[ES] El objetivo principal de este trabajo es la estimación de las constantes elásticas de modelos constitutivos que gobiernan el comportamiento biomecánico de órganos como el hígado y la mama, in vivo y para paciente específico. Para ello, se han definido dos tipos de metodologías, las cuales se diferencian por el tipo de algoritmo empleado: algoritmos genéticos (método 1) y algoritmos de aprendizaje automático (método 2). A lo largo del presente trabajo se definen ambas metodologías desde su fase inicial, la obtención de las imágenes médicas necesarias, hasta su fase final, la definición del comportamiento biomecánico del órgano. Estas metodologías pueden ser aplicadas en cualquier órgano, independientemente de su localización (por ejemplo en un órgano interno como el hígado u órgano externo como la mama), así como de su composición (órgano compuesto de un único tipo de tejido u órgano multitejido). En ambos casos, los resultados han sido satisfactorios con una precisión aceptable para su uso en el ámbito médico. Además, el método 2 puede ser aplicado en tiempo real. / [CA] L'objectiu principal d'este treball és l'estimació de les constants elàstiques de models constitutius que governen el comportament biomecànic d'òrgans com el fetge i la mama, in vivo i per a pacient específic. Per a això, s'han definit dos tipus de metodologies, les quals es diferencien pel tipus d'algorisme emprat: algorismes genètics (mètode 1) i algorismes d'aprenentatge automàtic (mètode 2). Al llarg del present treball es definixen dues metodologies des de la seua fase inicial, l'obtenció de les imatges mèdiques necessàries, fins a la seua fase final, la definició del comportament biomecànic de l'òrgan. Estes metodologies poden ser aplicades en qualsevol òrgan, independentment de la seua localització (per exemple en un òrgan intern com el fetge o òrgan extern com la mama), així com de la seua composició (òrgan compost d'un únic tipus de teixit o òrgan multiteixit). En dues casos, els resultats han sigut satisfactoris amb una precisió acceptable per al seu ús en l'àmbit mèdic. A més, el mètode 2 pot ser aplicat en temps real. / [EN] The main objective of this work is the estimation of the elastic constants of constitutive models that govern the biomechanical behavior of organs such as the liver and breast, in vivo and for a specific patient. To this end, two types of methodologies have been defined, which are differentiated by the type of algorithm used: genetic algorithms (method 1) and machine learning (method 2). Throughout this work, both methodologies are defined from its initial phase, obtaining the necessary medical images, to its final phase, the definition of the biomechanical behavior of the organ. These methodologies can be applied to any organ, regardless of its location (for example in an internal organ such as the liver or an external organ such as the breast), as well as its composition (organ composed of a single type of tissue or multi-tissue organ). In both cases, the results have been satisfactory with acceptable precision for use in the medical field. Furthermore, method 2 can be applied in real time. / Martínez Sanchís, S. (2024). Estimación del comportamiento biomecánico del hígado y la mama in vivo utilizando algoritmos avanzados [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/206019

[ES] Durante la gestación, la mujer experimenta cambios fisiológicos, metabólicos y morfológicos que podrían conllevar importantes riesgos materno-fetales. En primer lugar, el parto prematuro es la principal causa de mortalidad infantil, con una prevalencia del 10% en gestaciones únicas (SG) y del 50% en gestaciones múltiples (MG). Por tanto, la caracterización de la actividad uterina, así como la comparación entre SG y MG, puede ayudar a comprender y manejar mejor esta patología. En segundo lugar, la inducción del parto (IOL) se asocia a un mayor riesgo de mortalidad y morbilidad materna cuando la fase latente del parto se prolonga excesivamente, especialmente en mujeres nulíparas. Sin embargo, la literatura es escasa y no se ha observado claramente la respuesta electrofisiológica uterina al fármaco de IOL. En este sentido, el estudio de biomarcadores basados en la electrohisterografía (EHG) podría ayudar a detectar precozmente el riesgo de fracaso de la IOL y orientar las decisiones clínicas en consecuencia. En tercer lugar, la hemorragia posparto (PPH) constituye una de las principales causas de mortalidad materna en el mundo. Su prevalencia es del 2-6%, y causa la muerte de 75.000 mujeres cada año. La principal causa es la atonía uterina, por lo que la EHG se convierte en la herramienta ideal para valorar el estado del útero e indicar el riesgo de PPH en función de la ausencia o no de actividad. Por ello, el objetivo de la presente tesis doctoral es la identificación de EHG-biomarcadores para la detección precoz de situaciones obstétricas de alto riesgo. Para ello, se generaron las bases de datos de señal EHG y de datos obstétricos para cada escenario en el Hospital Universitario y Politécnico La Fe. La mayor impulsividad y predictibilidad en MG respecto a SG durante el tercer trimestre, así como la correlación significativa entre los EHG-biomarcadores y el peso fetal, sugirió un acoplamiento electromecánico entre la sobredistensión y la actividad mioeléctrica registrada en superficie. En cuanto a la IOL, el grupo de éxito mostró un aumento significativo del número de contracciones y de la excitabilidad celular, junto con una menor complejidad, a partir de 2-3 horas tras la administración del fármaco de IOL. No se observaron cambios significativos con respecto a la actividad basal en el grupo de fracaso. La comparación basada en la paridad reportó una mayor ratio de progresión de la amplitud de la señal en el grupo de parosas. La actividad mioeléctrica en el postparto vaginal resultó ser más frecuente e intensa, además de exhibir una mayor excitabilidad celular que en los partos por cesárea. La capacidad discriminatoria de los biomarcadores de EHG para la detección precoz del riesgo en diversos contextos obstétricos ha hecho avanzar el conocimiento electrofisiológico actual del útero in vivo. La traslación del EHG a la práctica clínica requerirá la automatización del procesamiento de señales, para culminar en la creación de modelos predictivos generalizados y robustos que apoyen la toma de decisiones clínicas, mejoren la planificación y gestión del parto, prevengan complicaciones maternas y fetales y optimicen la asignación de recursos hospitalarios. / [CA] Durant la gestació, la dona experimenta canvis fisiològics, metabòlics i morfològics que podrien comportar importants riscos matern-fetals. En primer lloc, el part prematur és la principal causa de mortalitat infantil, amb una prevalença del 10% en gestacions úniques (SG) i del 50% en gestacions múltiples (MG). Per tant, la caracterització de l'activitat uterina, així com la comparació entre SG i MG, ajuda a millorar la comprensió i gestió d'esta patologia. En segon lloc, la inducció del part (IOL) s'associa a un major risc de mortalitat i morbiditat materna quan la fase latent del part es prolonga excessivament, especialment en dones nul·lípares. No obstant això, la literatura és escassa i no s'ha observat clarament la resposta electrofisiològica uterina al fàrmac d'IOL. En este sentit, l'estudi de biomarcadors basats en la electrohisterografia (EHG) pot ajudar a detectar precoçment el risc de fracàs de la IOL i orientar les decisions clíniques en conseqüència. En tercer lloc, l'hemorràgia postpart (PPH) constituïx una de les principals causes de mortalitat materna en el món. La seua prevalença és del 2-6%, i causa la mort de 75.000 dones cada any. La principal causa és l'atonia uterina, per la qual cosa l'EHG es convertix en la ferramenta ideal per a valorar l'estat de l'úter i indicar el risc de PPH en funció de l'absència o no d'activitat. Per tant, l'objectiu de la present tesi doctoral és la identificació de biomarcadors d'EHG per a la detecció precoç de situacions d'alt risc obstètric. En este propòsit, s'han generat les bases de dades de senyals d'EHG i informació obstètrica de cada escenari en estudi a l'Hospital Universitari i Politècnic La Fe. La major impulsivitat i predictibilitat en MG respecte a SG durant el tercer trimestre, així com la correlació significativa entre els biomarcadors d'EHG i el pes fetal, va suggerir un acoblament electromecànic entre la sobredistensió i l'activitat mioelèctrica registrada en superfície. Pel que fa a l'IOL, el grup exitós va mostrar un augment significatiu del nombre de contraccions i de l'excitabilitat cel·lular, així com una menor complexitat, a partir de 2-3 hores tras l'administració del fàrmac de IOL. No es van observar canvis significatius respecte a l'activitat basal en el grup de fracàs. La comparació basada en la paritat va reportar una major ràtio de progressió de l'amplitud del senyal en el grup de paroses. L'activitat mioelèctrica en el postpart vaginal va ser més freqüent i intensa, a més d'exhibir una major excitabilitat cel·lular en els parts per cesària. La capacitat discriminatòria dels biomarcadors d'EHG per a la detecció precoç del risc en diversos contextos obstètrics ha fet avançar el coneixement electrofisiològic actual de l'úter in vivo. La translació de l'EHG a la pràctica clínica requerirá l'automatització del processament de senyals, per a culminar en la creació de models predictius generalitzats i robustos que donen suport a la presa de decisions clíniques, milloren la planificació i gestió del part, previnguen complicacions matern-fetals i optimitzen l'assignació de recursos hospitalaris. / [EN] During pregnancy, women undergo physiological, metabolic, and morphological changes that could lead to significant maternal-foetal risks. Firstly, preterm birth is the leading cause of infant mortality, with a prevalence 10% in single (SG) and 50% in multiple gestations (MG). The characterisation of uterine activity, as well as the comparison between SG and MG, may thus help to better understand and manage this pathology. Secondly, induction of labour (IOL) is associated with an increased risk of maternal mortality and morbidity when the latent phase of labour is excessively prolonged, especially in nulliparous