La Dysplasie Ectodermique Hypohidrotique liée à l'X (DEX) est une maladie génétique liée à une mutation du gène EDA. Le phénotype exprimé par le modèle murin Tabby est l'équivalent de celui observé dans l'espèce humaine et présente des anomalies dentaires, cranio-faciales, vertébrales et des défauts de trabéculation osseuse. Dans ce contexte, une cartographie de ces anomalies chez le mutant Tabby était nécessaire et l'analyse de l’impact de la mutation Eda/Ta sur la croissance du squelette crânien et post-crânien a été étudiée. Un suivi longitudinal d'une cohorte d'individus murin Tabby (5 mâles hémizygotes EdaTa/Y, 6 femelles hétérozygotes EdaTa/+) et sauvages (n=12) a été réalisé à partir d’une succession d’acquisitions TDM pendant plus de 2 ans. L'observation des profils de croissance et de leurs paramètres a montré des anomalies de croissance du complexe crânio-facial, de la base du crâne (hypo-développement crânien) et un déficit de croissance relatif des os longs (fémur et humérus) chez les souris hémizygotes EdaTa/Y. Ces résultats mettent pour la première fois en évidence des anomalies de développement des os longs et confirment le rôle d’EDA-A dans la formation normale du squelette. Ces données constituent un pré-requis essentiel pour tester l’efficacité de tentatives de réversion phénotypique à partir de protéines recombinantes. / X-linked Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia (XLHED) is a genetic disorder due to a mutation of the EDA gene. The phenotype expressed by Tabby mice, murine model of XLHED, is equivalent to that observed in humans including dental anomalies, craniofacial and vertebral trabecular bone defects. In this context, a mapping of these anomalies in Tabby mice was necessary and the impact of the EdaTa mutation on cranial and post -cranial skeletal growth was studied. A 2 years (112 weeks) μCT follow-up of Tabby mice (5 hemizygous males EdaTa/Y, 6 heterozygous females EdaTa/+) and Wild Type group (n = 12) hasbeen performed. The observation of growth patterns and parameters showed a relative cranial hypodevelopment, abnormal growth of the craniofacial complex and a relative hypo-development of appendicular skeleton (femur and humerus) in Tabby mice. These results allowed for the first time to highlight appendicular developmental abnormalities, confirming the role of EDA-A in the normal formation of the skeleton. While enriching the phenotypic picture of this syndrome, in a therapeuticperspective, all of these data are an essential prerequisite to test the effectiveness of attempts to phenotypic reversion from recombinant proteins.

The most frequent sequelae following an obstetric brachial plexus lesion without complete functional recovery concern the impaired shoulder rotation movements and the associated structural changes of the growing glenohumeral joint. <p>This pathology is often unrecognized and may lead to a limitation in active movements, a pathologic and less efficient motion pattern in the affected limb, and the development of a severely incongruent and dysplastic glenohumeral joint prone to further arthrosis.<p><p>Hypothesis<p><p>Glenohumeral dysplasia after obstetric brachial plexus lesion has multiple etiologies: A hypothetic obstetric trauma may precede the motor imbalance, due to the initial palsy and prevalent recovery of the medial rotators of the shoulder.<p>The correction of the muscular imbalance, by neurotization of the lateral rotators (supra- and infraspinatus muscle) using a local nerve transfer or by a later muscle transfer surgery, improves function, seems to prevent the development of joint dysplasia and limits the articular deformities once they are present. <p>The early (peripartal) glenohumeral subluxation must be recognized and treated immediately to prevent the development of a severe joint contracture and dysplasia.<p> <p>Material and methods<p><p>Two retrospective and one prospective study evaluate how surgery may correct the muscular imbalance.<p>In a first series of 65 children, we analyse the recovery of the supra- and infraspinatus muscle after a nerve transfer onto the suprascapular nerve.<p>In a second retrospective analysis on 114 children, we study the outcome after secondary surgery (anterior joint release, modified Hoffer muscle transfer) dedicated to improve active and passive lateral rotation of the shoulder.<p>A prospective study of 50 magnetic resonance (MRI) scans of the glenohumeral joint describes the articular deformities.