Class of 2007 Abstract / Objectives: To compare the cost-effectiveness of amitriptyline, divalproex, propranolol, and topiramate in the prophylactic treatment of migraine headaches based on published data. Methods: A MEDLINE search was done to identify all randomized, controlled clinical trials evaluating the efficacy of amitriptyline, divalproex, propranolol, and topiramate in the prophylactic treatment of migraine headaches. Results from these studies were then combined with drug cost and health care service costs related to treatment failure and adverse events to assess the relative cost-effectiveness of each medication. A decision tree model was created and Monte Carlo simulation was done to determine each products cost-effectiveness. Results: Amitriptyline was both most effective and least costly of the four treatment regimens studied. The mean costs for a 90 day treatment of each of the four respective medications were found to be: amitriptyline $62, divalproex $450, propranolol $91, and topiramate $802. An acceptability curve demonstrated that amitriptyline was most cost-effective 90% of the time, propranolol 10% of the time, and divalproex and topiramate were never the most cost-effective treatment. Conclusions: Among the most common medications used for migraine prophylaxis are amitriptyline, divalproex, propranolol, and topiramate. Based upon this analysis, amitriptyline was found to be the most cost-effective medication. Therefore, it is logical from the perspective of a managed-care organization to recommend amitriptyline as a first-line agent for migraine prophylaxis.

O objetivo desta tese de doutorado foi testar psicofármacos tradicionais em aplicações diferentes das originais, tendo por base o conhecimento de seus mecanismos de ação e uma visão clínica focada no temperamento. A primeira parte da tese é constituída pelo ensaio clínico de flunarizina comparado com haloperidol no tratamento de pacientes com esquizofrenia. A segunda parte é composta de três relatos de caso oriundos da prática clínica e que, apesar de freqüentes, não costumam ser objetos de pesquisa. A flunarizina, um bloqueador de canal de cálcio empregado para tratar enxaqueca e vertigem foi escolhida pelo fato dela produzir sinais e sintomas extrapiramidais em pacientes idosos, o que posteriormente foi relacionado a sua propriedade como antagonista dos receptores dopaminérgicos do tipo D2, além da existência de dados em modelos animais que indicavam o seu potencial efeito antipsicótico. A flunarizina foi eficaz como antipsicótico e apresentou um perfil de efeitos adversos favorável, além de ter uma meiavida longa e baixo custo. A segunda parte da tese apresenta relatos de casos clínicos freqüentes, mas pouco estudados no âmbito científico. Nesse sentido propomos uma avaliação do paciente com base no temperamento afetivo e emocional, de acordo com o modelo de temperamento proposto por Lara e Akiskal (2006). O primeiro aborda o uso de baixas doses de risperidona no tratamento de ciúme patológico. O segundo se refere à comorbidade do transtorno obsessivocompulsivo e transtorno bipolar, tratados com divalproato de sódio e lamotrigina. O último artigo aponta para o uso de baixas doses de quetiapina em pacientes com sintomas sublimiares e temperamento hipertímico ou ciclotímico que apresentam desregulação emocional. Em conjunto, nossos resultados reforçam a idéia de que as medicações existentes podem sem mais exploradas para o tratamento de quadros clínicos diferentes das suas indicações originais. / The aim of this thesis was to test traditional drugs in applications different from the original, on the basis the knowledge of the mechanisms of action and a vision clinic focused on temperament. The first part of thesis consists in clinical trial of flunarizine compared with haloperidol in the treatment of patients with schizophrenia. The second part is composed by three case reports from clinical practice and that, despite frequent, not usually are objects of research. Flunarizine, a calcium channel blocker used to treat migraine and vertigo, was chosen because it induces extrapyramidal signs in elder patients which was later related to antagonist properties at dopamine D2 receptors, beyond the existence of data in animal models, which indicated its potential antipsychotic effect. Flunarizine was effective as antipsychotic and it presents a favorable side effects profile, beyond the long half-life and low cost. The second part of the thesis presents reports of frequent cases, but little studied under scientific scope. Therefore, we propose an evaluation of the patient with basis on the affective and emotional temperament, according to the temperament model proposed by Lara and Akiskal (2006). The first deals with the use of low doses of risperidone in the treatment of pathological jealousy. The second refers to the comorbidity of obsessive-compulsive disorder and bipolar disorder, treated with divalproex sodium and lamotrigine. The last article points to the use of low doses of quetiapine in patients with subthreshold symptoms and hyperthymic or cyclothymic temperaments presenting emotional deregulation. Together, our results strengthen the idea that the existing medications can be further explored for the treatment of clinical indications different from their originals.

