Human neutrophil 5-lipoxygenase (5-LOX) oxidizes arachidonic acid (AA) to 5S-hydro(pero)xy-6E,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (5-H(p)ETE) and leukotriene (LT)A4, which is further converted to the chemoattractant LTB4. These cells contain also the heme enzyme myeloperoxidase (MPO) producing several potent oxidants such as hypochlorous acid (HOCl). Previously, it was shown that MPO-metabolites influence 5-LOX product formation. Here, we addressed the question, whether a simultaneous activation of MPO and 5-LOX in neutrophils results in comparable changes of 5-LOX activity. Human neutrophils were stimulated with H2O2 or phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) for MPO activation and subsequently treated with calcium ionophore A23187 inducing 5-LOX product formation on endogenous AA. Special attention was drawn to neutrophil vitality, formation of MPO-derived metabolites and redox status. The pre-stimulation with H2O2 resulted in a concentration-dependent increase in the ratio of 5-HETE to the sum of LTB4 + 6-trans-LTB4 in consequence of MPO activation. Thereby no impairment of cell vitality and only a slightly reduction of total glutathione level was observed. An influence of MPO on 5-LOX product formation could be suggested using an MPO inhibitor. In contrast, the pre-stimulation with PMA resulted in different changes of 5-LOX product formation leading to a reduced amount of 5-HETE unaffected by MPO inhibition. Furthermore, impaired cell vitality and diminished redox status was detected after PMA stimulation. Nevertheless, a MPO-induced diminution of LTB4 was obvious. Further work is necessary to define the type of 5-LOX modification and investigate the effect of physiological MPO activators.

Soft tissue sarcomas account for about 1% of all malignancies. The increase in incidence of soft tissue sarcomas during the recent decades may predominantly be attributed to AIDS-related Kaposi’s sarcoma; when this tumor is excluded, conclusive evidence for an age-adjusted increase is lacking. Beside the well investigated role of the human immunodeficiency virus 1 (HIV-1) and the human herpesvirus 8 (HHV-8) in the tumorigenesis of AIDS-related Kaposi’s sarcoma and several inherited disorders, considerable evidence support a relationship between occupational chemicals as vinyl chloride, phenoxyacetic acid herbicides, chlorphenols, dioxin, medicinal measures as Thorotrast exposure and therapeutic irradiation, and the development of soft tissue sarcoma. Hormones and chronic repair processes are further probably sarcoma-promoting factors. Considering the rarity of soft tissue sarcomas despite the vast portion that soft tissues comprise in the human body, additional knowledge on the tumorigenesis of soft tissue sarcomas might considerably contribute to the understanding of the etiologic pathways of malignant tumors in humans. / Weichteilsarkome stellen etwa 1% aller bösartigen Neubildungen. Der in den vergangenen Jahrzehnten beobachtete Inzidenzanstieg geht fast ausschließlich auf die rasante Zunahme an AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkomen zurück. Bei Außerachtlassung dieses Tumors gibt es bisher keinen schlüssigen Beweis für eine wirkliche alterskorrigierte Häufigkeitszunahme der Weichteilsarkome. Neben der gut untersuchten Rolle des HIV-1-Virus und des humanen Herpes-Virus 8 bei der Entstehung des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms und einigen prädisponierenden genetischen Erkrankungen existieren starke Hinweise für einen Zusammenhang zwischen Industriegiften wie Vinylchlorid, Phenoxyessigsäure-Herbiziden, Chlorphenolen, Dioxinen, medizinischen Maßnahmen wie therapeutischer Bestrahlung oder dem Einsatz von Thorotrast, und der Entwicklung von Weichteilsarkomen. Hormone und chronische Reparaturprozesse sind weitere wahrscheinlich fördernde Einflüsse auf die Entstehung von Weichteilsarkomen. Die Tatsache, daß trotz des großen Anteils, den die Binde- und Stützgewebe an der Körpermasse stellen, nur selten maligne Tumoren von diesen Strukturen ausgehen, läßt hoffen, daß ein besseres Verständnis der an der Kanzerogenese von Weichteilsarkomen beteiligten Mechanismen in der Zukunft wichtige Erkenntnisse über die Entstehung menschlicher Tumoren liefern kann. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Psoriasis vulgaris ist eine chronisch-entzündliche Hauterkrankung, welche mit verdickten, erythematös-schuppigen Plaques und systemischer Inflammation einhergeht. Bisher veröffentlichte epidemiologische Studien, sowie Studien an Tiermodellen und Zellkulturen lassen vermuten, dass psoriatische Inflammation den Knochenstoffwechsel verändert. Um dieser Fragestellung nachzugehen, wurden in der vorliegenden Studie zwei Serummarker des Knochenstoffwechsels, das n-terminale Propeptid des Typ 1-Prokollagens (P1NP) sowie das c-terminale Telopeptid des Typ 1-Kollagens (CTX-I) anhand von 42 Patienten mit Psoriasis vulgaris im Vergleich zu 40 gesunden Kontroll-Probanden mittels ELISA, einem enzymgekoppelten Immunadsorptionstest, analysiert. Unsere Daten zeigen eine Verminderung des Knochenaufbaumarkers P1NP bei Psoriasis-Patienten unabhängig von Geschlecht, Alter und BMI im Vergleich zu gesunden Kontroll-Personen, wohingegen CTX-I als Knochenresorptionsmarker unbeeinflusst bleibt. Dies lässt einen Psoriasis vulgaris-assoziierten Netto-Verlust an Knochensubstanz bei vermindertem Knochenaufbau und gleichbleibendem Knochenabbau vermuten. Unsere Studie zeigt, dass sowohl bei männlichen als auch weiblichen Patienten mit Psoriasis vulgaris die Konzentrationen von P1NP signifikant verringert sind. Hinsichtlich der Beeinflussung dieser Marker durch das Körpergewicht zeigte die vorliegende Arbeit, dass sowohl bei übergewichtigen als auch normalgewichtigen Patienten mit Psoriasis vulgaris die P1NP-Konzentrationen erniedrigt sind. Nach Unterteilung der Patienten-Kohorte nach Geschlecht und BMI konnten bei den Patienten mit Psoriasis signifikant bzw. tendenziell verringerte P1NP Serumlevel festgestellt werden, sodass von einem geschlechter- sowie BMI-unabhängigen Effekt der Psoriasis vulgaris ausgegangen werden kann. Hierbei muss jedoch beachtet werden, dass durch die Aufteilung in Unter-Kohorten die Fallzahlen pro Gruppe zum Teil sehr klein werden und damit die statistische Aussagekraft eingeschränkt ist. Interessanterweise korrelieren die P1NP-Level weder mit der Erkrankungsschwere anhand des PASI (Psoriasis Severity Index), BSA (Body surface area) und PGA (Physican´s Global Assessment), noch mit der Erkrankungsdauer oder der Gesamtleukozytenzahl im Blut als Entzündungsparameter. Dies könnte bedeuten, dass bereits eine geringe psoriatische Entzündung beziehungsweise eine kurze Erkrankungsdauer in den Knochenstoffwechsel eingreift und den Knochenaufbau hemmt. Da Psoriasis-Patienten Risikofaktoren für reduzierte Knochendichte aufweisen, wie beispielsweise hohe Raten an Tabakkonsum sowie geringer sportlicher Aktivität, erfolgte eine Analyse der Knochenresorptionsmarker in entsprechenden Unter-Kohorten. Dennoch zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich der P1NP- und CTX-I-Serumwerte zwischen Psoriasis vulgaris Patienten mit/ohne Tabakkonsum und aktivem/inaktivem Lebensstil. In Zusammenschau unserer hier vorgestellten Daten und anderen bisher veröffentlichten epidemiologischen Studien sowie Studien an Tiermodellen und Zellkulturen welche unsere Ergebnisse stützen, lässt sich vermuten, dass die psoriatische Entzündung den Knochenstoffwechsel verändert und damit möglicherweise das Osteoporose-Risiko erhöht. Folglich könnte eine konsequente anti-psoriatische Therapie sowie ein frühzeitiges Screening der Knochenqualität hilfreich sein, um psoriasis-assoziierten Knochenveränderungen vorzubeugen.:1 Einleitung ................................................................................................................ 1 1.1 Psoriasis .......................................................................................................... 1 1.1.1 Definition und klinisches Bild ................................................................. 1 1.1.2 Epidemiologie ........................................................................................ 1 1.1.3 Klassifikation .......................................................................................... 2 1.1.4 Histologie der Psoriasis vulgaris ............................................................ 7 1.1.5 Pathomechanismen ............................................................................... 9 1.1.6 Therapieformen ................................................................................... 