<p>Finally, 10 children presenting a very early glenohumeral subluxation have undergone a closed orthopaedic reposition and plaster immobilisation and were followed for a minimum of 2 years.<p><p>Results<p><p>In the first group, neurotization of the suprascapular nerve has been performed either by a dorsal or a ventral approach at a mean age of 14 months. The mean follow up is of 3 years and the improvement in aLR(ABD) is 68°and only 25°in aLR(ADD). None of these children with improved active lateral rotation of the shoulder developed clinical signs of a glenohumeral dysplasia within the follow up period.<p><p>Among the 114 children operated between 6 months and 44 years with a shoulder release, 74 had an isolated release procedure, 40 an associated tendon transfer or a suprascapular neurotization. The mean improvement in passive lateral rotation with the arm adducted (pLR (ADD)) was 60°. Active lateral rotation was possible in 63 % of children who underwent an isolated joint release.<p>The Hoffer muscle transfer was performed in 29 children and improved the aLR (ABD) by 60° (mean postoperative follow-up of 30 months). No signs of severe glenohumeral dysplasia developed in these children later on.<p><p>The prospective study of 50 consecutive MRI scans in children presenting at the consultation with a rotatory imbalance of their shoulder, as a sequel from obstetric brachial plexus palsy (Bahm et al. 2007) shows 37 congruent joints, 10 dorsal subluxations, 2 dorsal luxations and one complete dislocation associated with the formation of an independent neoglenoid. The humeral head was deformed in 12 cases; the glenoid in 34 children (flat in 23, biconcave 7 times, convex 3 times).<p><p>The follow up of 2 years in 10 children who underwent an immediate closed reposition shows evidence of joint congruence with a limited (30°) pLR (ADD), definitely lower than after a surgical release.<p><p>Conclusion<p><p>Some osteo-articular deformities secondary to neuromuscular diseases are well described ;those following an obstetric brachial plexus lesion are insufficiently recognized. Their etiology is unclear.<p>At the level of the shoulder joint, these sequels might be very important.<p>Our neuroorthopaedic hypothesis concerning a multifactorial etiology and treatment strategy raises the need of an early and precise screening of the deforming forces to render normal biomechanics and function.<p>The surgical strategy includes the reconstruction of the responsible motor nerve and the improvement of the passive and active range of motion of the shoulder in lateral rotation<p>It seems to be efficient to limit the progression to severe glenohumeral dysplasia and further arthrosis.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Une croissance intra-utérine insuffisante représente, avec la prématurité et les malfor-mations congénitales, une des principales causes de morbidité et de mortalité néonatales. Ces pathologies sont liées entre elles, les nouveau-nés prématurés étant souvent atteints de RCIU (RCIU). Les études épidémiologiques récentes ont montré que le RCIU était associé à une augmentation de la morbidité respiratoire dès la période néonatale, avec, en particulier, une augmentation du risque de dysplasie broncho-pulmonaire (DBP), principale séquelle respira-toire de la prématurité. La DBP est caractérisée par des anomalies du développement alvéo-laire et vasculaire, considérées comme les conséquences d’agressions multiples sur un poumon immature. La physiopathologie exacte reste encore largement méconnue. Nous nous sommes intéressés dans ce travail au lien entre RCIU et DBP avec un abord expérimental et clinique. Alors que les études épidémiologiques sont relativement concordantes sur le lien entre RCIU et DBP, les études expérimentales, montrent des résultats divers tant sur le développement pulmonaire qu’au niveau moléculaire. Nous avons donc voulu identifier, dans un premier temps, un modèle de RCIU reproduisant les anomalies du développement alvéolaire observées chez l’Homme en utilisant trois modèles précédemment validés chez le rat : un modèle de res-triction protidique per-gestationnelle , un modèle de ligature unilatérale de l’artère utérine, un modèle d’injection d’un inhibiteur chimique de la NO synthase, le L NAME. Seule la restric-tion protidique anténatale permet de reproduire à long terme des lésions de l’alvéolisation proches de celles observées dans la DBP. En revanche, dans ce modèle, les modifications des principaux gènes identifiés précédemment dans les anomalies le développement alvéolaire ne sont pas observées, que ce soit avant, pendant ou après l’alvéolisation. Ce résultat nous a ame-né