os distúrbios neurodegenerativos, esse é o único que possui uma opção terapêutica realmente eficaz: o precursor de dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos, como discinesia e flutuações motoras, surgem como frequentes e sérios problemas decorrentes do seu uso crônico. O receptor de dopamina D2 (DRD2) é reconhecido como um dos maiores sítios de ação da dopamina no sistema nigroestriatal, controlando funções relacionadas ao movimento. Visto que fatores genéticos podem ter papel fundamental na determinação da ocorrência desses problemas, o objetivo do presente trabalho foi de investigar se polimorfismos na região dos genes DRD2 e ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) estão associados com o risco de desenvolver discinesia e flutuações motoras em pacientes com Parkinson. Foram selecionados e avaliados 199 pacientes do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS), com diagnóstico de doença de Parkinson idiopática. Foram excluídos pacientes com: menos de um ano de tratamento com levodopa, diagnóstico incerto ou características consistentes de parkinsonismo atípico. Cento e noventa e nove pacientes foram genotipados para os polimorfismos ‐141C Ins/Del (rs1799732), rs2283265, rs1076560, C957T (rs6277), TaqIA (rs1800497) e rs2734849 na região dos genes DRD2/ANKK1. Portadores do haplótipo TTCTA apresentaram um risco aumentado para o aparecimento de discinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). Não foi encontrada nenhuma associação entre o polimorfismo ‐141C Ins/Del e risco para o desenvolvimento de discinesia. Nenhum polimorfismo ou haplótipo teve associação com o aparecimento de flutuações motoras ou estava relacionado com a dose de medicação administrada diariamente aos pacientes. Nossos dados sugerem que polimorfismos na região envolvendo os genes DRD2 e ANKK1 estão associados com o aparecimento de discinesia decorrente do uso prolongado de levodopa. / Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disorder. The disease is marked by tremors, muscular rigidity, bradykinesia (slowness in the execution of movement) and postural instability. The patients present an ongoing degeneration process of substantia nigra, a dopamine producing region that modulates the generation and maintenance of movement by releasing dopamine in the striatum. The patients exhibit degeneration of substantia nigra dopamine, producing region and modulates the generation and maintenance of movement to release dopamine in the striatum. Among all neurodegenerative disorders, this is the only one who has a really effective therapeutic option: the dopamine precursor levodopa. However, its chronic use is associated with the occurrence of adverse effects such as motor fluctuations and dyskinesias. The dopamine receptor type 2 (DRD2) is recognized as one of the largest sites of action of dopamine in the nigrostriatal circuit, controlling functions related to movement. Since genetic factors could play a role in determining the occurrence of those problems, the aim of the present study was to investigate whether polymorphisms among DRD2 and ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) genes are associated with the risk of developing dyskinesia and motor fluctuations in Parkinson’s disease patients. A total of 199 patients diagnosed with idiopathic Parkinson's disease were recruited and evaluated at the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS). Patients with less than one year of treatment with levodopa, atypical or secondary Parkinsonisms were excluded. One hundred ninety-nine patients were genotyped for the ‐141CIns/Del, rs2283265, rs1076560, C957T, TaqIA and rs2734849 polymorphism at the DRD2/ANKK1 gene region. Carriers of the TTCTA haplotype showed an increased risk for the presence of dyskinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). No association between the ‐141C Ins/Del polymorphism and dyskinesia was observed. No polymorphism or haplotype was associated with the appearance of motor fluctuations or was related to the daily dosage medication administered to patients. These results suggest that polymorphisms at the DRD2/ANKK1 gene region might play a role in the pathogenesis of levodopa-induced dyskinesia.