O objetivo desta tese de doutorado foi testar psicofármacos tradicionais em aplicações diferentes das originais, tendo por base o conhecimento de seus mecanismos de ação e uma visão clínica focada no temperamento. A primeira parte da tese é constituída pelo ensaio clínico de flunarizina comparado com haloperidol no tratamento de pacientes com esquizofrenia. A segunda parte é composta de três relatos de caso oriundos da prática clínica e que, apesar de freqüentes, não costumam ser objetos de pesquisa. A flunarizina, um bloqueador de canal de cálcio empregado para tratar enxaqueca e vertigem foi escolhida pelo fato dela produzir sinais e sintomas extrapiramidais em pacientes idosos, o que posteriormente foi relacionado a sua propriedade como antagonista dos receptores dopaminérgicos do tipo D2, além da existência de dados em modelos animais que indicavam o seu potencial efeito antipsicótico. A flunarizina foi eficaz como antipsicótico e apresentou um perfil de efeitos adversos favorável, além de ter uma meiavida longa e baixo custo. A segunda parte da tese apresenta relatos de casos clínicos freqüentes, mas pouco estudados no âmbito científico. Nesse sentido propomos uma avaliação do paciente com base no temperamento afetivo e emocional, de acordo com o modelo de temperamento proposto por Lara e Akiskal (2006). O primeiro aborda o uso de baixas doses de risperidona no tratamento de ciúme patológico. O segundo se refere à comorbidade do transtorno obsessivocompulsivo e transtorno bipolar, tratados com divalproato de sódio e lamotrigina. O último artigo aponta para o uso de baixas doses de quetiapina em pacientes com sintomas sublimiares e temperamento hipertímico ou ciclotímico que apresentam desregulação emocional. Em conjunto, nossos resultados reforçam a idéia de que as medicações existentes podem sem mais exploradas para o tratamento de quadros clínicos diferentes das suas indicações originais. / The aim of this thesis was to test traditional drugs in applications different from the original, on the basis the knowledge of the mechanisms of action and a vision clinic focused on temperament. The first part of thesis consists in clinical trial of flunarizine compared with haloperidol in the treatment of patients with schizophrenia. The second part is composed by three case reports from clinical practice and that, despite frequent, not usually are objects of research. Flunarizine, a calcium channel blocker used to treat migraine and vertigo, was chosen because it induces extrapyramidal signs in elder patients which was later related to antagonist properties at dopamine D2 receptors, beyond the existence of data in animal models, which indicated its potential antipsychotic effect. Flunarizine was effective as antipsychotic and it presents a favorable side effects profile, beyond the long half-life and low cost. The second part of the thesis presents reports of frequent cases, but little studied under scientific scope. Therefore, we propose an evaluation of the patient with basis on the affective and emotional temperament, according to the temperament model proposed by Lara and Akiskal (2006). The first deals with the use of low doses of risperidone in the treatment of pathological jealousy. The second refers to the comorbidity of obsessive-compulsive disorder and bipolar disorder, treated with divalproex sodium and lamotrigine. The last article points to the use of low doses of quetiapine in patients with subthreshold symptoms and hyperthymic or cyclothymic temperaments presenting emotional deregulation. Together, our results strengthen the idea that the existing medications can be further explored for the treatment of clinical indications different from their originals.