à entreprendre une étude multigénique qui a permis d’identifier plusieurs voies modifiées pendant l’alvéolisation dans ce modèle. Parmi celles-ci, les gènes impliqués dans la contractili-té et l’adhésion cellulaire, l’immunité ou la voie des « Peroxisome Proliferator-Activated Re-ceptor ». Dans la partie clinique de cette étude, nous avons évalué le risque de DBP chez les extrêmes prématurés atteints de RCIU dont les mères présentaient des signes de pathologie vasculaire de la grossesse (prééclampsie). Cette étude rétrospective unicentrique sur 184 en-fants a permis de comparer des enfants atteints de RCIU à des enfants eutrophes pris en charge de manière homogène. Le RCIU d’origine vasculaire multiplie le risque de DBP par 6. Un marqueur précoce de l’évolution vers une DBP est un taux de plaquettes bas à la naissance, évoquant le rôle d’un taux élevé de facteurs anti-angiogéniques circulants. Une étude est en cours pour corréler les facteurs anti-angiogéniques circulants présents chez les mères pré-éclamptiques au devenir respiratoire, en particulier à l’évolution vers une DBP, de leurs nou-veau-nés d’âge gestationnel inférieur à 30 semaines d’aménorrhée. En conclusion, nous avons montré expérimentalement que seule la restriction protidique anténatale chez le rat reproduisait les troubles de l’alvéolisation comparables à ceux observés dans la DBP. De nouvelles voies moléculaires potentiellement impliquées dans les anomalies de l’alvéolisation ont été mises en évidence. Par ailleurs, le rôle de facteurs anti-angiogéniques d’origine maternelle comme fac-teurs de développement d’une DBP est en cours d’évaluation. / Insufficient intrauterine growth is with prematurity and congenital malformations, a major cause of neonatal morbidity and mortality. These conditions are interrelated, the preterm infants often suffered of intrauterine growth restriction (IUGR). Recent epidemiological stud-ies showed that IUGR was associated with increased respiratory morbidity as soon as the ne-onatal period, with an increased risk of bronchopulmonary dysplasia (BPD), the main respira-tory sequelae of prematurity. BPD is characterized by impaired alveolar and vascular devel-opment and is the consequence of multiple insults on an immature lung. The exact pathophysi-ology is still largely unknown. We study in this work the relationship between IUGR and DBP with an experimental and clinical approach. While epidemiological studies are relatively concordant on the relationship between IUGR and BPD, experimental studies showed various results in lung development and molecular process. We wanted to identify, at first, a model of IUGR reproducing impaired alveolar development observed in humans using three previously validated models in rats: a model of per-gestational protein restriction, a model of unilateral ligation uterine artery, an injection pattern of a chemical inhibitor of NO synthase, L NAME. Only antenatal protein restriction can reproduce long-term impaired alveolarization as those observed in BPD. However, in this model, changes in key genes previously identified in pathological alveolar development are not observed before, during or after alveolarization. This result led us to perform a genome-wide analysis which identified several modified path-ways during alveolarization. Among these, the genes involved in the “cardiac contractility”, “cell adhesion molecules”, “immunity”, “molecular adhesion” or the "Peroxisome Proliferator-Activated Receptor" pathways. In the clinical part of this study, we evaluated the risk of BPD in extreme preterm infants with IUGR whose mothers had evidence of vascular disease of pregnancy (preeclampsia). This single-center retrospective study of 184 children was used to compare children with IUGR in adjusted for gestational age children. The vascular IUGR increases the risk of DBP by 6. An early marker of progression to BPD is a low platelet count at birth, referring to the role of high levels of circulating anti-angiogenic factors. A study is ongoing to correlate circulating anti-angiogenic factors present in preeclamptic mothers to res-piratory outcome and particularly BDP, in newborn younger than 30 weeks of gestational age at birth. In conclusion, we have shown experimentally that only prenatal protein restriction in rats reproduced impaired alveolarization comparable to those observed in the BPD. New mo-lecular pathways potentially involved in the impaired alveolarization were highlighted. More-over, the role of placental anti-angiogenic factors leading to development of BPD is evaluat-ed.