A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente na espécie humana. A doença é caracterizada por tremor de repouso, bradicinesia (lentidão para executar os movimentos) e rigidez muscular. Os pacientes apresentam um processo de degeneração da substantia nigra, região produtora de dopamina e que modula a geração e manutenção do movimento ao liberar dopamina no estriado. Entre todos os distúrbios neurodegenerativos, esse é o único que possui uma opção terapêutica realmente eficaz: o precursor de dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos, como discinesia e flutuações motoras, surgem como frequentes e sérios problemas decorrentes do seu uso crônico. O receptor de dopamina D2 (DRD2) é reconhecido como um dos maiores sítios de ação da dopamina no sistema nigroestriatal, controlando funções relacionadas ao movimento. Visto que fatores genéticos podem ter papel fundamental na determinação da ocorrência desses problemas, o objetivo do presente trabalho foi de investigar se polimorfismos na região dos genes DRD2 e ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) estão associados com o risco de desenvolver discinesia e flutuações motoras em pacientes com Parkinson. Foram selecionados e avaliados 199 pacientes do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS), com diagnóstico de doença de Parkinson idiopática. Foram excluídos pacientes com: menos de um ano de tratamento com levodopa, diagnóstico incerto ou características consistentes de parkinsonismo atípico. Cento e noventa e nove pacientes foram genotipados para os polimorfismos ‐141C Ins/Del (rs1799732), rs2283265, rs1076560, C957T (rs6277), TaqIA (rs1800497) e rs2734849 na região dos genes DRD2/ANKK1. Portadores do haplótipo TTCTA apresentaram um risco aumentado para o aparecimento de discinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). Não foi encontrada nenhuma associação entre o polimorfismo ‐141C Ins/Del e risco para o desenvolvimento de discinesia. Nenhum polimorfismo ou haplótipo teve associação com o aparecimento de flutuações motoras ou estava relacionado com a dose de medicação administrada diariamente aos pacientes. Nossos dados sugerem que polimorfismos na região envolvendo os genes DRD2 e ANKK1 estão associados com o aparecimento de discinesia decorrente do uso prolongado de levodopa. / Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disorder. The disease is marked by tremors, muscular rigidity, bradykinesia (slowness in the execution of movement) and postural instability. The patients present an ongoing degeneration process of substantia nigra, a dopamine producing region that modulates the generation and maintenance of movement by releasing dopamine in the striatum. The patients exhibit degeneration of substantia nigra dopamine, producing region and modulates the generation and maintenance of movement to release dopamine in the striatum. Among all neurodegenerative disorders, this is the only one who has a really effective therapeutic option: the dopamine precursor levodopa. However, its chronic use is associated with the occurrence of adverse effects such as motor fluctuations and dyskinesias. The dopamine receptor type 2 (DRD2) is recognized as one of the largest sites of action of dopamine in the nigrostriatal circuit, controlling functions related to movement. Since genetic factors could play a role in determining the occurrence of those problems, the aim of the present study was to investigate whether polymorphisms among DRD2 and ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) genes are associated with the risk of developing dyskinesia and motor fluctuations in Parkinson’s disease patients. A total of 199 patients diagnosed with idiopathic Parkinson's disease were recruited and evaluated at the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS). Patients with less than one year of treatment with levodopa, atypical or secondary Parkinsonisms were excluded. One hundred ninety-nine patients were genotyped for the ‐141CIns/Del, rs2283265, rs1076560, C957T, TaqIA and rs2734849 polymorphism at the DRD2/ANKK1 gene region. Carriers of the TTCTA haplotype showed an increased risk for the presence of dyskinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). No association between the ‐141C Ins/Del polymorphism and dyskinesia was observed. No polymorphism or haplotype was associated with the appearance of motor fluctuations or was related to the daily dosage medication administered to patients. These results suggest that polymorphisms at the DRD2/ANKK1 gene region might play a role in the pathogenesis of levodopa-induced dyskinesia.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Fluphenazine-induced orofacial dyskinesia (OD) is a putative animal model of tardive dyskinesia (TD) whose pathophysiology has been related to an increase in dopamine hypersensitivity and oxidative stress. Data from literature have shown that patients with TD present a decrease in dopamine transporter (DAT) expression. In a previously study, we have demonstrated that experimental animals presenting high intensity of vacuous chewing movements (VCM) induced by chronic treatment with haloperidol also presented a reduced dopamine uptake into striatum. Considering that one way to regulate DAT is through redox modulation, the first objective of the present study to determine if the chronic treatment with fluphenazine could induce an increase in oxidative stress index in brain regions (striatum and substantia nigra) and an alteration in levels of dopamine uptake in the striatum of rats treated acute and chronically with fluphenazine (Article 1). The