O objetivo desta tese de doutorado foi testar psicofármacos tradicionais em aplicações diferentes das originais, tendo por base o conhecimento de seus mecanismos de ação e uma visão clínica focada no temperamento. A primeira parte da tese é constituída pelo ensaio clínico de flunarizina comparado com haloperidol no tratamento de pacientes com esquizofrenia. A segunda parte é composta de três relatos de caso oriundos da prática clínica e que, apesar de freqüentes, não costumam ser objetos de pesquisa. A flunarizina, um bloqueador de canal de cálcio empregado para tratar enxaqueca e vertigem foi escolhida pelo fato dela produzir sinais e sintomas extrapiramidais em pacientes idosos, o que posteriormente foi relacionado a sua propriedade como antagonista dos receptores dopaminérgicos do tipo D2, além da existência de dados em modelos animais que indicavam o seu potencial efeito antipsicótico. A flunarizina foi eficaz como antipsicótico e apresentou um perfil de efeitos adversos favorável, além de ter uma meiavida longa e baixo custo. A segunda parte da tese apresenta relatos de casos clínicos freqüentes, mas pouco estudados no âmbito científico. Nesse sentido propomos uma avaliação do paciente com base no temperamento afetivo e emocional, de acordo com o modelo de temperamento proposto por Lara e Akiskal (2006). O primeiro aborda o uso de baixas doses de risperidona no tratamento de ciúme patológico. O segundo se refere à comorbidade do transtorno obsessivocompulsivo e transtorno bipolar, tratados com divalproato de sódio e lamotrigina. O último artigo aponta para o uso de baixas doses de quetiapina em pacientes com sintomas sublimiares e temperamento hipertímico ou ciclotímico que apresentam desregulação emocional. Em conjunto, nossos resultados reforçam a idéia de que as medicações existentes podem sem mais exploradas para o tratamento de quadros clínicos diferentes das suas indicações originais. / The aim of this thesis was to test traditional drugs in applications different from the original, on the basis the knowledge of the mechanisms of action and a vision clinic focused on temperament. The first part of thesis consists in clinical trial of flunarizine compared with haloperidol in the treatment of patients with schizophrenia. The second part is composed by three case reports from clinical practice and that, despite frequent, not usually are objects of research. Flunarizine, a calcium channel blocker used to treat migraine and vertigo, was chosen because it induces extrapyramidal signs in elder patients which was later related to antagonist properties at dopamine D2 receptors, beyond the existence of data in animal models, which indicated its potential antipsychotic effect. Flunarizine was effective as antipsychotic and it presents a favorable side effects profile, beyond the long half-life and low cost. The second part of the thesis presents reports of frequent cases, but little studied under scientific scope. Therefore, we propose an evaluation of the patient with basis on the affective and emotional temperament, according to the temperament model proposed by Lara and Akiskal (2006). The first deals with the use of low doses of risperidone in the treatment of pathological jealousy. The second refers to the comorbidity of obsessive-compulsive disorder and bipolar disorder, treated with divalproex sodium and lamotrigine. The last article points to the use of low doses of quetiapine in patients with subthreshold symptoms and hyperthymic or cyclothymic temperaments presenting emotional deregulation. Together, our results strengthen the idea that the existing medications can be further explored for the treatment of clinical indications different from their originals.

A associação de ácido valpróico/ divalproato de sódio e lamotrigina tem se mostrado eficaz no tratamento das epilepsias refratárias, tendo como limitador ao seu uso os efeitos adversos, principalmente numa população de crianças e adolescentes, onde esses efeitos são maximizados. Este estudo clínico tem como objetivo avaliar as propriedades farmacológicas da associação valproato/divalproato de sódio e lamotrigina em uma população pediátrica refratária ao tratamento medicamentoso usando método de introdução e escalonamento mais lento do que o preconizado, com seguimento prolongado. Para tal, foi estudado um grupo de 51 crianças e adolescentes com epilepsia de difícil controle, com idades de 4 a 16 anos (mediana de 8 anos), sendo 27 (52,9%) meninas. Dezesseis (31,4%) crianças apresentavam epilepsia generalizada; 35 (68,6%), epilepsia parcial. A associação valproato/divalproato de sódio e lamotrigina foi eficaz no primeiro ano de acompanhamento para 39 (76,5 %) pacientes. No segundo ano de tratamento, esta associação foi eficaz para 36 (70,6%) pacientes. Houve melhora dos drop attacks em 22 pacientes (88,5%), mas não houve especificidade em relação à síndrome ou crise epiléptica. Efeitos adversos observados foram rash, em quatro (7,8%) pacientes, com descontinuidade do tratamento, e tremores sutis em seis (11,7%), resolvidos com a diminuição da dose da lamotrigina. A descontinuidade ocorreu em 12 (23,5%) pacientes, sendo que a maior razão foi o rash cutâneo, seguido pela perda da eficácia ao tratamento, em oito (15,7%) pacientes. Concluímos que, com a proposta de introdução mais lenta da lamotrigina, os efeitos adversos são minimizados (principalmente os referentes ao sistema nervoso central), assim como há melhora das crises debilitantes, que comprometem a qualidade de vida desses pacientes, tendo como resultado uma maior adesão ao esquema terapêutico. Além disso, pontuamos que a eficácia terapêutica se mantém com doses mais baixas de lamotrigina, mesmo após o primeiro ano de tratamento / The association