Hallermann-Streiff syndrome (HSS) is a rare inherited disorder characterized by malformations of the cranium and facial bones, congenital cataracts, microphthalmia, skin atrophy, hypotrichosis, proportionate short stature, teeth abnormalities, and a typical facial appearance with prominent forehead, small pointed nose, and micrognathia. The genetic cause of this developmental disorder is presently unknown. Here we describe 8 new patients with a phenotype of HSS. Individuals with HSS present with clinical features overlapping with some progeroid syndromes that belong to the laminopathies, such as Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) and mandibuloacral dysplasia (MAD). HGPS is caused by de novo point mutations in the LMNA gene, coding for the nuclear lamina proteins lamin A and C. MAD with type A and B lipodystrophy are recessive disorders resulting from mutations in LMNA and ZMPSTE24 , respectively. ZMPSTE24 in addition to ICMT encode proteins involved in posttranslational processing of lamin A. We hypothesized that HSS is an allelic disorder to HGPS and MAD. As the nuclear shape is often irregular in patients with LMNA mutations, we first analyzed the nuclear morphology in skin fibroblasts of patients with HSS, but could not identify any abnormality. Sequencing of the genes LMNA, ZMPSTE24 and ICMT in the 8 patients with HSS revealed the heterozygous missense mutation c.1930C>T (p.R644C) in LMNA in 1 female. Extreme phenotypic diversity and low penetrance have been associated with the p.R644C mutation. In ZMPSTE24 and ICMT , no pathogenic sequence change was detected in patients with HSS. Together, we found no evidence that HSS is another laminopathy.

Les dysplasies frontonasales (DFN) sont un groupe de malformations rares de la face résultant d’une anomalie de développement du processus frontonasal, et se manifestant cliniquement par l’association variable d’une fente faciale médiane, d’un hypertélorisme, et d’anomalies nasales. Elles s’intègrent généralement dans un cadre syndromique, la plupart étant peu spécifiques et non caractérisées. Une douzaine d’entités ont été décrites ; les bases moléculaires sont connues pour sept d’entre elles seulement. Pour les autres entités, les hypothèses initiales étaient celles de pathologies autosomiques dominantes liées à des mutations de novo.Ce travail s’est fondé sur une cohorte de 80 patients présentant une DFN, recrutés au niveau national et international, avec l’objectif d’identifier les bases moléculaires de plusieurs entités de DFN. Une caractérisation phénotypique a d’abord été effectuée. Deux stratégies moléculaires ont ensuite été poursuivies en parallèle : une approche « phenotype-first », visant à étudier les patients classés par cohortes homogènes cliniquement, et une approche « genotype-first », visant à réaliser des études moléculaires chez des patients présentant un tableau aspécifique.Lorsque le diagnostic était celui d’un syndrome dont le gène causal était connu, nous avons réalisé un séquençage ciblé dudit gène (EFNB1, ZSWIM6). Nous avons effectué un séquençage haut-débit d’exome (SHD-E) chez 11 patients présentant un syndrome de Pai (5 en trio, 5 en solo, un en profondeur sur tissu atteint en paire), trois patients avec syndrome oculoauriculofrontonasal (en trio), et respectivement un patient avec syndrome oculocérébrocutané et syndrome de Teebi (en trio). Nous avons réalisé un séquençage haut-débit de génome (SHD-G) chez 3 patients avec un syndrome de Pai, ainsi qu’une patiente avec syndrome oculoauriculofrontonasal. Enfin, nous avons séquencé les gènes ALX1, ALX3 et ALX4 chez 13 individus avec DFN aspécifique ; réalisé un SHD-E en profondeur chez une patiente avec DFN et hypomélanose d’Ito, ainsi que trois SHD-E en trio chez des patients avec DFN aspécifique ou non classée.Nous avons réalisé un travail de caractérisation phénotypique des patients de la cohorte, décrivant les diagnostics différentiels principaux et les chevauchements phénotypiques. Nous avons décrit une nouvelle entité de DFN, identifiée chez 4 de nos patients, sans base moléculaire à l’heure actuelle. Nous avons confirmé les diagnostics cliniques lorsque le gène causal était connu, chez 5 patients. Nous avons retrouvé des variants candidats dans deux gènes