fluphenazine treatment produced VCMs in the majority of the treated rats (87% after 24 weeks). Concomitant treatment with diphenyl diselenide decreased the prevalence of VCMs to 50%. Additionally, we separated the rats that developed (+VCM) or did not develop (-VCM) VCMs. We did not find any statistical differences among the groups when oxidative stress parameters were evaluated. Chronic fluphenazine treatment significantly decreased dopamine uptake. Concomitant treatment with diphenyl diselenide was not able to prevent this decrease in those rats that developed VCMs. Another objective of this work was to evaluate the role of dopamine (DA) and other monoamines and their metabolites on acute and chronic of OD induced by fluphenazine in rats (manuscript in preparation 1). The vacuous chewing movements (VCMs) or the levels of monoamines and its metabolites were quantified after 3 (acute) or 24 (chronic) weeks after beginning of treatment. The fluphenazine treatment produced VCMs in part of treated rats (50% after 3 weeks and about 85% after 24 weeks). There were not significant differences between the groups in monoamines levels neither in their metabolites in the striatum under acute fluphenazine treatment in +VCMs rats. However, we observed a trend to increase the levels of the DA metabolites, HVA (p=0.05) and DOPAC (p=0.06), after chronic treatment with fluphenazine. Our data suggest that an increase in DA metabolism could contribute to the maintenance of VCMs in rats. Moreover, development of VCMs seems not to be dependent of DA metabolism. Moreover, the use of diphenyl disselenide seems to be a promissory pharmacological therapy in the reduction of OD prevalence. / A discinesia orofacial (DO) induzida por flufenazina consiste num modelo de discinesia tardia (DT) cuja patofisiologia tem sido relacionada à hipersensibilidade dopaminérgica e ao estresse oxidativo. Dados da literatura demonstraram que pacientes com DT apresentam reduzida expressão do transportador de dopamina (TDA). Em um estudo prévio, nós demonstramos que animais experimentais que apresentam alta intensidade de movimentos de mascar no vazio (MMV) induzidos por tratamento crônico com haloperidol também apresentaram uma redução na captação de dopamina (DA) no estriado. Tendo em vista que uma das maneiras de reduzir a atividade dos TDA é via modulação redox, um primeiro objetivo deste estudo foi determinar se o tratamento crônico com flufenazina poderia induzir um aumento nos índices de estresse oxidativo em regiões cerebrais (estriado e substantia nigra) e quais os efeitos deste tratamento nos níveis de captação de DA no estriado de ratos tratados aguda e cronicamente com flufenazina (Artigo 1). O tratamento com flufenazina produziu MMV na maioria dos ratos tratados (87% após 24 semanas). O tratamento concomitante com disseleneto de difenila diminuiu a prevalência dos MMV para 50%. Além disso, separamos os animais que desenvolveram (+MMV) ou não desenvolveram (-MMV) MMV. Não encontramos nenhuma diferença estatística entre os grupos quando comparados parâmetros de estresse oxidativo. O tratamento crônico, mas não agudo, com flufenazina diminuiu significativamente a captação de DA nos animais que apresentaram MMV. O tratamento concomitante com disseleneto de difenila não foi capaz de prevenir esta redução naqueles ratos que desenvolveram MMV. Um outro objetivo deste trabalho foi avaliar a participação da DA, de outras monoaminas e de seus metabólitos no modelo agudo e crônico de DO induzida por flufenazina em ratos (manuscrito em preparação 1). O tratamento com flufenazina produziu MMV na maioria dos animais tratados (50% após 3 semanas e cerca de 85% após 24 semanas. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos controle e tratado com flufenazina agudamente com relação aos níveis de monoaminas e seus metabólitos no estriado de ratos apresentando MMV+. Observamos uma tendência a um aumento nos níveis dos metabólitos da DA, HVA (p=0.05) e DOPAC (p=0.06), após tratamento crônico com flufenazina. Em conjunto, estes resultados indicam que a redução no transporte de DA pode ser um possível mecanismo relacionado à manutenção da DO crônica em ratos. O metabolismo da DA parece ter participação na manutenção da DO, mas não no desenvolvimento. Além disso, o uso do disseleneto de difenila parece ser terapia farmacológica promissora para a redução da prevalência da DO.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Schizophrenia is a psychiatric disorder that affects 1% of world population and its pharmacologic treatment consists in the use of antipsychotics. It is known that chronic treatment with classical antipsychotics, such as haloperidol, can cause motors disturbers, among which stands out the tardive dyskinesia (TD). The TD pathophysiology has been associated with oxidative stress increase in areas of the brain related to the movements control. So, studies have proposed the use of natural compounds with antioxidants properties to decrease the production of reactive species on TD or on animals models of orofacial dyskinesia (OD). Bauhinia forficata (B. forficata), a plant used on folk medicine such as hypoglycemic, and presents antioxidant properties, could be used to reduce the oxidative stress present on OD. Thus, the first aim of this study was evaluate the effect of B. forficata on in vitro lipid peroxidation induced by pro-oxidants and also, the possible protector effect on OD, through of the quantifications of vacuous chewing movements (VCM), and on locomotor and exploratory activities decrease induced by haloperidol in rats (manuscript 1). B. forficata prevented