women. However, the literature is sparse and the uterine electrophysiological response to the IOL drug has not been clearly observed. In this sense, the study of biomarkers based on electrohysterography (EHG) could help to early detect the risk of IOL failure and guide clinical decisions accordingly. Thirdly, postpartum haemorrhage (PPH) constitutes one of the main causes of maternal mortality in the world. Its prevalence is 2-6%, causing the death of 75,000 women each year. The main cause is uterine atony, so EHG becomes the ideal tool to assess the state of the uterus and indicate the PPH risk based on the absence or not of activity. Therefore, the aim of the present doctoral thesis is the identification of EHG-biomarkers for the early detection of high-risk obstetrical situations. For this purpose, the EHG signal and obstetric databases were generated for each scenario at University and Polytechnic Hospital La Fe. The greater impulsivity and predictability in MG compared to SG during the third trimester, in addition to the significant correlation between EHGbiomarkers and foetal weight, suggested an electromechanical coupling between overdistension and surface recorded myoelectric activity. As for IOL, the successful group showed a significant increase in the number of contractions and cellular excitability, along with reduced complexity, from 2-3 hours after the IOL drug administration. No significant changes from baseline activity were observed in the failed group. Parity-based comparison reported a higher progression ratio of signal amplitude for the parous group. Myoelectric activity in vaginal postpartum was found to be more frequent and intense, in addition to exhibit a greater cellular excitability than in caesarean deliveries. Discriminatory capacity of EHGbiomarkers for early risk detection in various obstetric contexts has advanced current electrophysiological knowledge of the uterus in vivo. The translation of the EHG to clinical practice will entail the signal processing automation, culminating in the creation of generalised and robust predictive models that support clinical decision-making, improve birth planning and management, prevent maternal and foetal complications and optimise the allocation of hospital resources. / This work was supported by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness, the European Regional Development Fund (MCIU/AEI/FEDER, UE RTI2018-094449-A-I00-AR and PID2021-124038OB-I00 and the Generalitat Valenciana (AICO/2019/220) / Díaz Martínez, MDA. (2024). Biomarker Identification Based on Human Electrohysterography for the Early Detection of Risk in Different Obstetric Scenarios: Preterm Birth, Induction of Labour and Postpartum [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/206155

[ES] La aplicación de la inteligencia artificial (IA) en reproducción asistida aborda el complejo panorama de la infertilidad, una patología prevalente que afecta a un porcentaje significativo de la población en edad reproductiva. Los avances en medicina reproductiva, marcados por hitos como la fecundación in vitro (FIV) y la microinyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), han dado lugar al desarrollo de técnicas de reproducción asistida (TRA). Aunque la transferencia múltiple de embriones (MET) se ha empleado tradicionalmente para aumentar las posibilidades de embarazo, conlleva riesgos. Por ello, las técnicas de selección embrionaria han despertado un creciente interés. La introducción de incubadores con tecnología time-lapse permitió analizar embriones sin alterar las condiciones de cultivo y supuso la introducción de los primeros algoritmos de selección embrionaria. En consecuencia, desarrollar e incluir enfoques de IA es el reto actual. Esta tesis aborda retos del mundo real en el campo de la embriología mediante la aplicación de métodos de aprendizaje profundo. El objetivo final es diseñar, desarrollar y validar herramientas que apoyen la rutina diaria en un laboratorio de FIV, mejorando en última instancia las tasas de éxito en las clínicas de reproducción asistida. La complejidad de las tareas resueltas aumenta sistemáticamente, proporcionando un conocimiento consistente basado en la embriología. Los objetivos específicos consisten en resolver tareas concretas con diferentes metodologías y explorar técnicas novedosas de IA. Las tareas incluyen la fecundación, la viabilidad, la calidad y la predicción de euploides. Los enfoques técnicos abarcan la automatización, segmentación, aprendizaje contrastivo supervisado y técnicas de transferencia inductiva. Los resultados contribuyen al campo de la embriología, mostrando aplicaciones potenciales de metodologías innovadoras de IA. Los objetivos futuros introducen una integración coherente en los laboratorios de embriología, teniendo en cuenta las condiciones clínicas reales, contribuir a mejorar las tasas de éxito en las clínicas de reproducción asistida, y explorar en mayor profundidad técnicas no-invasivas para el análisis genético. / [CA] L'aplicació de la intel·ligència artificial (IA) en reproducció assistida aborda el complex panorama de la infertilitat, una patologia prevalent que afecta un percentatge significatiu de la població en edat reproductiva. Els avanços en medicina reproductiva, marcats per fites com la fecundació in vitro (FIV) i la microinjecció intracitoplasmàtica d'espermatozoides (ICSI), han donat lloc al desenvolupament de tècniques de reproducció assistida (TRA). Encara que la transferència múltiple d'embrions (MET) s'ha emprat tradicionalment per a augmentar les possibilitats d'embaràs, comporta riscos. Per això, les tècniques de selecció embrionària han despertat un creixent interés. La introducció d'incubadors amb tecnologia time-lapse va permetre analitzar embrions sense alterar les condicions de cultiu i va suposar la introducció dels primers algorismes de selecció embrionària. En conseqüència, desenvolupar i incloure enfocaments de IA és el repte actual. Esta tesi aborda reptes del món real en el camp de l'embriologia mitjançant l'aplicació de mètodes d'aprenentatge profund. L'objectiu final és dissenyar, desenvolupar i validar eines que donen suport a la rutina diària en un laboratori de FIV, millorant en última instància les taxes d'èxit en les clíniques de reproducció assistida. La complexitat de les tasques resoltes augmenta sistemàticament, proporcionant un coneixement consistent basat en l'embriologia. Els objectius específics consistixen a resoldre tasques concretes amb diferents metodologies i explorar tècniques noves de IA. Les tasques inclouen la fecundació, la viabilitat, la qualitat i la predicció d'euploides. Els enfocaments tècnics inclouen automatització, segmentació, aprenentatge contrastiu supervisat i tècniques de transferència inductiva. Els resultats contribuïxen al camp de l'embriologia, mostrant aplicacions potencials de metodologies innovadores de IA. Els objectius futurs introduïxen una integració coherent en els laboratoris d'embriologia, tenint en compte les condicions clíniques reals, contribuir a millorar les taxes d'èxit en les clíniques de reproducció assistida, i explorar en major profunditat tècniques no-invasives per a l'anàlisi genètica / [EN] The application of artificial intelligence (AI) in assisted reproduction addresses the complex landscape of infertility, a prevalent condition affecting a significant percentage of the reproductive-age population. Advances in reproductive medicine, marked by milestones such as in vitro fertilization (IVF) and intracytoplasmic sperm microinjection (ICSI), have led to the development of assisted reproduction techniques (ART). While multiple embryo transfer (MET) has traditionally been employed to increase pregnancy chances, it carries risks. Therefore, embryo selection techniques have suffered a rapid increase in interest. The introduction of incubators with time-lapse technology allowed embryo analysis without disturbing culture conditions and involved the introduction of the first embryo selection algorithms. Consequently, developing and including AI approaches is the current challenge. This thesis addresses real-world challenges in the embryology field by applying deep learning methods. The final goal is to design, develop, and validate tools that support the daily routine in an IVF laboratory, ultimately improving success rates in assisted reproductive clinics. The complexity of the solved tasks increases systematically, providing consistent knowledge based on embryology. Specific goals involve solving concrete tasks with different methodologies and exploring novel AI techniques. The tasks include fecundation, viability, quality, and prediction of euploid embryos. The technical approaches encompass automation, segmentation, supervised contrastive learning, and inductive transfer techniques. The findings contribute to the field of embryology, showcasing potential applications of innovative AI methodologies. Future goals introduce consistent integration into embryology laboratories, taking into account real clinical conditions, contributing to improved success rates in assisted reproduction clinics, and further exploring non-invasive techniques for genetic analysis. / Paya Bosch, E. (2024). Deep Learning for the Automation of Embryo Selection in an In Vitro Fertilization Laboratory [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/206839