de la voie du TGFβ chez quatre patients avec syndrome de Pai : un de novo dans le gène TGFBRAP1, deux de novo et un hérité d’un parent asymptomatique dans le gène PCSK7. Nous avons identifié les mutations dans TFE3 comme étant à l’origine d’un syndrome neurocutané de mosaïcisme pigmentaire chez une patiente et 6 patients additionnels. Enfin, nous avons identifié un variant dans le gène POLR2A chez un fœtus avec DFN aspécifique. Au total, 34 individus avec un syndrome connu et 34 avec une DFN aspécifique restent à l’heure actuelle sans piste moléculaire identifiée.Au total, ce travail a permis de démontrer l’intérêt d’une meilleure connaissance clinique de ces syndromes rares, pour le diagnostic et le conseil génétique. Il a permis l’individualisation et la description de deux syndromes pouvant s’accompagner d’une DFN – dont un à l’échelle moléculaire –, et la démonstration du rôle du gène TFE3 dans le développement. Enfin, des hypothèses sont émises concernant les résultats incertains et négatifs : celles d’un oligogénisme, d’une anomalie épigénétique, d’une mutation post-zygotique ou de l’influence de l’environnement. / Frontonasal dysplasias (FND) are a group of rare facial malformations due to an abnormal development of the frontonasal process, clinically resulting in the variable association of median facial cleft, hypertelorism and nasal anomalies. Most of them are syndromic, but non-specific and not characterized. A dozen entities have been described; molecular bases are known for only seven of them. Regarding the other entities, the hypothesis of dominant disorders due to de novo mutations had been raised.This work was based on a cohort of 80 patients presenting with FND, nationally and internationaly recruited with the goal of identifying molecular bases of FND entities. We first phenotypically characterized the individuals. Then two molecular strategies were performed in parallel: a “phenotype-first” approach, aiming to study clinically homogeneous cohorts of patients, and a “genotype-first” approach, aiming to perform molecular studies on patients with an aspecific phenotype.When the causative gene for the disorder was known, we performed targeted sequencing of the gene (EFNB1, ZSWIM6). We performed whole-exome sequencing (WES) in 11 patients presenting with Pai syndrome (5 trio WES, 5 solo WES, one deep-sequencing pair-WES on affected tissue), 3 individuals presenting with oculoauriculofrontonasal syndrome (OAFNS) (trio WES), and respectively one patient with oculocerebrocutaneous syndrome and Teebi syndrome (both trio WES). We performed whole-genome sequencing (WGS) on 3 patients with Pai syndrome and one patient with OAFNS. Finally, we performed ALX1, ALX3 and ALX4 genes sequencing in 13 individuals with aspecific FND; deep-WES in one patient with FND and Ito hypomelanosis; as well as 3 trio WES in individuals with aspecific or non characterized FND.We achieved a phenotypic characterization of the patients from the cohort, describing major differential diagnosis and clinical overlaps. We described a new FND entity, identified in 4 individuals, with no molecular basis so far. We confirmed the clinical diagnosis when the causative gene was known, for 5 patients. We identified candidate variants in two genes from the TGFβ pathway in four patients with Pai syndrome: one de novo variant in the TGFBRAP1 gene, two de novo and one inherited from an asymptomatic parent in the PCSK7 gene. We identified mutations in TFE3 as causative for a neurocutaneous syndrome of pigmentary mosaicism in a female patient and six additional individuals. Finally, we identified a variant in the POLR2A gene in a fetus with aspecific FND. A total of 34 individuals with a known syndrome and 34 with an aspecific FND still have no identified molecular basis so far.In conclusion, this work allowed proving the importance of a better clinical knowledge of these rare disorders, in terms of diagnosis and genetics counseling. It allowed the delineation of two syndromes with FND – one at a molecular level –, and the demonstration of a role for TFE3 in development. Finally, four hypotheses are raised regarding the negative or uncertain results: oligogenism, epigenetic anomaly, post-zygotic mutation or environmental influence.