the lipid peroxidation by pro-oxidant agents nitroprusside sodium, Fe2+/EDTA and Fe2+. Furthermore, adult male rats received haloperidol (38 mg/kg) each 28 days for 16 weeks and B. forficata decoction (2.5 g/L) on the place of drinking water or water to drink everyday for 16 weeks. The haloperidol treatment increased the VCM and reduced the locomotor and exploratory activities relative to control group on open field test. B. forficata co-treatment was not able to prevent the motor alterations induced by haloperidol, as well as only partially prevented VCM in rats. On the other hand, B. forficata caused an increase on locomotor activity. These results showed that B. forficata has antioxidant potential, but this effect is associated partially to protection against VCM induced by haloperidol in rats (manuscript 1). Some studies have showed that chronic treatment with classic antipsychotics can cause metabolic side effects. B. forficata which is known on folk medicine by glycemia decrease, could prevent the metabolic side effects caused by use of antipsychotics. So, the other propound of this study was to investigate the weight gain, glycemic levels and other metabolic parameters in rats chronically treated with haloperidol and the possible effect of B. forficata on these metabolic side effects (manuscript 2). After 16 weeks of treatment, the animals treated with haloperidol showed high glycemic prevalence and high glucose levels. B. forficata co-treatment elevated glucose and triglycerides levels. No difference was observed on cholesterol, urea, creatinine, alanine aminotransferase (AST), aspartate aminotransferase (ALT) and lactate dehydrogenase (LDH). Haloperidol treatment caused weight gain and promoted a significant decrease on brain/body weight rate. In conclusion, B. forficata co-treatment and haloperidol can increase the number of hyperglycemic animals. Thus, is necessary to emphasize the importance of more toxicology studies on chronic treatment with B. forficata to avoid health implications of population. / A esquizofrenia é uma desordem psiquiátrica que atinge cerca de 1% da população mundial e seu tratamento farmacológico consiste na utilização de antipsicóticos. Sabe-se que o tratamento crônico com antipsicóticos clássicos, como o haloperidol, pode causar distúrbios motores, dentre os quais se destaca a discinesia tardia (DT). A fisiopatologia da DT tem sido associada ao aumento do estresse oxidativo em áreas do cérebro relacionadas ao controle dos movimentos. Desta forma, estudos têm proposto o uso de compostos naturais com propriedades antioxidantes para diminuir a produção de espécies reativas na DT ou em modelos animais de discinesia orofacial (DO). A Bauhinia forficata (B. forficata), uma planta utilizada na medicina popular como hipoglicemiante, e que apresenta propriedades antioxidantes, poderia ser utilizada para reduzir o estresse oxidativo presente na DO. Logo, o primeiro objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da B. forficata na peroxidação lipídica in vitro induzida por diferentes pró-oxidantes, e também o possível efeito protetor da B. forficata na DO, através da quantificação dos movimentos de mascar no vazio (MMV), e na diminuição da atividade locomotora e exploratória induzidos por haloperidol em ratos (manuscrito 1). A B. forficata preveniu a formação de peroxidação lipídica induzida pelos agentes pró-oxidantes nitroprussiato de sódio, Fe2+/EDTA e Fe2+. Além disso, ratos adultos machos receberam haloperidol (38 mg/kg) a cada 28 dias por 16 semanas, e o decocto de B. forficata (2,5 g/L) no lugar da água de beber ou água para beber todos os dias por 16 semanas. O tratamento com o haloperidol aumentou o número de MMV, e reduziu as atividades locomotora e exploratória dos animais em relação ao grupo controle no teste do campo aberto. O co-tratamento com B. forficata não foi capaz de prevenir as alterações motoras induzidas por haloperidol, bem como preveniu apenas parcialmente os MMV em ratos. Por outro lado, a B. forficata sozinha causou um aumento na atividade locomotora. Os resultados desse estudo mostraram que a B. forficata tem potencial antioxidante, mas esse efeito está associado apenas parcialmente à proteção contra os MMV induzidos pelo haloperidol em ratos (manuscrito 1). Alguns estudos têm mostrado que o tratamento crônico com antipsicóticos clássicos pode causar efeitos colaterais metabólicos. A B. forficata, conhecida na medicina popular por diminuir a glicemia, poderia prevenir os efeitos colaterais metabólicos causados pelo uso de antipsicóticos. Assim, outra proposta deste estudo foi investigar o ganho de peso, os níveis glicêmicos e outros parâmetros metabólicos em ratos tratados cronicamente com haloperidol e o possível efeito da B. forficata nesses efeitos colaterais metabólicos (manuscrito 2). Após 16 semanas de tratamento, os animais tratados com haloperidol apresentaram alta prevalência glicêmica e altos níveis séricos de glicose. O co-tratamento com B. forficata elevou os níveis de glicose e de triglicerídeos. Nenhuma diferença foi observada nos níveis de colesterol, uréia, creatinina, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase (AST) e lactato desidrogenase (LDH). O tratamento com haloperidol causou aumento no ganho de peso corporal e promoveu significante diminuição na taxa peso do cérebro/corpo. Em conclusão, o co-tratamento com B. forficata e haloperidol pode aumentar o número de animais hiperglicêmicos. Assim, é necessário enfatizar a importância de mais estudos toxicológicos sobre o tratamento crônico com B. forficata para evitar implicações na saúde da população.