[ES] The study of eukaryotic gene expression is challenging because of the interconnection between all steps. Many factors orchestrate gene expression by influencing several layers of regulation. The Spt-Ada-Gcn5 acetyltransferase (SAGA) complex is a transcriptional coactivator involved in the coupling between transcriptional activation and downstream events, such as transcriptional elongation and mRNA export, by interacting with other elements of the regulatory machinery, such as transcription and export complex 2 (TREX-2). In this thesis, we demonstrate that TREX-2 components influence the activity of the SAGA deubiquitination module (DUBm) and the formation of the SAGA-like (SLIK) complex, a SAGA-related complex that exists in budding yeast, whose function is still unclear. We deepened our understanding of the SAGA and SLIK duality by studying different scenarios in which the two complexes behaved similarly or showed functional differences, such as osmotic stress. We created new Spt7 mutants, in which SLIK formation was triggered or impaired, to determine the differential roles of SAGA and SLIK. Although we observed that some SAGA functions, such as histone deubiquitination, were also performed by SLIK, others were not, such as chromatin recruitment of the Spt7 and Spt8 SAGA subunits and nuclear retention of bulk mRNA under osmotic stress. We also demonstrated that the C-terminal domain of Spt7 interacts with Spt8 outside of the SAGA complex. Additionally, in this thesis we focused on the study of Mip6 protein, an mRNA-binding protein that interacts with the general export factor Mex67 and has been recently reported to participate in the regulation of the heat stress response, in a recent study from our laboratory. Using a multi-omics approach, we characterized the mip6¿ mutant in a heat shock time course experiment (0,20 and 120 min) through the generation of a high-quality multi-omics dataset, which allowed us to deepen the study of Mip6 function under heat shock and adaptation to stress. mip6¿ showed altered levels of some transcripts under stress and non-stress conditions, together with impaired recruitment of the stress-transcription factors Hsf1 and Msn2 to the chromatin and altered occupancy of RNApol II under stress. Consistent hyperactivation of trehalose metabolism genes was observed at the transcriptional level, which was accompanied by the accumulation of trehalose, a key disaccharide in the stress response with a protective function. / [CA] El estudio de la expresión génica en eucariotas es un desafío debido a la interconexión entre todos los pasos. Muchos factores orquestan la expresión genética al influir en varios niveles su regulación. El complejo Spt-Ada-Gcn5 acetiltransferasa (SAGA) es un coactivador transcripcional involucrado en el acoplamiento entre la activación transcripcional y eventos posteriores, como la elongación transcripcional y la exportación de ARNm, al interactuar con otros elementos de la maquinaria de regulación, como el complejo de transcripción y exportación 2 (TREX-2). En esta tesis, demostramos que componentes de TREX-2 influyen en la actividad del módulo de desubiquitinación de SAGA (DUBm) y en la formación del complejo SAGA-like (SLIK), un complejo relacionado con SAGA que existe en la levadura, cuya función aún se desconoce. Profundizamos nuestra comprensión de la dualidad de SAGA y SLIK, mediante el estudio de diferentes escenarios en los que los dos complejos se comportaban de manera similar o mostraban diferencias funcionales, como el estrés osmótico. Creamos nuevos mutantes de Spt7, en los que se favoreció o impidió la formación de SLIK, para determinar las diferencias funcionales entre ambos complejos. Aunque observamos que algunas funciones de SAGA, como la desubiquitinación de histonas, también fueron realizadas por SLIK, otras no, como el reclutamiento a la cromatina de las subunidades de SAGA Spt7 y Spt8 y la retención nuclear del ARNm en estrés osmótico. También demostramos que el dominio C-terminal de Spt7 interacciona con Spt8 fuera del complejo SAGA. Además, en esta tesis nos centramos en el estudio de la proteína Mip6, una proteína de unión a ARNm que interacciona con el factor general de exportación Mex67 y cuya función en la regulación de la respuesta al estrés térmico se ha descrito en un reciente estudio de nuestro laboratorio. Utilizando un enfoque multiómico, caracterizamos el mutante mip6D en un experimento de estrés térmico de 120 minutos mediante la generación de un conjunto de datos de alta calidad, lo que nos permitió profundizar en el estudio de la función de Mip6 en choque térmico y en la adaptación a dicho estrés. mip6D mostró niveles alterados de algunos tránscritos en condiciones de estrés y no estrés, junto con un reclutamiento a la cromatina deficiente de los factores de transcripción Hsf1 y Msn2 y una alteración en la ocupación de la RNA polimerasa II (RNApol II) en estrés térmico. Se observó una hiperactivación constante de los genes del metabolismo de la trehalosa, así como acumulación de trehalosa, un disacárido clave en la respuesta al estrés con una función protectora. / [EN] L'estudi de l'expressió gènica en eucariotes és un desafiament a causa de la interconnexió entre tots els passos. Molts factors orquesten l'expressió genètica en influir en diversos nivells la regulació. El complex Spt-Ada-Gcn5 acetiltransferasa (SAGA) és un coactivador transcripcional involucrat en l'acoblament entre l'activació transcripcional i esdeveniments posteriors, com l'elongació transcripcional i l'exportació d'ARNm, en interactuar amb altres elements de la maquinària de regulació, com ara el complex de transcripció i exportació 2 (TREX-2). En aquesta tesi, demostrem que components de TREX-2 influeixen en l'activitat del mòdul de desubiquitinació de SAGA (DUBm) i en la formació del complex SAGA-like (SLIK), un complex relacionat amb SAGA que existeix al llevat, la funció del qual encara es desconeix. Hem aprofundit la nostra comprensió de la dualitat de SAGA i SLIK, mitjançant l'estudi de diferents escenaris on els dos complexos es comportaven de manera similar o mostraven diferències funcionals, com l'estrès osmòtic. Hem creat nous mutants de Spt7, en què s'afavoreix o s'impedeix la formació de SLIK, per determinar les diferències funcionals entre ambdós complexos. Tot i que observem que algunes funcions de SAGA, com la desubiquitinació d'histones, també foren realitzades per SLIK, d'altres no, com el reclutament a la cromatina de les subunitats de SAGA Spt7 i Spt8, i la retenció nuclear de l'ARNm en estrès osmòtic. També hem demostrat que el domini C-terminal de Spt7 interacciona amb Spt8 fora del complex SAGA. A més, en aquesta tesi ens centrem en l'estudi de la proteïna Mip6, una proteïna d'unió a ARNm que interacciona amb el factor general d'exportació Mex67 i la funció de la qual en la regulació de la resposta a l'estrès tèrmic s'ha descrit en un estudi recent el nostre laboratori. Utilitzant un enfocament multiòmic, hem caracteritzat el mutant mip6D en un experiment d'estrès tèrmic de 120 minuts mitjançant la generació d'un conjunt de dades d'alta qualitat, cosa que ens ha permés aprofundir en l'estudi de la funció de Mip6 en xoc tèrmic i en la adaptació a aquest estrès. mip6D va mostrar nivells alterats d'alguns trànscrits en condicions d'estrès i no estrès, juntament amb un reclutament a la cromatina deficient dels factors de transcripció Hsf1 i Msn2, i una alteració en l'ocupació de l'RNA polimerasa II (RNApol II) en estrés tèrmic . Es va observar una hiperactivació constant dels gens del metabolisme de la trehalosa, així com acumulació de trehalosa, un disacàrid clau en la resposta a l'estrès amb una funció protectora. / This thesis was accomplished thanks to two pre-doctoral fellowships, both given by the Generalitat Valenciana, and a predoctoral contract: Pre-doctoral fellowship associated with the PROMETEO project PROMETEO2016/B/093 – “The Next Systems Biology: development of statistical methods for the biology of multiomic systems"; Pre-doctoral fellowship for research stays outside the Valencian Community BEFPI/2019/035; Pre-doctoral contract associated with the project 20182D179 – “Regulación epigenética de la formación y metabolismo de mRNPs”, given by the Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades from the Spanish Government. / Nuño Cabanes, MDC. (2024). Study of the Role of SAGA/SLIK Complexes and Mip6 Protein in Gene Expression Regulation in Eukaryotes [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/207009

Tesis por compendio / [ES] Según World Health Organization (WHO), el cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial, con cerca de 10 millones de fallecimientos en 2020. Esto significa que aproximadamente una de cada seis muertes es causada por el cáncer. Para prevenir y disminuir esta enorme cantidad de muertes, es necesario un diagnóstico preciso del cáncer. Las técnicas basadas en Deep Learning (DL) han ofrecido algunas técnicas en el Diagnóstico Asistido por Computadora (CAD) para ayudar a los médicos con su diagnóstico. Estas técnicas no solo disminuyen la carga de trabajo de los patólogos, sino que también aumentan la precisión de sus diagnósticos con menos costos. Las colecciones de imágenes de alta resolución, como las láminas histopatológicas y las exploraciones médicas, han mejorado el rendimiento de estas técnicas. En esta tesis, nos enfocamos principalmente en imágenes histopatológicas escaneadas por escáneres de Whole Slide Images (WSI). Estas imágenes se introducen en métodos basados en DL, que emplean Redes Neuronales Convolucionales (CNN) para detectar las anomalías y los patrones en el tejido escaneado. Estas técnicas son capaces de analizar el tejido para disminuir los impactos de los errores humanos en el diagnóstico del cáncer. Content-Based Medical Image Retrieval (CBMIR) es uno de estos métodos que recientemente ha captado la atención de los investigadores en patología digital. En esta tesis, proponemos tres marcos CBMIR sobre imágenes histopatológicas con dos técnicas basadas en DL que se presentan en diferentes escenarios. En cuanto a los obstáculos potenciales que un CBMIR en patología digital podría enfrentar, incluida la limitación de recursos de GPU, la falta de suficientes conjuntos de datos, y las estrictas regulaciones de privacidad de datos para el intercambio de datos. En relación con estas complejidades, nos enfocamos en el aprendizaje federado en la segunda clase de nuestra investigación. En esta sección, combinamos los conceptos de Federated Learning (FL) con un marco CBMIR para imitar un CBMIR Federado Mundial (FedCBMIR) en imágenes histológicas de cáncer de mama. En esta investigación, seguimos tres escenarios para imitar los tres casos de uso de FedCBMIR en el flujo de trabajo médico. En la última contribución de esta tesis, el enfoque principal es una estrategia basada en aprendizaje contrastivo. Proponemos un marco CBMIR que puede superar las técnicas anteriores con el top K (K>1) y también tener un alto rendimiento en la recuperación de imágenes en el top primero. Además, otra contribución de esta tesis es resolver los desafíos que los