12 1.1.7 Psoriasis-assoziierte Komorbiditäten .................................................. 18 1.2 Knochenstoffwechsel ................................................................................... 19 1.2.1 Definition und Physiologie ................................................................. 19 1.2.2 Knochenstoffwechselregulation ......................................................... 22 1.2.3 Zusammenhang zwischen Entzündung und Knochenstoffwechsel ... 27 2 Fragestellung ..................................................................................................... 30 3 Materialien und Methoden .................................................................................. 31 3.1 Klinische Methoden ..................................................................................... 31 3.1.1 Patientenselektion und Studiendesign ............................................... 31 3.1.2 Einschlusskriterien ............................................................................. 31 3.1.3 Ausschlusskriterien ............................................................................ 32 3.1.4 Kohortencharakterisierung ................................................................. 33 3.1.5 Studienablauf ..................................................................................... 35 3.1.6 Fragebogen ........................................................................................ 36 3.2 Labormethoden ............................................................................................ 37 3.3 Statistische Analyse ..................................................................................... 37 4 Ergebnisse .......................................................................................................... 38 4.1 P1NP-Serumkonzentrationen ...................................................................... 38 4.1.1 P1NP in Zusammenhang mit dem Geschlecht ................................. 39 4.1.2 P1NP in Zusammenhang mit dem BMI .............................................. 40 4.1.3 P1NP in Zusammenhang mit dem Geschlecht und BMI..................... 41 4.1.4 P1NP in Zusammenhang mit systemischer Therapie......................... 43 4.1.5 P1NP in Zusammenhang mit Krankheitsschwere, Erkrankungsdauer und Entzündungsparametern.....................................................................45 4.1.6 P1NP in Zusammenhang mit den äußeren Einflussfaktoren Tabakkonsum und inaktiver Lebensstil ...................................................................... 46 4.2 CTX-I-Serumkonzentrationen ................................................................ 47 4.2.1 CTX-I in Zusammenhang mit dem Geschlecht .................................. 48 4.2.3 CTX-I-Serumkonzentrationen in Zusammenhang mit dem Geschlecht und BMI ............................................................................................. 50 4.2.4 CTX-I in Zusammenhang mit systemischer Therapie ....................... 52 4.2.5 CTX-I in Zusammenhang mit Krankheitsschwere Erkrankungsdauer und Entzündungsparametern ............................................................54 4.2.6 CTX-I in Zusammenhang mit den äußeren Einflussfaktoren Tabakkonsum und inaktiver Lebensstil ............................................. 55 5 Diskussion .......................................................................................................... 56 6 Zusammenfassung ............................................................................................. 71 7 Literaturverzeichnis ............................................................................................ 73 8 Abbildungsverzeichnis ........................................................................................ 81 9 Tabellenverzeichnis ............................................................................................ 82 10 Anlagen ............................................................................................................. 83 10.1 Fragebogen der Studie .............................................................................. 83 10.2 Selbstständigkeitserklärung ....................................................................... 85 10.3 Lebenslauf ................................................................................................. 86 10.4 Danksagung .............................................................................................. 87