Die Radiologie fungiert als wesentliches Instrument in der Diagnostik und Nachsorge fibro-ossärer Läsionen (FOL). Hierbei gewinnen überlagerungsfreie, dreidimensionale Aufnahmen aufgrund der im Kopf-Halsbereich vorhandenen hohen Dichte und Vielfalt anatomischer Strukturen und der damit einhergehenden Fülle von Differentialdiagnosen an Bedeutung. Anhand der Studie wurden die röntgenologischen Charakteristika von ossären Dysplasien (OD) und ossifizierenden Fibromen (OF) im dentalen Volumentomogramm herausgestellt, sowie diagnostische und therapeutische Vorteile der dentalen Volumentomographie (DVT) im Vergleich zur Orthopantomographie (OPG) und Computertomographie (CT) ermittelt und gegenübergestellt. Zu diesem Zwecke wurden anhand eines Fragebogens 18 Röntgenbildpaare (OPG-DVT) von FOL durch zehn Betrachter auf (A) deren röntgenologische Eigenschaften sowie Metallartefakte befundet und (B) deren Abbildungsqualität von sehr gut (1) bis schlecht (5) bzw. nicht beurteilbar bewertet. Insgesamt wurden 360 Analysebögen ausgewertet. Entitäts- und röntgentechnikspezifische Unterschiede wurden statistisch ermittelt. Die Abbildungsqualitäten der DVT und CT wurden auf Grundlage einer intensiven Literaturrecherche verglichen. Die Ergebnisse dieser Studie stellten signifikante Unterschiede in den röntgenologischen Eigenschaften von OD und OF heraus. Acht von zehn Strukturen zeigten in den DVT-Aufnahmen eine signifikant bessere Abbildungsqualität im Vergleich zu den OPG-Aufnahmen. Die teilweise gravierenderen Befunde in den DVT-Aufnahmen deuteten auf eine Unterinterpretation dieser Befunde im OPG hin. Die Literaturrecherche zu Gegenüberstellungen der Abbildungsqualitäten in CT und DVT wies nahezu ausnahmslos auf eine Überlegenheit der DVT hin.

La prothèse totale de la hanche (PTH) avec cupule acétabulaire monobloc et articulation de grand diamètre (LDH) offre une amplitude articulaire supraphysiologique et une stabilité accrue. Reposant sur une fixation primaire par press-fit, l’implantation de ces prothèses sur des cotyles atypiques peut représenter un défi technique. L’objectif principal de ce mémoire est d’évaluer la stabilité de la fixation primaire et secondaire de ces implants lorsqu’utilisés dans un cotyle atypique en première intention ou en révision prothétique. Comme objectif secondaire, nous évaluerons les résultats fonctionnels rapportés par le patient (PROMs) à l’aide de scores validés. Deux séries de cas consécutifs de PTHs LDH monoblocs sur cotyles atypiques ont été évaluées : 125 PTHs primaires et 47 révisions de PTH (rPTH). La mesure d’efficacité primaire était la révision acétabulaire pour toutes causes aseptiques. Les PROMs ont été évalués au dernier suivi avec les scores de Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), Forgotten Joint Score (FJS) et Patient’s Joint Perception (PJP). Une évaluation radiologique à la recherche de signes de descellement aseptique a été complétée au dernier suivi. En PTH primaire, après un suivi moyen de 9,2 ans (2,2-15,8), aucun descellement aseptique de la cupule n’a été identifié. Il y a eu 13 (10,4%) révisions sans lien avec la fixation acétabulaire. En rPTH, après un suivi moyen de 4,5 ans (2,0-13,7), il y a eu 5 (10,6%) ré-révision de la cupule incluant 2 pertes de fixation primaire. Le taux de luxation fut de 0% en PTH primaire et de 8,5% (4/47) en rPTH. Les résultats fonctionnels moyens en PTH primaire et rPTH étaient un WOMAC de 9,2 et 19,5 ainsi qu’un FJS de 80,9 et 57,3, respectivement. Quant au PJP en PTH primaire et en rPTH, respectivement, 49,4% et 8,8% des patients percevaient leurs hanches comme naturelle, 19,1% et 23,5% comme une articulation artificielle sans restriction tandis que 31,5% et 67,7% rapportaient un certain degré de restriction. Lorsqu’utilisés par des opérateurs expérimentés sur cotyles présentant un défi de fixation primaire, les cupules monoblocs LDH sont des options intéressantes offrant un faible taux de révision et de complication ainsi que d’excellents résultats cliniques à moyen terme. / Total hip arthroplasty (THA) with monobloc acetabular cup with large diameter bearing (LDH) offers supraphysiologic range of motion and increased stability. Relying on primary press-fit fixation, implantation of these prostheses on atypical acetabula can represent a technical challenge. The main objective of this thesis is to evaluate the stability of primary and secondary fixation of these implants on atypical acetabula in first intention or prosthetic revision. As a secondary objective, we will assess the mid-term clinical