patólogos tienen al clasificar los Tumores Spitzoides de Potencial Maligno Incierto (STUMP). Los STUMP presentan un dilema diagnóstico debido a su intrincada histología, creando desafíos para establecer parámetros claros entre nevos benignos y melanomas potencialmente malignos. Para ayudar a los patólogos a enfrentar esta complejidad, el marco puede proporcionar parches similares al top K para ellos con sus etiquetas correspondientes. En resumen, los marcos CBMIR y CBHIR propuestos en esta tesis contribuyen al diagnóstico del cáncer de próstata, mama y piel a partir de imágenes histopatológicas mediante el uso de FEs basados en DL en diferentes escenarios. Estos no solo mejoran la precisión y la eficiencia del diagnóstico del cáncer, sino que también prometen facilitar la detección temprana y las estrategias de tratamiento personalizado. Aprovechar estos marcos en el diagnóstico actual del cáncer podría conducir en última instancia a mejores resultados para los pacientes, menores costos de atención médica y una mayor calidad de vida para las personas afectadas por el cáncer de próstata, mama y piel. Estos avances tienen el potencial de impulsar un cambio social positivo y contribuir a la lucha global contra el cáncer. / [CA] Segons l'Organització Mundial de la Salut (OMS), el càncer és una de les principals causes de mort a nivell mundial, amb prop de 10 milions de defuncions en 2020. Això significa que aproximadament una de cada sis morts és causada pel càncer. Per prevenir i disminuir aquesta enorme quantitat de morts, és necessari un diagnòstic precís del càncer. Les tècniques basades en Deep Learning (DL) han ofert algunes tècniques en el Diagnòstic Assistit per Ordinador (CAD) per ajudar els metges amb el seu diagnòstic. Aquestes tècniques no només disminueixen la càrrega de treball dels patòlegs, sinó que també augmenten la precisió dels seus diagnòstics amb menys costos. Les col·leccions d'imatges d'alta resolució, com les làmines histopatològiques i les exploracions mèdiques, han millorat el rendiment d'aquestes tècniques. En aquesta tesi, ens enfoquem principalment en imatges histopatològiques escanejades per escàners de Whole Slide Images (WSI). Aquestes imatges s'introdueixen en mètodes basats en DL, que empren Xarxes Neuronals Convolucionals (CNN) per detectar les anomalies i els patrons en el teixit escanejat. Aquestes tècniques són capaces d'analitzar el teixit per disminuir els impactes dels errors humans en el diagnòstic del càncer. El Content-Based Medical Image Retrieval (CBMIR) és un d'aquests mètodes que recentment ha captat l'atenció dels investigadors en patologia digital. En aquesta tesi, proposem tres marcs CBMIR sobre imatges histopatològiques amb dues tècniques basades en DL que es presenten en diferents escenaris. Pel que fa als obstacles potencials que un CBMIR en patologia digital podria afrontar, inclou la limitació de recursos de GPU, la manca de suficients conjunts de dades, i les estrictes regulacions de privadesa de dades per a l'intercanvi de dades. En relació amb aquestes complexitats, ens enfoquem en l'aprenentatge federat en la segona classe de la nostra investigació. En aquesta secció, combinem els conceptes de Federated Learning (FL) amb un marc CBMIR per imitar un CBMIR Federat Mundial (FedCBMIR) en imatges histològiques de càncer de mama. En aquesta investigació, seguim tres escenaris per imitar els tres casos d'ús de FedCBMIR en el flux de treball mèdic. En l'última contribució d'aquesta tesi, l'enfocament principal és una estratègia basada en aprenentatge contrastiu. Proposem un marc CBMIR que pot superar les tècniques anteriors amb el top K (K>1) i també tenir un alt rendiment en la recuperació d'imatges en el top primer. A més, una altra contribució d'aquesta tesi és resoldre els desafiaments que els patòlegs tenen a l'hora de classificar els Tumors Spitzoides de Potencial Maligne Incert (STUMP). Els STUMP presenten un dilema diagnòstic a causa de la seva intricada histologia, creant desafiaments per establir paràmetres clars entre nevus benignes i melanomes potencialment malignes. Per ajudar els patòlegs a enfrontar aquesta complexitat, el marc pot proporcionar parches similars al top K per a ells amb les seves etiquetes corresponents. En resum, els marcs CBMIR i CBHIR proposats en aquesta tesi contribueixen al diagnòstic del càncer de pròstata, mama i pell a partir d'imatges histopatològiques mitjançant l'ús de FEs basats en DL en diferents escenaris. Aquests no només milloren la precisió i l'eficiència del diagnòstic del càncer, sinó que també prometen facilitar la detecció primerenca i les estratègies de tractament personalitzat. Aprofitar aquests marcs en el diagnòstic actual del càncer podria conduir en última instància a millors resultats per als pacients, menors costos d'atenció mèdica i una major qualitat de vida per a les persones afectades pel càncer de pròstata, mama i pell. Aquests avenços tenen el potencial d'impulsar un canvi social positiu i contribuir a la lluita global contra el càncer. / [EN] According to the World Health Organization (WHO), cancer is one of the leading causes of death worldwide, with nearly 10 million deaths in 2020. This means that approximately one in six deaths is caused by cancer. To prevent and decrease this enormous number of deaths, an accurate cancer diagnosis is necessary. Deep Learning (DL)-based techniques have offered some methods in Computer-Aided Diagnosis (CAD) to assist doctors with their diagnoses. These techniques not only reduce the workload of pathologists but also increase the accuracy of their diagnoses at lower costs. Collections of high-resolution images, such as histopathological slides and medical scans, have improved the performance of these techniques. In this thesis, we focus mainly on histopathological images scanned by Whole Slide Image (WSI) scanners. These images are introduced into DL-based methods, which employ Convolutional Neural Networks (CNN) to detect anomalies and patterns in the scanned tissue. These techniques can analyze the tissue to reduce the impacts of human errors in cancer diagnosis. Content-Based Medical Image Retrieval (CBMIR) is one of these methods that has recently attracted the attention of researchers in digital pathology. In this thesis, we propose three CBMIR frameworks on histopathological images with two DL-based techniques presented in different scenarios. Regarding potential obstacles that a CBMIR in digital pathology might face, including the limitation of GPU resources, the lack of sufficient datasets, and strict data privacy regulations for data sharing. Considering these complexities, we focus on federated learning in the second part of our research. In this section, we combine the concepts of Federated Learning (FL) with a CBMIR framework to simulate a World-Wide Federated CBMIR (FedCBMIR) on histological images of breast cancer. In this research, we follow three scenarios to mimic the three use cases of FedCBMIR in the medical workflow. In the final contribution of this thesis, the main focus is a contrastive learning-based strategy. We propose a CBMIR framework that can surpass previous techniques with the top K (K>1) and also have high performance in retrieving images at the top first. Additionally, another contribution of this thesis is to solve the challenges that pathologists face in grading Spitzoid Tumors of Uncertain Malignant Potential (STUMP). STUMPs present a diagnostic dilemma due to their intricate histology, creating challenges for establishing clear parameters between benign nevi and potentially malignant melanomas. To assist pathologists in coping with this complexity, the framework can provide top K similar patches for them with their corresponding labels. In summary, the CBMIR and CBHIR frameworks proposed in this thesis contribute to the diagnosis of prostate, breast, and skin cancer from histopathological images using DL-based FEs in different scenarios. These not only improve the accuracy and efficiency of cancer diagnosis but also promise to facilitate early detection and personalized treatment strategies. Leveraging these frameworks in current cancer diagnosis could ultimately lead to better patient outcomes, lower healthcare costs, and a higher quality of life for individuals affected by prostate, breast, and skin cancer. These advances have the potential to drive positive social change and contribute to the global fight against cancer. / This study is funded by European Union’s Horizon 2020 research and innovation program under the Marie Skłodowska-Curie grant agreement No. 860627 (CLAR- IFY Project). The work of Adrián Colomer has been supported by the ValgrAI – Valencian Graduate School and Research Network for Artificial Intelligence & Gen- eralitat Valenciana and Universitat Politècnica de València (PAID-PD-22). / Tabatabaei, Z. (2024). Deep learning strategies for histological image retrieval [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/207119 / Compendio