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum do mundo, e seu tratamento atual se baseia principalmente no uso de medicações que facilitam a transmissão dopaminérgica nos núcleos da base. A L-DOPA é a principal medicação usada no tratamento da DP, contudo seu uso crônico está associado ao surgimento de complicações motoras, como as discinesias induzidas por L-DOPA (DIL). As DIL ocorrem em cerca de 50% dos pacientes com DP que usaram LDOPA por cerca de 4 a 6 anos, e podem causar uma série de impactos negativos aos pacientes. Pela incapacidade adicional que esta complicação traz aos pacientes com DP, a definição de fatores que possam predizer o surgimento das DIL é de importância direta para o clínico que prescreve L-DOPA rotineiramente. O objetivo deste estudo foi determinar os principais fatores de risco clínicos e genéticos para o desenvolvimento de DIL em uma casuística de pacientes brasileiros com DP. Um estudo transversal foi realizado em pacientes brasileiros de dois centros (Ribeirão Preto e São Paulo) como parte do projeto \"Latin American Research Consortium on the Genetics of PD\" (LARGE-PD), incluindo apenas pacientes com DP e em uso de L-DOPA. A avaliação foi baseada em um exame neurológico completo e em uma entrevista semi-estruturada feita por um médico neurologista especialista em Distúrbios de Movimentos. A presença de DIL foi considerada se a pontuação fosse >= 1 no item 32 da Parte IV na MDS-UPDRS. Baseados em estudos prévios, nós escolhemos oito polimorfismos tipo single nucleotide polymorphism (SNP) nestes genes: COMT, MAOB, ANKK1, DRD3, DAT1, BDNF, ADORA2A and NOS1. A genotipagem foi realizada através de ensaios TaqMan SNP. Foram realizados modelos de regressão logística e análises de sobrevivência para identificarmos os fatores de risco clínicos e genéticos associados ao surgimento de DIL. Ao todo, foram analisados 199 pacientes (sexo masculino - 59%; idade média 61.8 anos), sendo 96 indivíduos (48.2%) com DIL. Através de um modelo de regressão logística multivariado com 7 variáveis independentes, o fenótipo clínico motor do tipo postural instability with gait disorder (PIGD) (OR 0.17, IC 95% 0.07-0.39; p < 0.001), longos períodos de tratamento com L-DOPA (OR 1.31, IC 95% 1.17-1.47; p < 0.001), altas doses diárias equivalentes de L-DOPA (OR 1.00, IC 95% 1.000-1.002; p = 0.04) e a início precoce dos sintomas da 11 DP (OR 1.04, IC 95% 1.01-1.07; p = 0.009) foram os fatores de risco clínicos mais associados ao surgimento de DIL. Dentre os fatores de risco genéticos, apenas o alelo T do SNP rs1799836 no gene da MAOB esteve associado ao aumento na chance de surgimento de DIL (OR 1.51, IC 95% 1.00-2.28; p = 0.05). Nossos resultados mostraram que a predição de surgimento de DIL em pacientes com DP em uso de L-DOPA pode ser feita através de alguns fatores de risco clínicos (fenótipo clínico motor, duração do tratamento com L-DOPA, dose diária equivalente de L-DOPA e idade de início de sintomas) e genéticos, como o SNPrs1799836 no gene da MAOB. Novos estudos com amostras maiores e desenhos prospectivos longitudinais são necessários para se explorar a associação entre estes preditores e o surgimento de DIL. / Parkinson\'s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in the world, and its treatment is mainly based on drugs involved on dopaminergic neurotransmission in basal ganglia. L-DOPA is the major medication used on the management of PD, but its chronic use is associated with the onset of motor complications, as L-DOPA-induced dyskinesias (LID). LID occur in approximately 50% of patients using L-DOPA over 4 and 6 years, and they cause negative impacts on the quality of life of patients PD. To predict the onset of LID based on clinical and genetic risk may be an useful tool for clinicians which prescribe L-DOPA. The aim of this study was to determinate the main clinical and genetic risk factors for the onset of LID in Brazilian PD patients. A cross-sectional study was conducted with Brazilian PD patients from two centers (Ribeirao Preto and Sao Paulo) as part of the Latin American Research consortium on the Genetics of PD (LARGE-PD), which enrolled only PD patients using L-DOPA. PD patients were submitted to neurological examination and semi-structured interviews performed by movement disorders specialists. Presence of LID was