Adipöse Patienten und Typ-2-Diabetiker zeigen ein erhöhtes Risiko für Harnwegsinfekte. Die Ursache der höheren Prävalenz ist noch nicht nachhaltig geklärt. Bekannt ist, dass Typ-2-Diabetiker erhöhte Konzentrationen freier Fettsäuren im Blut aufweisen. Der veränderte Fettstoffwechsel könnte neben bakteriellen Ursachen ein möglicher Grund für abakterielle Entzündungsreaktionen der Harnblase sein. Zur Prüfung dieser Hypothese wurden zeit- und konzentrationsabhängig kultivierte humane Detrusormyozyten im Vergleich zur Lipopolysaccharid (LPS) induzierten Entzündungsreaktion mit Palmitat stimuliert. Es wurde geprüft, ob eine autokrine und/oder endokrine Regulation des IL-6-Signalwegs vorliegt. Im Fokus standen insbesondere die IL-6- und MCP-1-Expression und deren möglichen regulatorischen Proteine gp80, gp130, NF-κB, STAT3, SOCS3 und MEK1. Die Stimulationsversuche mit LPS und Palmitat zeigen einen differenten zeit- und konzentrationsabhängigen Effekt auf die IL-6- und MCP-1-Expression in den humanen Detrusormyozyten. LPS und Palmitat induzieren eine zeitabhängige autokrine Regulation der IL-6-Signalkaskade über phosphoryliertes STAT3 und Feedback-mechanismen via SOCS3. Sowohl LPS als auch Palmitat bewirken über 48h eine mögliche endokrine Regulation des IL-6-Signalwegs. Zusammenfassend zeigt die Palmitatstimulation zeit- und konzentrationsabhängig einen stärkeren Effekt auf die IL-6-Signalwirkung als die Stimulation mit LPS.:Abkürzungsverzeichnis 1. Hintergrund und Ziel der Arbeit 2. Methoden 3. Ergebnisse 3.1 Struktur und Funktion der suburothelialen Myofibroblasten 3.2 Entzündungsmechanismen der Harnblase 3.3 Einfluss von Palmitat auf die IL-6 and MCP-1 Expression humaner Detrusormyozyten - Link zwischen Stoffwechsel und immunologischer Reaktion der Harnblasenmuskulatur 3.4 IL-6 - JAK/STAT - Signalweg in den Detrusormyozyten 3.5 Schlussfolgerungen 4. Literaturverzeichnis 5. Publikationen 5.1 Struktur und Funktion der suburothelialen Myofibroblasten in der humanen Harnblase unter normalen und pathologischen Bedingungen 5.2 Regulation von Interleukin-6 durch Lipopolysaccharid-Stimulation in kultivierten Detrusormyozyten 5.3 Palmitate induced IL-6 and MCP-1 expression in human bladder smooth muscle cells provides a link between diabetes and urinary tract infections 6. Zusammenfassung der Arbeiten Anlagen / Background: Urinary tract infections (UTI) are more frequent in type-2 diabetes mellitus patients than in subjects with normal glucose metabolism. The mechanisms underlying this higher prevalence of UTI are unknown. However, cytokine levels are altered in diabetic patients and may thus contribute to the development of UTI. Increased levels of free fatty acids (FFA), as observed in obese patients, can induce IL-6 production in various cell types. Therefore we studied the effects of the free fatty acid palmitate and bacterial lipopolysaccharide (LPS) on interleukin-6 (IL-6) and monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) expression and secretion in cultured human bladder smooth muscle cells (hBSMC). Methodology/Principal Findings: Biopsies were taken from patients undergoing cystectomy due to bladder cancer. Palmitate or LPS stimulated hBSMC were analysed for the production and secretion of the IL-6, gp80, gp80soluble, gp130, MCP-1, pSTAT3, SOCS3, NF-kB and SHP2 by quantitative PCR, ELISA, Western blotting, and confocal immunofluorescence. In signal transduction inhibition experiments we evaluated the involvement of NF-kB and MEK1 in IL-6 and MCP-1 regulation. Palmitate upregulates IL-6 mRNA expression and secretion via NF-kB dependent pathways in a concentration- and timedependent manner. MCP-1 was moderately upregulated by palmitate but was strongly upregulated by LPS involving NF-kB and MEK1 dependent pathways. Soluble IL-6 receptor (gp80soluble) was downregulated by palmitate and LPS, while membrane-bound gp80 was moderately upregulated. LPS increased SOCS3 and SHP2, whereas palmitate only induced SOCS3. Secondary finding: most of the IL-6 is secreted. Conclusions/Significance: Bacterial infection (LPS) or metabolic alterations (palmitate) have distinct effects