Tesis por compendio / [ES] La importancia de la biotecnología ha sido reconocida y demostrada en la práctica a lo largo de los años. Específicamente las aplicaciones en la biotecnología de la salud resaltan por su impacto en la vida humana en particular. Pero ese tratamiento que llega a manos del necesitado tuvo que transcurrir un largo período de ensayos, fracasos y mejoras; que implicó el desembolso de grandes sumas de capital, la consecución de actividades específicas desarrolladas por diferentes actores en disímiles partes del mundo, así como la toma de decisiones en condiciones sumamente inciertas. Por tales motivos, un momento crucial cuando se trata de decidir si se prosigue con la investigación de un candidato a fármaco, es su valoración. El método más empleado hasta la actualidad para valorar proyectos de biotecnología de la salud es el árbol binomial de opciones reales, basado en historiales estadísticos de proyectos similares. Pero coexisten e influyen otros factores, cualitativos y cuantitativos, en el valor que añade un candidato a fármaco, más allá de los flujos de caja que este promete. Adicionalmente, los esfuerzos en obtener los fondos financieros que este tipo de innovaciones requiere no son insignificantes, sobre todo en países con economías menos desarrolladas como Cuba. Por tanto, el método de valoración que se emplee debe ofrecer una visión holística y de largo plazo de los efectos del proyecto. En este contexto se plantea la siguiente interrogante de investigación: ¿qué componentes debe tener un modelo de valoración de proyectos biotecnológicos para convertirse en una herramienta flexible y estratégica en la toma de decisiones de las empresas? En esta tesis se considera que la respuesta a esta incógnita se encuentra en un modelo que capte los atributos intrínsecos del proyecto en cuestión, las características propias de la empresa y el mercado, el largo plazo como período preferente para la previsión, las interdependencias entre todos los negocios vinculados durante la transformación de un candidato a fármaco en un producto establecido, la incertidumbre en factores o parámetros, los efectos secundarios provocados por el proyecto o empresa, así como las condiciones del macro entorno. En tal sentido, el objetivo principal de esta investigación es proponer e implementar un modelo matemático para estimar el valor agregado por todas las actividades y empresas interconectadas a lo largo de la cadena de valor de cualquier proyecto de biotecnología de la salud. La propuesta de modelo consiste en el cálculo de un indicador único que incluye los componentes económico, financiero y de sostenibilidad. Esta investigación doctoral arroja el primer estudio bibliométrico que analiza las publicaciones en biotecnología de la salud desde la perspectiva de la cadena de valor, propone un Sistema Nacional de Innovación para Cuba, emplea la técnica ANP tomando como base el enfoque de cadena de valor, y aplica la IGP a las decisiones de financiación. Todo ello se presenta a través de 7 capítulos, 4 de los cuales son artículos publicados/en proceso de publicación. / [CA] La importància de la biotecnologia ha estat reconeguda i demostrada a la pràctica al llarg dels anys. Específicament les aplicacions a la biotecnologia de la salut ressalten pel seu impacte en la vida humana en particular. Però este tractament que arriba a les mans del necessitat va transcórrer un llarg període d'assajos, fracassos i millores que va implicar el desemborsament de grans sumes de capital, la consecució d'activitats específiques desenvolupades per diferents actors en dissímils parts del món, així com la presa de decisions en condicions summament incertes. Per aquests motius, un moment crucial quan es tracta de decidir si es prossegueix amb la investigació d'un candidat a fàrmac, n'és la valoració. El mètode més usat fins ara per valorar projectes de biotecnologia de la salut és l'arbre binomial d'opcions reals, basat en historials estadístics de projectes similars. Però coexisteixen i influeixen altres factors, qualitatius i quantitatius, en el valor que afegeix un candidat a fàrmac, més enllà dels fluxos de caixa que este promet. Addicionalment, els esforços a obtenir els fons financers que requereix aquest tipus d'innovacions no són insignificants, sobretot en països amb economies menys desenvolupades com Cuba. Per tant, el mètode de valoració que es faci servir, ha d'oferir una visió holística i de llarg termini dels efectes del projecte. En este context es planteja la interrogant de recerca següent: quins components ha de tenir un model de valoració de projectes biotecnològics per convertir-se en una eina flexible i estratègica en la presa de decisions de les empreses? En esta tesi es considera que la resposta a esta incògnita es troba en un model que capti els atributs intrínsecs del projecte en qüestió, les característiques pròpies de l'empresa i el mercat, el llarg termini com a període preferent per a la previsió, les interdependències entre tots els negocis vinculats durant la transformació d'un candidat a fàrmac en un producte establert, la incertesa en factors o paràmetres, els efectes secundaris provocats pel projecte o l'empresa, així com les condicions del macro entorn. En este sentit, l'objectiu principal d'esta investigació és proposar i implementar un model matemàtic per estimar el valor agregat per a totes les activitats i les empreses interconnectades al llarg de la cadena de valor de qualsevol projecte de biotecnologia de la salut. La proposta de model consisteix en el càlcul d"un indicador únic que inclou els components econòmic, financer i de sostenibilitat. Aquesta investigació doctoral presenta el primer estudi bibliomètric que analitza les publicacions en biotecnologia de la salut des de la perspectiva de la cadena de valor, proposa un Sistema Nacional d'Innovació per a Cuba, utilitza la tècnica ANP prenent com a base l'enfocament de cadena de valor, i aplica la IGP a les decisions de finançament. Tot això es presenta a través de 7 capítols, 4 dels quals són articles publicats en procés de publicació. / [EN] The importance of biotechnology has been recognized and demonstrated in practice over the years. Specifically, applications in health biotechnology stand out for their impact on human life. But this treatment that reaches the hands of the needy had to undergo a long period of trials, failures, and improvements, which involved the disbursement of large sums of capital, the achievement of specific activities developed by different actors across the world, as well as the decision-making under extremely uncertain conditions. For these reasons, a crucial moment when deciding whether to continue researching a drug candidate is its assessment. The most used method to value health biotechnology projects is the binomial real options tree, based on statistics of similar projects. However, other qualitative and quantitative factors coexist and influence the value a drug candidate adds, beyond the cash flows it promises. Additionally, the efforts to obtain the financial funds that this type of innovation requires are not insignificant, especially in countries with less developed economies such as Cuba. Therefore, the valuation method must offer a holistic and long-term view of the project's effects. The following research question is raised in this context: What components should a biotechnology project valuation model have to become a flexible and strategic tool in companies' decision-making? In this thesis, it is considered that the answer to this unknown is found in a model that captures the intrinsic attributes of the project under study, the characteristics of the company and the market, the long term as the preferred period for forecasting, the interdependencies between all the businesses linked while transforming a drug candidate into an established product, the uncertainty in factors or parameters, the project or company's side effects, as well as the conditions of the macro environment. In this sense, the main aim of this research is to propose and implement a mathematical model to estimate the added value by all interconnected activities and companies along the value chain of a health biotechnology project. The model proposal consists of the computation of a single indicator that includes the economic, financial, and sustainability components. This doctoral research provides the first bibliometric study that analyzes health biotechnology publications from the value chain perspective, proposes a National Innovation System for Cuba, uses the ANP technique based on the value chain approach, and applies the IGP to financing decisions. All of this is presented through 7 chapters, 4 of which are published papers/in the publication process. / Oramas Santos, O. (2024). La gestión de la cadena de valor en las ciencias de la vida: propuesta de modelo para estimar el valor añadido de los proyectos de biotecnología de la salud [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/207126 / Compendio

[ES] El dolor lumbar es una afección común que afecta a casi el 70% de la población, representando una carga significativa para el sistema de atención médica. Esta tesis se centra en extraer conocimiento médico a partir de Imágenes de Resonancia Magnética (IRM) lumbar, relacionándolas con el dolor lumbar. A través de las técnicas de aprendizaje automático (Machine Learning), se procesan extensos conjuntos de datos de IRM lumbar para desarrollar algoritmos de segmentación semántica que identifican las estructuras en la columna vertebral. El objetivo principal es mejorar la comprensión de las causas del dolor lumbar y desarrollar modelos predictivos que respalden una toma de decisiones clínicas más precisa. Simultáneamente, se busca crear un repositorio público de imágenes de columna lumbar anonimizadas y datos poblacionales para facilitar la colaboración en la investigación en este campo. Los métodos propuestos en esta tesis se centran en el análisis preciso de IRM lumbar de pacientes con antecedentes de dolor lumbar en hospitales públicos de la Comunidad Valenciana, generando dos conjuntos de datos significativos. El primero, llamado "Massive Image Data Anatomy of the Spine" (MIDAS), contiene datos de alrededor de 23,688 pacientes, equivalente a unas 124,800 IRM lumbar. Estos datos fueron recopilados de 17 departamentos de salud y sometidos a diversas fases, que incluyen la aprobación de un comité ético, la de-identificación y corrección de metadatos DICOM, y la estandarización de protocolos de adquisición. Además, se implementó una estructura de archivos estandarizada llamada " Medical Imaging Data Structure" (MIDS) para garantizar la transparencia y reproducibilidad de los datos. Este conjunto de datos está disponible para descarga bajo solicitud en https://bimcv.cipf.es/bimcv-projects/midas- 2/. El segundo conjunto de datos se creó mediante la segmentación manual de 181 IRM lumbar, realizada por dos radiólogos expertos. El propósito de esta tarea fue asignar etiquetas de clase a cada píxel de las imágenes, donde las clases se definieron según elementos anatómicos como vértebras, discos intervertebrales, nervios, vasos sanguíneos y otros tejidos, cubriendo un total de 11 elementos diferentes de la columna vertebral. Estos datos se utilizaron para diseñar y entrenar variantes de arquitecturas de Redes Neuronales Convolucionales (Convolutional Neural Networks o CNN) para la tarea de segmentación automática de IRM lumbar. Como resultado de los experimentos, esta tesis hace hincapié en la importancia de recopilar