confirmed if UPDRS Part IV had a score >= 1 on item 32. Based on previous studies, we chose eight Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) in the following genes: COMT, MAOB, ANKK1, DRD3, DAT1, BDNF, ADORA2A and NOS1. Genotyping was performed using TaqMan SNP genotyping assays. We performed logistic regression and survival analysis to identify clinical and genetic risk factors associated with LID onset We enrolled 199 PD patients (males - 59%; mean age 61.8 years), and 96 patients (48.2%) had LID. At a multivariate model with 7 independent variables, postural instability with gait disorder (PIGD) clinical phenotype (OR 0.17, CI 95% 0.07-0.39; p < 0.001), longer duration of L-DOPA therapy (OR 1.31, Cl 95% 1.17-1.47; p < 0.001), higher L-DOPA equivalent daily doses (OR 1.00, CI 95% 1.000-1.002; p = 0.04), as also as early onset of PD (OR 1.04, CI 95% 1.01-1.07; p = 0.009) were the clinical risk factor more associated with onset of LID. Regarding genetic risk factors, only MAOB SNP rs1799836 was associated with LID, with the T allele increasing the risk of developing LIDs (OR 1.51, CI 95% 1.00-2.28; p = 0.05). Our results showed onset of LID can be predicted based on some clinical (motor clinical phenotype, duration of L-DOPA therapy, L-DOPA equivalent daily dose and age at PD onset) and genetic risk factors, as MAOB SNP rs1799836. Further studies in larger samples, using longitudinal and prospective designs, are needed to explore the association between these predictors and onset of LID.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Treatment with antipsychotic drugs may cause tardive dyskinesia in humans and orofacial dyskinesia in rodents. Although the dopaminergic system in basal ganglia has been implicated in these movement disorders, their underlying mechanisms remain unclear. In recent years, the identification of high density of CB1 cannabinoid receptors within the basal ganglia has suggested a potential role for endocannabinoids in the control of basal ganglia-related movement disorders. Thus, the present study aimed to investigate whether CB1 receptors are involved in haloperidol-induced orofacial dyskinesia in rats. Adult male rats were treated with haloperidol decanoate (38 mg/kg, i.m., single administration). After 24 days, the animals were submitted to stereotaxic surgery for insertion of cannulas on right ventricle. After recovery, the effect of anandamide (6 nmol, i.c.v.) and/or the CB1 receptor antagonist SR141716A (30 μg, i.c.v.) on haloperidol-induced VCMs was assessed. Anandamide reversed haloperidol-induced VCMs. SR141716A (30 μg, i.c.v.) did not alter haloperidol-induced VCM per se, but prevented the effect of anandamide on VCM in rats. In conclusion, our results show that activation of CB1 receptor may prevent haloperidol-induced VCMs in rats, implicating cannabinoid signaling via CB1 receptor in orofacial dyskinesia. / O tratamento com antipsicóticos pode causar discinesia tardia em humanos e discinesia orofacial em roedores. Embora a via dopaminérgica nigroestriatal tem sido implicada nestas alterações motoras, seus mecanismos continuam não completamente esclarecidos. Recentemente, a identificação da alta densidade de receptores canabinóides (CB1) nos gânglios da base tem sugerido que os canabinoides possuem um papel importante no controle das desordens de movimento. Desta forma, o objetivo do presente estudo foi investigar se os receptores CB1 estão envolvidos na discinesia orofacial induzida por haloperidol em ratos. Ratos machos adultos receberam decanoato de haloperidol (38 mg/kg, i.m., administração única). Após 24 dias os mesmos foram submetidos a cirurgia estereotáxica para a implantação de cânula no ventrículo direito. Após um período de recuperação, o efeito da anandamida (agonista canabinóide) (6 nmol, i.c.v.) e/ou do antagonista do receptor CB1, SR141716A (30 μg, i.c.v.), sobre os MMVs foi analisado. A anandamida reverteu os MMVs induzidos por haloperidol. O SR141716A (30 μg, i.c.v.) per se não alterou os MMVs induzidos por haloperidol, mas preveniu o efeito da anandamida sobre os MMVs em ratos. Em conclusão, nossos resultados mostram que a ativação dos receptores CB1 pode prevenir os MMVs induzidos por haloperidol em ratos, sugerindo a participação da sinalização canabinóide via receptor CB1 na discinesia orofacial.

FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / Pacientes com doenÃa de Parkinson (DP) desenvolvem freqÃentemente flutuaÃÃes motoras com perda de beneficio terapÃutico. A levodopa permanece como agente dopaminÃrgico mais efetivo, entretanto, apÃs alguns anos de tratamento observa-se geralmente flutuaÃÃes motoras e discinesias. A ocorrÃncia destas complicaÃÃes à responsÃvel por incapacidade e constituem desafio terapÃutico. PublicaÃÃes recentes tÃm sugerido que a amantadina, inicialmente prescrita como uma substÃncia com atividade antiviral, poderia reduzir as discinesias em pacientes com DP. A disfunÃÃo orofarÃngea tambÃm à freqÃentemente observada em pacientes com DP e à posteriormente uma causa de aspiraÃÃo silenciosa que conduz a pneumonia e eventualmente morte. Neste estudo, avaliamos o efeito da amantadina nas discinesias e flutuaÃÃes motoras induzidas por levodopa em pacientes com DP. Utilizamos desenho duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Durante o estudo foram randomizados 20 pacientes, tendo 16 completado o protocolo conforme o planejado. No grupo tratado com amantadina, foi observada reduÃÃo da duraÃÃo da discinesia (p=0.037). NÃo foram relatadas, nem observadas reaÃÃes adversas apÃs uso da amantadina. Neste estudo observou-se uma reduÃÃo das dicinesias nos pacientes tratados com amantadina. Foram avaliados 15 pacientes com DP e portadores de discinesia induzida por levodopa, 12 pacientes com DP sem discinesias, e 7 controles. Os pacientes com DP e discinesia apresentaram eficiÃncia de deglutiÃÃo semelhante ao grupo controle. A eficiÃncia da deglutiÃÃo foi significativamente menor no grupo de pacientes com DP sem discinesia do que no grupo controle (p=0,02). EpisÃdios de aspiraÃÃo foram observados em apenas um paciente. De acordo com este estudo, a presenÃa de discinesia nÃo foi associada a piora da funÃÃo orofarÃngea dos pacientes com DP, o que reforÃa o conceito que outros sistemas diferentes do dopaminÃrgico possam estar envolvidos na gÃnese da disfunÃÃo orofarÃngea na DP / Patients presenting with ParkinsonÂs disease (PD) frequently develop motor fluctuations and loss of therapeutic benefit. Levodopa is the most effective dopaminergic agent, however, after some years of treatment motor fluctuations and dyskinesias are commonly observed. These complications are a source of disability and a therapeutic challenge. Previous studies have shown that amantadine, initially prescribed as an anti-viral substance, potentially reduce dyskinesia in PD patients. Oropharyngeal dysfunction are also frequently seen in PD patients. The latter is a cause of unsuspected aspiration leading to pneumonia and eventually death. Presently, we evaluated the effects of amantadine on daytime fluctuations and dyskinesia in PD. We performed a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Twenty PD cases were randomized and 16 finished the study. In those treated with amantadine, a reduction of the duration of dyskinesia was observed (P=0,037). In this study, adverse drug reactions were not registered. We conclude that a reduction of dyskinesia was associated with the use of amantadine in PD patients. We have also studied the oropharyngeal function through videofluorocopy. We evaluated 15 patients with PD presenting dyskinesia, 12 cases with PD without dyskinesia and 7 age-matched control. Patients with PD and dyskinesias had oropharyngeal swallowing efficiency similar to control. Patients with PD and without dyskinesia had a significant reduction of oropharyngeal swallowing efficiency in relation to control (P=0,02). Silent aspiration was observed in only one case. According to this study, dyskinesia was not associated with worsening of oropharyngeal function in PD which reinforce the concept that other systems different from dopamine may be involved in the genesis of oropharyngeal dysfunction in PD.