on IL-6 expression in hBSMC, (i) short term LPS induced autocrine JAK/STAT signaling and (ii) long-term endocrine regulation of IL-6 by palmitate. Induction of IL-6 in human bladder smooth muscle cells by fatty acids may represent a pathogenetic factor underlying the higher frequency and persistence of urinary tract infections in patients with metabolic diseases.:Abkürzungsverzeichnis 1. Hintergrund und Ziel der Arbeit 2. Methoden 3. Ergebnisse 3.1 Struktur und Funktion der suburothelialen Myofibroblasten 3.2 Entzündungsmechanismen der Harnblase 3.3 Einfluss von Palmitat auf die IL-6 and MCP-1 Expression humaner Detrusormyozyten - Link zwischen Stoffwechsel und immunologischer Reaktion der Harnblasenmuskulatur 3.4 IL-6 - JAK/STAT - Signalweg in den Detrusormyozyten 3.5 Schlussfolgerungen 4. Literaturverzeichnis 5. Publikationen 5.1 Struktur und Funktion der suburothelialen Myofibroblasten in der humanen Harnblase unter normalen und pathologischen Bedingungen 5.2 Regulation von Interleukin-6 durch Lipopolysaccharid-Stimulation in kultivierten Detrusormyozyten 5.3 Palmitate induced IL-6 and MCP-1 expression in human bladder smooth muscle cells provides a link between diabetes and urinary tract infections 6. Zusammenfassung der Arbeiten Anlagen

Metabolic syndrome (MetS) – a clustering of pathological conditions, including abdominal obesity, hypertension, dyslipidemia and hyperglycaemia – is closely associated with the development of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and a high risk of cardiovascular disease. A combination of multigenetic predisposition and lifestyle choices accounts for the varying inter-individual risk to develop MetS and T2DM, as well as for the individual amount of the increase in cardiovascular risk in those patients. A physically active lifestyle can offset about half of the genetically mediated cardiovascular risk. Yet, the extent to which standardized exercise programmes can reduce cardiovascular risk differs between patients. Exercise parameters, such as frequency, intensity, type and duration or number of repetitions, differentially target metabolic function, vascular healthand physical fitness. In addition, exercise-induced molecular mechanisms are modulated by other patient-specific variables, such as age, diet and medication. This review discusses the molecular and cellular mechanisms underlying the effects of exercise training on cardiovascular risk specifically in patients with MetS and T2DM.

Characterized as a chronic inflammatory disease of the large arteries, atherosclerosis is the primary cause of cardiovascular disease, the leading contributor of morbidity and mortality worldwide. Elevated plasma cholesterol levels and chronic inflammation within the arterial plaque are major mediators of plaque initiation, progression, and instability. In 2003, the protein PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9) was discovered to play a critical role in cholesterol regulation, thus becoming a key player in the mechanisms behind atherosclerotic plaque development. Emerging evidence suggests that PCSK9 could potentially have effects on atherosclerosis that are independent of cholesterol levels. The objective of this review was to discuss the role on PCSK9 in oxidation, inflammation, and atherosclerosis. This function activates proinflammatory cytokine production and affects oxidative modifications within atherosclerotic lesions, revealing its more significant role in atherosclerosis. Although a variety of evidence demonstrates that PCSK9 plays a role in atherosclerotic inflammation, the direct mechanism of involvement is still unknown, driving a gap in knowledge to such a predominant player in cardiovascular disease. Investigation of proteins structurally related to PCSK9 may interestingly be the link in unveiling the mechanistic role of this protein’s involvement in oxidation and inflammation. Importantly, the unique structure of PCSK9 bears structural homology to a one‐of‐a‐kind domain found in the metabolic protein resistin, which is responsible for many of the same inflammatory outcomes as PCSK9. Closing this gap in knowledge of PCSK9`s role in atherosclerotic oxidation and inflammation will provide fundamental information for understanding, preventing, and treating cardiovascular disease.