y preprocesar datos de alta calidad, así como elegir estratégicamente arquitecturas de red y técnicas de aprendizaje profundo en la segmentación semántica de imágenes médicas. Presenta topologías de red efectivas que superan al modelo U-Net estándar y resalta la versatilidad de un solo modelo para segmentar imágenes de diferentes protocolos y vistas, simplificando el desarrollo de sistemas de procesamiento de imágenes médicas. En última instancia, esta tesis representa un viaje interdisciplinario desde la ingeniería hasta la medicina, destacando la innovación de aplicar métodos de ML para obtener conjuntos de datos médicos etiquetados a gran escala. Las futuras investigaciones se centran en mejorar el conjunto de datos y desarrollar herramientas de visión por computadora para detectar y clasificar patologías de la columna lumbar. Una vez validadas clínicamente, estas innovaciones podrían revolucionar el diagnóstico clínico y la toma de decisiones médicas basadas en evidencia en este campo. / [CA] El dolor lumbar és una afecció comuna que afecta a gairebé el 70% de la població, la qual cosa representa una càrrega significativa per al sistema d'atenció mèdica. Aquesta tesi se centra a extraure coneixement mèdic a partir d'Imatges de Ressonància Magnètica (IRM) lumbar, relacionant-les amb el dolor lumbar. Mitjançant tècniques d'aprenentatge automàtic ("Machine Learning", ML), es processen extensos conjunts de dades d'IRM lumbar per tal de desenvolupar algoritmes de segmentació semàntica que identifiquen les estructures a la columna vertebral. L'objectiu principal és millorar la comprensió de les causes del dolor lumbar i desenvolupar models predictius que donen suport a una presa de decisions clíniques més precisa. Simultàniament, es busca crear un repositori públic d'imatges de columna lumbar anonimitzades i dades poblacionals per facilitar la col·laboració en la recerca en aquest camp. Els mètodes proposats en aquesta tesi se centren en l'anàlisi precisa d'IRM lumbar de pacients amb antecedents de dolor lumbar en hospitals públics de la Comunitat Valenciana, generant dos conjunts de dades significatius. El primer, anomenat "Massive Image Data Anatomy of the Spine" (MIDAS), conté dades de vora 23.688 pacients, equivalent a unes 124.800 IRM lumbars. Aquestes dades van ser recopilades de 17 departaments de salut i sotmeses a diverses fases, que inclouen l'aprovació d'un comitè ètic, la desidentificació i correcció de metadades DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine), i l'estandardització de protocols d'adquisició. A més, es va implementar una estructura d'arxius estandarditzada anomenada "Medical Imaging Data Structure" (MIDS) per tal de garantir la transparència i la reproducció de les dades. Aquest conjunt de dades està disponible per a descarregar sota sol·licitud a https://bimcv.cipf.es/bimcv-projects/midas-2/. El segon conjunt de dades es va crear mitjançant la segmentació manual de 181 IRM lumbars, realitzada per dos radiòlegs experts. El propòsit d'aquesta tasca va ser assignar etiquetes de classe a cada píxel de les imatges, classes que es van definir segons elements anatòmics com ara vèrtebres, discs intervertebrals, nervis, vasos sanguinis i altres teixits, tot cobrint un total d'11 elements diferents de la columna vertebral. Aquestes dades es van utilitzar per dissenyar i entrenar variants d'arquitectures de Xarxes Neuronals Convolucionals (Convolutional Neural Networks o CNN) per a la tasca de segmentació automàtica d'IRM lumbar. Com a resultat dels experiments, aquesta tesi destaca la importància de recopilar i preprocessar dades d'alta qualitat, així com de triar estratègicament arquitectures de xarxa i tècniques de DL en la segmentació semàntica d'imatges mèdiques. Presenta topologies de xarxa efectives que superen al model U-Net estàndard i destaca la versatilitat d'un sol model per a segmentar imatges de diferents protocols i vistes, simplificant el desenvolupament de sistemes de processament d'imatges mèdiques. Finalment, aquesta tesi representa un viatge interdisciplinari des de l'enginyeria fins a la medicina, tot destacant la innovació a l'hora d'aplicar mètodes d'ML per obtenir conjunts de dades mèdiques etiquetats a gran escala. Les futures investigacions se centren a millorar el conjunt de dades i desenvolupar eines de visió per ordinador per detectar i classificar patologies de la columna lumbar. Un cop validades clínicament, aquestes innovacions podrien revolucionar el diagnòstic clínic i la presa de decisions mèdiques basades en evidències en aquest camp. / [EN] Lower back pain is a common condition affecting nearly 70% of the population, representing a significant burden for the healthcare system. This thesis focuses on extracting medical knowledge from lumbar Magnetic Resonance Imaging (MRI), linking them to lower back pain. Through Machine Learning techniques, extensive lumbar MRI datasets are processed to develop semantic segmentation algorithms that identify structures in the spine. The main goal is to improve understanding of the causes of lower back pain and develop predictive models that support more accurate clinical decision-making. Simultaneously, the aim is to create a public repository of anonymized lumbar spine images and population data to facilitate collaboration in research in this field. The methods proposed in this thesis focus on the precise analysis of lumbar MRI from patients with a history of lower back pain in public hospitals of the Valencian Community, generating two significant datasets. The first, called "Massive Image Data Anatomy of the Spine" (MIDAS), contains data from around 23,688 patients, equivalent to about 124,800 lumbar MRIs. These data were collected from 17 health departments and underwent various phases, including ethical committee approval, de-identification and correction of DICOM metadata, and standardization of acquisition protocols. In addition, a standardized file structure called "Medical Imaging Data Structure" (MIDS) was implemented to ensure data transparency and reproducibility. This dataset is available for download upon request at https://bimcv.cipf.es/bimcv-projects/midas-2/. The second dataset involved the manual segmentation of 181 lumbar MRIs. Two expert radiologists performed this to assign class labels to each pixel in the images based on anatomical elements, including vertebrae, intervertebral discs, nerves, blood vessels, and other tissues, comprising 11 distinct elements of the spine. This data was utilized to design and train different Convolutional Neural Network (CNN) architectures for the automatic segmentation of lumbar MRI. As a result of the experiments, this thesis emphasizes the importance of collecting and preprocessing high-quality data and strategically choosing network architectures and DL techniques in the semantic segmentation of medical images. It presents effective network topologies that surpass the standard U-Net model and highlights the versatility of a single model to segment images from different protocols and views, simplifying the development of medical image processing systems. Ultimately, this thesis represents an interdisciplinary journey from engineering to medicine, highlighting the innovation of applying ML methods to obtain large-scale labelled medical datasets. Future research focuses on improving the dataset and developing computer vision tools to detect and classify lumbar spine pathologies. Once clinically validated, these innovations could revolutionize clinical diagnosis and evidence-based medical decision-making in this field. / Sáenz Gamboa, JJ. (2024). Machine Learning en Resonancia Magnética. Describiendo la Fisiopatología del Dolor Lumbar [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/207346

Tesis por compendio / [ES] El cáncer de mama es una de las principales causas de muerte en mujeres de todo el mundo. Supone el 18.2% de las muertes por cáncer en la mujer y la primera causa de muerte en mujeres entre 40 y 55 años según la Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria (SESPM). Una forma eficiente de disminuir este porcentaje es diagnosticarlo de forma temprana mediante exámenes de rayos x (Mamografía, Tomografía por emisión de positrones, Imagen de resonancia magnética, Tomografía computarizada), Ultrasonido, Tomosíntesis, Histopatología y Termografía. En la actualidad dentro del campo de la radiómica estos datos clínicos están siendo procesados con el uso de algoritmos de inteligencia artificial, especialmente para el preprocesamiento, segmentación y clasificación de lesiones malignas o benignas presentes en las imágenes médicas. Además, el desarrollo de estos sistemas computacionales asistidos para diagnóstico y detección temprana de anomalías presentes en la mama, ayudan al médico con una segunda opinión al diagnóstico manual tradicional. En consecuencia, el objetivo de este estudio es construir modelos de aprendizaje profundo y automático para la detección, segmentación y clasificación de lesiones mamarias en imágenes de mamografía y ultrasonido. Los hallazgos de este estudio brindan diversas herramientas de aumento de datos, super resolución, segmentación y clasificación automática de imágenes de mama para mejorar la precisión en los algoritmos de clasificación de lesiones mamarias. / [CA] El càncer de mama és una de les principals causes de mort en dones de tot el món. La mortalitat relacionada amb esta mena de càncer és més alta en comparación amb altres tipus de càncer. Una forma eficient de disminuir este percentatge és diagnosticar-lo de manera primerenca mitjançant exàmens de raigs x (Mamografia, Tomografía per emissió de positrons, Imatge de ressonància magnètica, Tomografia computada), Ultrasò, Tomosíntesi, Histopatologia i Termografia. En la actualidad dins del camp de la radiómica estes dades clíniques estan sent processados amb l'ús d'algorismes d'intel·ligència artificial, especialment per al preprocesamiento, segmentació i classificació de lesions malignes o benignes presents en les imatges mèdiques. A més, el desenvolupament d'estos sistemes computacionals asistidos per a diagnòstic i detecció precoç d'anomalies presents en la mama, ajuden al metge amb una segona opinió al diagnòstic manual tradicional. En conseqüència, l'objectiu