results using validated patient-reported outcome measures (PROMs). Two consecutive case series of monobloc LDH THA with atypical acetabula were evaluated: 125 THAs and 47 revisions THA (rTHA). The primary efficacy measure was acetabular revision for all aseptic causes. PROMs were assessed at last follow-up with the Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), Forgotten Joint Score (FJS) and Patient’s Joint Perception question (PJP). A radiological evaluation assessing for signs of aseptic loosening was completed at last follow-up. In primary THA, after a mean follow-up of 9,2 years (2,2-15,8), no aseptic loosening of the acetabular cup was identified. There were 13 (10,4%) revisions unrelated to acetabular fixation. In rTHA, after a mean follow-up of 4,5 years (2,0-13,7), there were 5 (10,6%) cup re-revisions: 2 loss of primary fixation and 3 recurrent instabilities. The dislocation rate in primary THA was 0% and 8,5% (4/47) in rTHA. The average functional scores in primary THA and rTHA were a WOMAC of 9,2 and 19,5 and a FJS of 80,9 and 57,3, respectively. As for PJP in primary THA and rTHA, respectively, 49,4% and 8,8% of patients perceived their hip as natural, 19,1% and 23,5% as an unrestricted artificial joint while 31,5% and 67,7% reported some degree of restriction. When used by experienced operators on acetabula presenting a technical challenge for primary fixation, LDH monoblocs cups are attractive options offering low revision and complication rates and excellent mid-term clinical results.

Periodontal Ehlers-Danlos syndrome (pEDS) is a rare disorder caused by heterozygous mutations in complement 1 subunit genes C1R and C1S. To date, 148 cases have been described in the literature.We describe a case of a suspected de novo-mutation of pEDS with generalized Periapical cemental dysplasia (PCD) and cerebral leukoencephalopathy.

Le co-transporteur KCC2 spécifique au potassium et chlore a pour rôle principal de réduire la concentration intracellulaire de chlore, entraînant l’hyperpolarisation des courants GABAergic l’autorisant ainsi à devenir inhibiteur dans le cerveau mature. De plus, il est aussi impliqué dans le développement des synapses excitatrices, nommées aussi les épines dendritiques. Le but de notre projet est d’étudier l’effet des modifications concernant l'expression et la fonction de KCC2 dans le cortex du cerveau en développement dans un contexte de convulsions précoces. Les convulsions fébriles affectent environ 5% des enfants, et ce dès la première année de vie. Les enfants atteints de convulsions fébriles prolongées et atypiques sont plus susceptibles à développer l’épilepsie. De plus, la présence d’une malformation cérébrale prédispose au développement de convulsions fébriles atypiques, et d’épilepsie du lobe temporal. Ceci suggère que ces pathologies néonatales peuvent altérer le développement des circuits neuronaux irréversiblement. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent ces effets ne sont pas encore compris. Nous avons pour but de comprendre l'impact des altérations de KCC2 sur la survenue des convulsions et dans la formation des épines dendritiques. Nous avons étudié KCC2 dans un modèle animal de convulsions précédemment validé, qui combine une lésion corticale à P1 (premier jour de vie postnatale), suivie d'une convulsion induite par hyperthermie à P10 (nommés rats LHS). À la suite de ces insultes, 86% des rats mâles LHS développent l’épilepsie à l’âge adulte, au même titre que des troubles d’apprentissage. À P20, ces animaux presentent une augmentation de l'expression de KCC2 associée à une hyperpolarisation du potentiel de réversion de GABA. De plus, nous avons observé des réductions dans la taille des épines dendritiques et l'amplitude des courants post-synaptiques excitateurs miniatures, ainsi qu’un déficit de mémoire spatial, et ce avant le développement des convulsions spontanées. Dans le but de rétablir les déficits observés chez les rats LHS, nous avons alors réalisé un knock-down de KCC2 par shARN spécifique par électroporation in utero. Nos résultats ont montré une diminution de la susceptibilité aux convulsions due à la lésion corticale, ainsi qu'une restauration de la taille des épines. Ainsi, l’augmentation de KCC2 à la suite d'une convulsion précoce, augmente la susceptibilité aux convulsions modifiant la morphologie des épines dendritiques, probable facteur contribuant à l’atrophie de l’hippocampe et l’occurrence des déficits cognitifs. Le deuxième objectif a été d'inspecter l’effet de la surexpression précoce de KCC2 dans le