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum do mundo, e seu tratamento atual se baseia principalmente no uso de medicações que facilitam a transmissão dopaminérgica nos núcleos da base. A L-DOPA é a principal medicação usada no tratamento da DP, contudo seu uso crônico está associado ao surgimento de complicações motoras, como as discinesias induzidas por L-DOPA (DIL). As DIL ocorrem em cerca de 50% dos pacientes com DP que usaram LDOPA por cerca de 4 a 6 anos, e podem causar uma série de impactos negativos aos pacientes. Pela incapacidade adicional que esta complicação traz aos pacientes com DP, a definição de fatores que possam predizer o surgimento das DIL é de importância direta para o clínico que prescreve L-DOPA rotineiramente. O objetivo deste estudo foi determinar os principais fatores de risco clínicos e genéticos para o desenvolvimento de DIL em uma casuística de pacientes brasileiros com DP. Um estudo transversal foi realizado em pacientes brasileiros de dois centros (Ribeirão Preto e São Paulo) como parte do projeto \"Latin American Research Consortium on the Genetics of PD\" (LARGE-PD), incluindo apenas pacientes com DP e em uso de L-DOPA. A avaliação foi baseada em um exame neurológico completo e em uma entrevista semi-estruturada feita por um médico neurologista especialista em Distúrbios de Movimentos. A presença de DIL foi considerada se a pontuação fosse >= 1 no item 32 da Parte IV na MDS-UPDRS. Baseados em estudos prévios, nós escolhemos oito polimorfismos tipo single nucleotide polymorphism (SNP) nestes genes: COMT, MAOB, ANKK1, DRD3, DAT1, BDNF, ADORA2A and NOS1. A genotipagem foi realizada através de ensaios TaqMan SNP. Foram realizados modelos de regressão logística e análises de sobrevivência para identificarmos os fatores de risco clínicos e genéticos associados ao surgimento de DIL. Ao todo, foram analisados 199 pacientes (sexo masculino - 59%; idade média 61.8 anos), sendo 96 indivíduos (48.2%) com DIL. Através de um modelo de regressão logística multivariado com 7 variáveis independentes, o fenótipo clínico motor do tipo postural instability with gait disorder (PIGD) (OR 0.17, IC 95% 0.07-0.39; p < 0.001), longos períodos de tratamento com L-DOPA (OR 1.31, IC 95% 1.17-1.47; p < 0.001), altas doses diárias equivalentes de L-DOPA (OR 1.00, IC 95% 1.000-1.002; p = 0.04) e a início precoce dos sintomas da 11 DP (OR 1.04, IC 95% 1.01-1.07; p = 0.009) foram os fatores de risco clínicos mais associados ao surgimento de DIL. Dentre os fatores de risco genéticos, apenas o alelo T do SNP rs1799836 no gene da MAOB esteve associado ao aumento na chance de surgimento de DIL (OR 1.51, IC 95% 1.00-2.28; p = 0.05). Nossos resultados mostraram que a predição de surgimento de DIL em pacientes com DP em uso de L-DOPA pode ser feita através de alguns fatores de risco clínicos (fenótipo clínico motor, duração do tratamento com L-DOPA, dose diária equivalente de L-DOPA e idade de início de sintomas) e genéticos, como o SNPrs1799836 no gene da MAOB. Novos estudos com amostras maiores e desenhos prospectivos longitudinais são necessários para se explorar a associação entre estes preditores e o surgimento de DIL. / Parkinson\'s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in the world, and its treatment is mainly based on drugs involved on dopaminergic neurotransmission in basal ganglia. L-DOPA is the major medication used on the management of PD, but its chronic use is associated with the onset of motor complications, as L-DOPA-induced dyskinesias (LID). LID occur in approximately 50% of patients using L-DOPA over 4 and 6 years, and they cause negative impacts on the quality of life of patients PD. To predict the onset of LID based on clinical and genetic risk may be an useful tool for clinicians which prescribe L-DOPA. The aim of this study was to determinate the main clinical and genetic risk factors for the onset of LID in Brazilian PD patients. A cross-sectional study was conducted with Brazilian PD patients from two centers (Ribeirao Preto and Sao Paulo) as part of the Latin American Research consortium on the Genetics of PD (LARGE-PD), which enrolled only PD patients using L-DOPA. PD patients were submitted to neurological examination and semi-structured interviews performed by movement disorders specialists. Presence of LID was confirmed if UPDRS Part IV had a score >= 1 on item 32. Based on previous studies, we chose eight Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) in the following genes: COMT, MAOB, ANKK1, DRD3, DAT1, BDNF, ADORA2A and NOS1. Genotyping was performed using TaqMan SNP genotyping assays. We performed logistic regression and survival analysis to identify clinical and genetic risk factors associated with LID onset We enrolled 199 PD patients (males - 59%; mean age 61.8 years), and 96 patients (48.2%) had LID. At a multivariate model with 7 independent variables, postural instability with gait disorder (PIGD) clinical phenotype (OR 0.17, CI 95% 0.07-0.39; p < 0.001), longer duration of L-DOPA therapy (OR 1.31, Cl 95% 1.17-1.47; p < 0.001), higher L-DOPA equivalent daily doses (OR 1.00, CI 95% 1.000-1.002; p = 0.04), as also as early onset of PD (OR 1.04, CI 95% 1.01-1.07; p = 0.009) were the clinical risk factor more associated with onset of LID. Regarding genetic risk factors, only MAOB SNP rs1799836 was associated with LID, with the T allele increasing the risk of developing LIDs (OR 1.51, CI 95% 1.00-2.28; p = 0.05). Our results showed onset of LID can be predicted based on some clinical (motor clinical phenotype, duration of L-DOPA therapy, L-DOPA equivalent daily dose and age at PD onset) and genetic risk factors, as MAOB SNP rs1799836. Further studies in larger samples, using longitudinal and prospective designs, are needed to explore the association between these predictors and onset of LID.