d'este estudi és construir models d'aprenentatge profundo i automàtic per a la detecció, segmentació i classificació de lesions mamàries en imatges de mamografia i ultrasò. Les troballes d'este estudi brinden vaig donar-verses ferramentes d'augment de dades, super resolució, segmentació i classificación automàtica d'imatges de mama per a millorar la precisió en els algorismes de classificació de lesions mamàries. / [EN] Breast cancer is one of the most common causes of death in women worldwide. It accounts for 18.2% of cancer deaths in women and is the leading cause of death in women between 40 and 55 years of age, according to the Spanish Society of Senology and Breast Pathology (SESPM). An effective way to reduce this rate is through early diagnosis using radiological imaging (mammography, positron emission tomography, magnetic resonance imaging, computed tomography), Ultrasound, Tomosynthesis, Histopathology and Thermography. Currently, the field of radiomics is processing these clinical data using artificial intelligence algorithms, for pre-processing, segmentation, and classification of malignant or benign lesions present in medical images. In addition, the development of these computer-aided systems for diagnosis and early detection of breast abnormalities helps the radiologists with a second opinion to the traditional manual diagnosis. Therefore, the aim of this study is to build deep and machine learning models for the detection, segmentation, and classification of breast lesions in mammography and ultrasound images. The results of this study provide several tools for data augmentation, super-resolution, segmentation, and automatic classification of breast images to improve the accuracy of breast lesion classification algorithms. / This research project was co-funded by the Spanish Government Grant PID2019-107790RB-C22, which aimed to develop software for a continuous PET crystal system to be applied in breast cancer treatment. / Jiménez Gaona, YDC. (2024). Breast medical images classification through the application of deep learning processing technologies [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/208435 / Compendio

[ES] La fibrilación auricular (FA) es un factor importante en la aparición de accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca y mortalidad, impulsada por mecanismos electrofisiológicos complejos y dinámicos que aún no se comprenden completamente. Las tecnologías disponibles actualmente en las clínicas presentan algunas limitaciones para la caracterización de la FA. El electrocardiograma tradicional es suficiente para diagnosticar la FA, pero no permite determinar el origen de la enfermedad. Los avances en estudios in silico, experimentales y clínicos sugieren que ciertos patrones recurrentes de alta frecuencia y actividad reentrante podrían constituir mecanismos mantenedores de la FA. Sin embargo, los sistemas de mapeo actuales están diseñados para arritmias regulares, lo que dificulta identificar los mecanismos mantenedores de la misma entre multitud de patrones complejos y cambiantes. La imagen electrocardiográfica (ECGI) es una técnica no invasiva prometedora que proporciona reconstrucciones globales de la actividad eléctrica del corazón, ofreciendo una forma de estudiar los patrones difusos y cambiantes de la FA. No obstante, la reconstrucción no invasiva y las estrategias de post-procesado para identificar los mecanismos mantenedores en FA aún están en desarrollo y evaluación. Esta tesis tiene como objetivo contribuir a la evaluación, análisis y comprensión del ECGI aplicado en FA mediante el desarrollo y validación de nuevos algoritmos diagnósticos. Uno de los principales enfoques de esta investigación es la propagación en ritmo sinusal, que puede resaltar áreas arritmogénicas donde la conducción lenta o los bloqueos pueden anclar la FA. La tesis introduce un marco bayesiano para la estimación de los tiempos de activación local (LAT) utilizando datos de ECGI, abordando las limitaciones de los métodos tradicionales de estimación de LAT, que a menudo presentan inexactitudes debido al suavizado temporal y espacial. El enfoque bayesiano integra datos de las deflexiones de ECGI con un modelo de propagación espacial, proporcionando mapas de LAT más precisos y suaves, especialmente en la localización de los sitios de activación temprana y evitando líneas de bloqueo de conducción artificiales. La tesis también evalúa la capacidad del ECGI para caracterizar el sustrato auricular durante la FA, estimando las tasas de activación regional mediante el análisis de la frecuencia dominante (DF). Se ha desarrollado un nuevo enfoque probabilístico de estimación de DF, que mostró mayor robustez frente a los métodos tradicionales al filtrar distorsiones armónicas. La validación experimental en un modelo animal de fibrilación ventricular confirmó su precisión y preservación de las áreas de alta frecuencia dominante (HDF), y el método mostró mayor estabilidad temporal en episodios reales de FA. Además, se utilizó ECGI para detectar actividad reentrante en pacientes con FA, midiendo la complejidad de la arritmia y la distribución de la actividad reentrante en diferentes regiones auriculares. Se observó un mayor número de reentradas estables en pacientes con malos resultados después del aislamiento de las venas pulmonares (PVI), relacionado con una mayor complejidad de la FA. También se encontró una mayor prevalencia de actividad reentrante en las venas pulmonares en pacientes que permanecieron en ritmo sinusal tras el PVI, estableciendo una relación directa entre los mecanismos de la FA y los parámetros electrofisiológicos obtenidos mediante ECGI. En resumen, esta tesis demuestra el potencial del ECGI para mejorar la caracterización de la FA, presentando nuevas metodologías que aumentan la precisión y aplicabilidad clínica. Estos desarrollos representan un avance en la caracterización no invasiva de episodios de FA, allanando el camino hacia una mejor gestión y tratamiento de los pacientes. / [CA] La fibril·lació auricular (FA) és un factor important en l'aparició d'accidents cerebrovasculars, insuficiència cardíaca i mortalitat, impulsada per mecanismes electrofisiològics complexos i dinàmics que encara no es comprenen completament. Les tecnologies disponibles actualment a les clíniques presenten algunes limitacions per a la caracterització de la FA. L'electrocardiograma tradicional és suficient per diagnosticar la FA, però no permet determinar l'origen de la malaltia. Els avenços en estudis in silico, experimentals i clínics suggereixen que certs patrons recurrents d'alta freqüència i activitat reentrant podrien constituir mecanismes mantenidors de la FA. No obstant això, els sistemes de mapatge actuals estan dissenyats per a les arítmies regulars, cosa que dificulta identificar els mecanismes mantenidors entre multitud de patrons complexos i canviants. La imatge electrocardiogràfica (ECGI) és una tècnica no invasiva prometedora que proporciona reconstruccions globals de l'activitat elèctrica del cor, oferint una manera d'estudiar els patrons difusos i canviants de la FA. Tot i això, la reconstrucció no invasiva i les estratègies de post-processament per identificar els mecanismes mantenidors de la FA encara estan en desenvolupament i avaluació. Aquesta tesi té com a objectiu contribuir a l'avaluació, anàlisi i comprensió de l'ECGI aplicat a la FA mitjançant el desenvolupament i la validació de nous algorismes diagnòstics. Un dels principals enfocaments d'aquesta investigació és la propagació en ritme sinusal, que pot destacar àrees arrítmiques on la conducció lenta o els bloquejos poden ancorar la FA. La tesi introdueix un marc bayesià per a l'estimació dels temps d'activació local (LAT) utilitzant dades d'ECGI, abordant les limitacions dels mètodes tradicionals d'estimació de LAT, que sovint presenten inexactituds a causa del suavitzat temporal i espacial. L'enfocament bayesià integra dades de les deflexions d'ECGI amb un model de propagació espacial, proporcionant mapes de LAT més precisos i fluids, especialment en la localització dels llocs d'activació primerenca i evitant línies artificials de bloqueig de conducció. La tesi també avalua la capacitat de l'ECGI per caracteritzar el substrat auricular durant la FA, estimant les taxes d'activació regional mitjançant l'anàlisi de la freqüència dominant (DF). S'ha desenvolupat un nou enfocament probabilístic d'estimació de DF, que va mostrar més robustesa enfront dels mètodes tradicionals al filtrar distorsions harmòniques. La validació experimental en un model animal de fibril·lació ventricular va confirmar la seva precisió i preservació de les àrees d'alta freqüència dominant (HDF), i el mètode va mostrar més estabilitat temporal en episodis reals de FA. A més, es va utilitzar ECGI per detectar activitat reentrant en pacients amb FA, mesurant la complexitat de l'arítmia i la distribució de l'activitat reentrant en diferents regions auriculars. Es va observar un major nombre de reentrades estables en pacients amb mals resultats després de l'aïllament de les venes pulmonars (PVI), relacionat amb una major complexitat de la FA. També es va trobar una major prevalença d'activitat reentrant a les venes pulmonars en pacients que es van mantenir en ritme sinusal després del PVI, establint una relació directa entre els mecanismes de la FA i els paràmetres electrofisiològics obtinguts mitjançant ECGI. En resum, aquesta tesi demostra el potencial de l'ECGI per millorar la caracterització de la FA, presentant noves metodologies que augmenten la precisió i l'aplicabilitat clínica. Aquests desenvolupaments representen un avenç en la caracterització no invasiva d'episodis de FA, obrint el camí cap a una millor gestió i tractament dels pacients. / [EN] Atrial fibrillation (AF) is a significant factor in the onset of stroke, heart failure, and mortality, driven by complex and dynamic electrophysiological mechanisms that are still not fully understood. The technologies currently available in clinics have certain limitations in characterizing AF. While traditional electrocardiograms are sufficient to diagnose AF, they cannot determine the origin of the disease. Advances in in silico studies, as well as experimental and clinical research, suggest that certain