développement des épines dendritiques de l’hippocampe. Nous avons ainsi surexprimé KCC2 aussi bien in vitro dans des cultures organotypiques d’hippocampe, qu' in vivo par électroporation in utero. À l'inverse des résultats publiés dans le cortex, nous avons observé une diminution de la densité d’épines dendritiques et une augmentation de la taille des épines. Afin de confirmer la spécificité du rôle de KCC2 face à la région néocorticale étudiée, nous avons surexprimé KCC2 dans le cortex par électroporation in utero. Cette manipulation a eu pour conséquences d’augmenter la densité et la longueur des épines synaptiques de l’arbre dendritique des cellules glutamatergiques. En conséquent, ces résultats ont démontré pour la première fois, que les modifications de l’expression de KCC2 sont spécifiques à la région affectée. Ceci souligne les obstacles auxquels nous faisons face dans le développement de thérapie adéquat pour l’épilepsie ayant pour but de moduler l’expression de KCC2 de façon spécifique. / The potassium-chloride cotransporter KCC2 decreases intracellular Cl- levels and renders GABA responses inhibitory. In addition, it has also been shown to modulate excitatory synapse development. In this project, we investigated how alterations of KCC2 expression levels affect these two key processes in cortical structures of a normal and/or epileptic developing brain. First, we demonstrate that KCC2 expression is altered by early-life febrile status epilepticus. Febrile seizures affect about 5% of children during the first year of life. Atypical febrile seizures, particularly febrile status epilepticus, correlate with a higher risk of developing cognitive deficits and temporal lobe epilepsy as adults, suggesting that they may permanently change the developmental trajectory of neuronal circuits. In fact, the presence of a cerebral malformation predisposes to the development of atypical febrile seizures and temporal lobe epilepsy. The mechanisms underlying these effects are not clear. Here, we investigated the functional impact of this alteration on subsequent synapse formation and seizure susceptibility. We analyzed KCC2 expression and spine density in the hippocampus of a well-established rodent model of atypical febrile seizures, combining a cortical freeze lesion at post-natal day 1 (P1) and hyperthermia-induced seizure at P10 (LHS rats). 86% of these LHS males develop epilepsy and learning and memory deficits in adulthood. At P20, we found a precocious increase in KCC2 protein levels, accompanied by a negative shift of the reversal potential of GABA (EGABA) by gramicidin-perforated patch. In parallel, we observed a reduction in dendritic spine size by DiI labelling and a reduction of miniature excitatory postsynaptic current (mEPSC) amplitude in CA1 pyramidal neurons, as well as impaired spatial memory. To investigate whether the premature expression of KCC2 played a role in these alterations in the LHS model, and on seizure susceptibility, we reduced KCC2 expression in CA1 pyramidal neurons by in utero electroporation of shRNA using a triple-probe electrode. This approach lead to reduced febrile seizure susceptibility, and rescued spine size shrinkage in LHS rats. Our results show that an increase of KCC2 levels induced by early-life insults affect seizure susceptibility and spine development and may be a contributing factor to the occurrence of hippocampal atrophy and associated cognitive deficits in LHS rats. Second, we investigated whether KCC2 premature overexpression plays a role in spine alterations in the hippocampus. We overexpressed KCC2 in hippocampal organotypic cultures by biolistic transfection and in vivo by in utero electroporation. In contrast to what was previously published, we observed that both manipulations lead to a decrease in spine density in the hippocampus, as well as an increase in spine head size in vivo. In fact, it has been previously shown that overexpressing KCC2 leads to an increase of spine density in the cortex in vivo. To prove that this discrepancy is due to brain regional differences, we overexpressed KCC2 in the cortex by in utero electroporation, and similarly found an increase in spine density and length. Altogether, our results demonstrate for the first time, that alterations of KCC2 expression are brain circuit-specific. These findings highlights the obstacles we will face to find adequate pharmacological treatment to specifically modulate KCC2 in a region-specific and time-sensitive manner in epilepsy.

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