lamotrigine and sodium valproate/divalproex sodium has been shown to be effective in the treatment of refractory epilepsy, having as a limiting factor for its use, adverse effects, especially in a population of children and adolescents where these effects are maximized. This clinical study aims to evaluate the pharmacological properties of this association in a pediatric population refractory to medical treatment using a method of introduction and titration slower than the usually recommended, with extended follow-up. For this purpose, we studied a group of 51 children and adolescents, with refractory epilepsy, ranging from 4 to 16 years old (median 8 years), with 27 (52.9%) girls. Sixteen (31.4%) children presented generalized and 35 (69.6%) focal epilepsy. The association sodium valproate/ divalproex sodium and lamotrigine was effective in the first year of followup in 39 (76.5%) patients. In the second year of treatment this combination was effective in 36 (70.6%) patients. An improvement of drop attacks was observed in 22 (88.5%) patients, but there was no specificity as to the epileptic syndrome or seizure type. Adverse effects were rash, leading to discontinuation in four (7.8%), and subtle tremors, that resolved with reduction of the dose of lamotrigine in six (11.7%) patients. In twelve (23.5%) patients treatment was withdrawn, because of rash (7.8%) and loss of efficacy, in eight (15.7%) patients. We concluded that with the proposed slower introduction of lamotrigine, adverse effects are minimized, especially in the central nervous system, as well as better obtained control of debilitating seizures, affecting quality of life, and resulting in better adherence to the therapeutic scheme. Furthermore, we point out that the therapeutic efficacy is maintained with lower doses of lamotrigine, even after the first year of treatment

A associação de ácido valpróico/ divalproato de sódio e lamotrigina tem se mostrado eficaz no tratamento das epilepsias refratárias, tendo como limitador ao seu uso os efeitos adversos, principalmente numa população de crianças e adolescentes, onde esses efeitos são maximizados. Este estudo clínico tem como objetivo avaliar as propriedades farmacológicas da associação valproato/divalproato de sódio e lamotrigina em uma população pediátrica refratária ao tratamento medicamentoso usando método de introdução e escalonamento mais lento do que o preconizado, com seguimento prolongado. Para tal, foi estudado um grupo de 51 crianças e adolescentes com epilepsia de difícil controle, com idades de 4 a 16 anos (mediana de 8 anos), sendo 27 (52,9%) meninas. Dezesseis (31,4%) crianças apresentavam epilepsia generalizada; 35 (68,6%), epilepsia parcial. A associação valproato/divalproato de sódio e lamotrigina foi eficaz no primeiro ano de acompanhamento para 39 (76,5 %) pacientes. No segundo ano de tratamento, esta associação foi eficaz para 36 (70,6%) pacientes. Houve melhora dos drop attacks em 22 pacientes (88,5%), mas não houve especificidade em relação à síndrome ou crise epiléptica. Efeitos adversos observados foram rash, em quatro (7,8%) pacientes, com descontinuidade do tratamento, e tremores sutis em seis (11,7%), resolvidos com a diminuição da dose da lamotrigina. A descontinuidade ocorreu em 12 (23,5%) pacientes, sendo que a maior razão foi o rash cutâneo, seguido pela perda da eficácia ao tratamento, em oito (15,7%) pacientes. Concluímos que, com a proposta de introdução mais lenta da lamotrigina, os efeitos adversos são minimizados (principalmente os referentes ao sistema nervoso central), assim como há melhora das crises debilitantes, que comprometem a qualidade de vida desses pacientes, tendo como resultado uma maior adesão ao esquema terapêutico. Além disso, pontuamos que a eficácia terapêutica se mantém com doses mais baixas de lamotrigina, mesmo após o primeiro ano de tratamento / The association lamotrigine and sodium valproate/divalproex sodium has been shown to be effective in the treatment of refractory epilepsy, having as a limiting factor for its use, adverse effects, especially in a population of children and adolescents where these effects are maximized. This clinical study aims to evaluate the pharmacological properties of this association in a pediatric population refractory to medical treatment using a method of introduction and titration slower than the usually recommended, with extended follow-up. For this purpose, we studied a group of 51 children and adolescents, with refractory epilepsy, ranging from 4 to 16 years old (median 8 years), with 27 (52.9%) girls. Sixteen (31.4%) children presented generalized and 35 (69.6%) focal epilepsy. The association sodium valproate/ divalproex sodium and lamotrigine was effective in the first year of followup in 39 (76.5%) patients. In the second year of treatment this combination was effective in 36 (70.6%) patients. An improvement of drop attacks was observed in 22 (88.5%) patients, but there was no specificity as to the epileptic syndrome or seizure type. Adverse effects were rash, leading to discontinuation in four (7.8%), and subtle tremors, that resolved with reduction of the dose of lamotrigine in six (11.7%) patients. In twelve (23.5%) patients treatment was withdrawn, because of rash (7.8%) and loss of efficacy, in eight (15.7%) patients. We concluded that with the proposed slower introduction of lamotrigine, adverse effects are minimized, especially in the central nervous system, as well as better obtained control of debilitating seizures, affecting quality of life, and resulting in better adherence to the therapeutic scheme. Furthermore, we point out that the therapeutic efficacy is maintained with lower doses of lamotrigine, even after the first year of treatment