recurrent high-frequency patterns and reentrant activity may constitute drivers for AF. However, current mapping systems are designed for regular arrhythmias, making it difficult to identify the sustaining mechanisms within a multitude of complex and changing patterns. Electrocardiographic imaging (ECGI) is a promising non-invasive technique that provides global reconstructions of the heart's electrical activity, offering a way to study the diffuse and dynamic patterns of AF. Nevertheless, non-invasive reconstruction and post-processing strategies to identify AF drivers are still under development and evaluation. This thesis aims to contribute to the assessment, analysis, and understanding of ECGI applied to AF by developing and validating new diagnostic algorithms. One of the main focuses of this research is the propagation in sinus rhythm, which can highlight arrhythmogenic areas where slow conduction or blockages might anchor AF. The thesis introduces a Bayesian framework for estimating local activation times (LAT) using ECGI data, addressing the limitations of traditional LAT estimation methods, which often suffer from inaccuracies due to temporal and spatial smoothing. The Bayesian approach integrates data from ECGI deflections with a spatial propagation model, providing more precise and smooth LAT maps, especially in locating early activation sites and avoiding artificial conduction block lines. The thesis also evaluates ECGI's ability to characterize atrial substrate during AF by estimating regional activation rates through dominant frequency (DF) analysis. A new probabilistic DF estimation approach was developed, which showed greater robustness compared to traditional methods by filtering out harmonic distortions. Experimental validation in a ventricular fibrillation animal model confirmed its accuracy and preservation of high dominant frequency (HDF) areas, and the method demonstrated greater temporal stability in real AF episodes. Additionally, ECGI was used to detect reentrant activity in AF patients, measuring arrhythmia complexity and the distribution of reentrant activity in different atrial regions. A higher number of stable reentries were observed in patients with poor outcomes after pulmonary vein isolation (PVI), which was linked to greater AF complexity. There was also a higher prevalence of reentrant activity in the pulmonary veins of patients who remained in sinus rhythm after PVI, establishing a direct relationship between AF mechanisms and the electrophysiological parameters obtained through ECGI. In summary, this thesis demonstrates the potential of ECGI to improve AF characterization by presenting new methodologies that enhance precision and clinical applicability. These developments represent progress in the non-invasive characterization of AF episodes, paving the way for better patient management and treatment. / This thesis has been funded by the European Union’s Horizon 2020 research and in- novation program under the Marie Skłodowska-Curie grant agreement No 860974, PersonalizeAF. Additionally, this work has been developed as part of a national project funded by the spanish Agencia Estatal de Investigación with title: Desar- rollo de una herramienta de mapeo panorámico para la evaluación de sustratos electro-estructurales para guiar la ablación de la fibrilación auricular utilizando AI (PID2020-119364RB-I00). / Fambuena Santos, C. (2024). Post-Processing of ECGI to Detect Atrial Drivers [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/213735

[ES] Se pretende configurar un tipo de arquitectura planetaria cuya concepción se establezca en torno a la búsqueda de las necesidades del astronauta como ser humano. A la hora de planificar un recinto planetario, debe tenerse en cuenta cómo combinar la generación de estímulos positivos para acompañar a un astronauta durante una estancia prolongada en el espacio, siendo el propósito del recinto actuar como refugio, junto a otros factores relacionados con el desarrollo de la vida humana dentro de la estructura. Estas consideraciones nos llevan entonces a la humanización de la arquitectura espacial como uno de los objetivos propuestos en esta investigación. La idea es promover el desarrollo de la actividad humana en todas sus formas posibles, dentro de las expectativas que la comunidad científica tiene sobre el posible establecimiento de una colonia humana extraterrestre y tratar de demostrar la capacidad de la arquitectura planetaria una vez que ha sido pensada al servicio de la condición humana. El objetivo es establecer criterios y pautas para la proyección y materialización de hábitats planetarios destinados, entre otras, a contribuir en mantener a los astronautas en el mejor estado físico y emocional posible durante su estancia durante largos periodos de tiempo al interior de dichos hábitats, en función de condiciones de confort ambiental como la iluminación, térmicas, acústicas, materiales, forma y composición, y relación con otros espacios necesarios para un desarrollo favorable, así como protección frente a agentes nocivos externos. De esta manera, se busca el confort y la respuesta positiva de la salud del astronauta, utilizando la arquitectura planetaria para ser considerada de acuerdo con aquellos aspectos relacionados con la funcionalidad, la construcción fuera del entorno terrestre e incluso la forma. Una vez registradas las necesidades arquitectónicas para su conformación, se consideran los aspectos formales relacionados con el hábitat, particularmente el estudio de los materiales autóctonos y el emplazamiento, destacando la importancia de la geología en la arquitectura planetaria, dadas las implicaciones del regolito lunar y marciano en los hábitats naturales a colonizar. / [CA] Es pretén configurar un tipus d'arquitectura planetària la concepció de la qual s'establisca entorn de la cerca de les necessitats de l'astronauta com a ésser humà. A l'hora de planificar un recinte planetari, ha de tindre's en compte com combinar la generació d'estímuls positius per a acompanyar a un astronauta durant una estada prolongada en l'espai, sent el propòsit del recinte actuar com a refugi, al costat d'altres factors relacionats amb el desenvolupament de la vida humana dins de l'estructura. Estes consideracions ens porten llavors a la humanització de l'arquitectura espacial com un dels objectius proposats en esta investigació. La idea és promoure el desenvolupament de l'activitat humana en totes les seues formes possibles, dins de les expectatives que la comunitat científica té sobre el possible establiment d'una colònia humana extraterrestre i tractar de demostrar la capacitat de l'arquitectura planetària una vegada que ha sigut pensada al servici de la condició humana. L'objectiu és establir criteris i pautes per a la projecció i materialització d'hàbitats planetaris destinats, entre altres, a contribuir a mantindre als astronautes en el millor estat físic i emocional possible durant la seua estada durant llargs períodes de temps a l'interior d'estos hàbitats, en funció de condicions de confort ambiental com la il·luminació, tèrmiques, acústiques, materials, forma i composició, i relació amb altres espais necessaris per a un desenvolupament favorable, així com protecció enfront d'agents nocius externs. D'esta manera, es busca el confort i la resposta positiva de la salut de l'astronauta, utilitzant l'arquitectura planetària per a ser considerada d'acord amb aquells aspectes relacionats amb la funcionalitat, la construcció fora de l'entorn terrestre i fins i tot la forma. Una vegada registrades les necessitats arquitectòniques per a la seua conformació, es consideren els aspectes formals relacionats amb l'hàbitat, particularment l'estudi dels materials autòctons i l'emplaçament, destacant la importància de la geologia en l'arquitectura planetària, donades les implicacions del *regolito lunar i marcià en els hàbitats naturals a colonitzar. / [EN] It is intended to configure a type of planetary architecture whose conception is established around the pursuit of the astronaut's needs as a human being. When planning a planetary enclosure, we must then take into consideration how to combine the generation of positive stimuli to accompany an astronaut during an extended stay, the purpose of the enclosure above all as a shelter, and other factors related to the ideal development of human life inside the structure. These considerations then lead us to the humanization of space architecture as one of the goals proposed in this research. The idea is to promote the development of human activity in all of its possible forms, within the expectations that the scientific community has about the possible establishment of an extra-terrestrial human colony and try to demonstrate the capacity of planetary architecture once it has been thought out in service of the human condition. The aim is to establish criteria and guidelines for the projection and materialization of planetary habitats specifically intended for the purpose, among others, of contributing to keeping the astronauts in the best possible physical and emotional state during their stay for long periods of time inside those habitats, based on environmental comfort conditions such as lighting, thermal, acoustic, material, form and composition, and relationship with other spaces necessary for favourable development, as well as protection against external harmful agents. In this way, we seek the comfort and positive response of the astronaut's health, using planetary architecture to be considered in accordance with those aspects related to functionality, construction outside the terrestrial environment and even form. Once the architectural needs for the conformation of the habitat have been recorded, we consider the formal aspects related to the habitat, particularly the study of indigenous material and the location itself, highlighting the importance of geology in planetary architecture, given the implications of the lunar and Martian regolith in the natural habitats to be colonized. / Eid-Macheh Sánchez, Y. (2024). Arquitectura planetaria: análisis de posibles hábitats naturales y artificiales en los entornos lunar y marciano, y su conveniencia [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/213734