Background: The heme enzyme lactoperoxidase is found in body secretions where it significantly contributes to the humoral immune response against pathogens. After activation the peroxidase oxidizes thiocyanate to hypothiocyanite which is known for its microbicidal properties. Yet several pathologies are accompanied by a disturbed hypothiocyanite production which results in a reduced immune defense. Methods: The results were obtained by measuring enzyme-kinetic parameters using UV–vis spectroscopy and a standardized enzyme-kinetic test system as well as by the determination of second order rate constants using stopped-flow spectroscopy. Results: In this study we systematically tested thirty aromatic substrates for their efficiency to promote the lactoperoxidase-mediated hypothiocyanite production by restoring the native ferric enzyme state. Thereby hydrophobic compounds with a 3,4-dihydroxyphenyl partial structure such ashydroxytyrosol and selected flavonoids emerged as highly efficient promotors of the (pseudo-)halogenating lactoperoxidase activity. Conclusions: This study discusses important structure-function relationships of efficient aromatic LPO substrates and may contribute to the development of new agents to promote lactoperoxidase activity in secretory fluids of patients. Significance: This study may contribute to a better understanding of the (patho-)physiological importance of the (pseudo-)halogenating lactoperoxidase activity. The presented results may in future lead to the development of new therapeutic strategies which, by reactivating lactoperoxidase-derived hypothiocyanite production, promote the immunological activity of this enzyme.

Hintergrund: Abdominale Adhäsionen entstehen vor allem durch Operationen. Sie können ernste Beschwerden auslösen, wie Dünndarmileus, Infertilität und chronische Schmerzen. Eine allgemein anerkannte Prophylaxe und/oder Therapie existiert trotz intensiver Forschung nicht. Steigende Lebenserwartung und erweiterte Operationsindikationen verschärfen das Problem. Ziel: Diese Studie soll zeigen, dass der Angiogeneseinhibitor Thalidomid postoperative Verwachsungen im Tiermodell hemmt ohne die Wundheilung zu gefährden. Methoden: 40 New Zealand White Kaninchen wurden bei einem operativen Eingriff einmalig intraperitoneal mit Thalidomid oder einem Placebo behandelt. Nach drei oder sieben Tagen wurden die Tiere erneut operiert. Danach wurden Adhäsionsbildung und Angiogenese beurteilt. Von TNF-alpha, einem wichtigen Mediator für Adhäsionen, wurden die Serumspiegel ermittelt. Die Wundheilung wurde durch visuelle Inspektion sowie durch Bestimmung von Berstungsdruck und –stelle kontrolliert. Ergebnisse: Thalidomid hemmt postoperative Adhäsionen. In der Therapiegruppe hatten 75 Prozent der Tiere keine und 25 Prozent minimale Adhäsionen. In der Kontrollgruppe dagegen traten bei knapp 50 Prozent der Tiere mäßige oder dichte Adhäsionen auf. Drei Mechanismen scheinen für die adhäsionsinhibierende Wirkung von Thalidomid verantwortlich zu sein: Hemmung der Angiogenese, Modulation der Fibrinolyse und Reduzierung der Entzündungsreaktion. Das Operationsergebnis gefährdet Thalidomid nicht. Bei der Inspektion wiesen alle Kaninchen regelgerechte Wundverhältnisse auf. Die ermittelten Berstungsdrücke und -stellen zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen Therapie- und Kontrollgruppe. Schlussfolgerungen: Wegen der entscheidenden Rolle der Angiogenese für die Wundheilung, aber auch wegen der teratogenen Effekte von Thalidomid, muss die adhäsionsinhibierende Wirkung von Thalidomid vor einem klinischen Einsatz in weiteren Tierversuchen verifiziert werden. Überprüft werden sollte dabei, ob neben den drei diskutierten Mechanismen, weitere vor allem immunmodulatorische Prozesse die Adhäsionshemmung bewirken. / Background: Abdominal adhesions mainly result from surgery. They can cause severe trouble like small bowel obstruction, female infertility and chronic pain. A generally recognised prevention and/or therapy does not exist despite intensive research. Increasing life expectancy and a wider range of indications for operations make matters worse. Objective: The purpose of the study is to demonstrate that the angiogenesis inhibitor thalidomide inhibits postsurgical adhesions in an animal model without impacting wound healing. Methods: 40 New Zealand White rabbits were treated once in an operation intraperitoneal with either thalidomide or with a placebo. After three or seven days the animals again underwent an operation. Thereafter the adhesions formation and angiogenesis was assessed. The level of TNF-alpha, an important mediator for adhesions, in blood was measured. The wound healing was controlled by visual inspection and the determination of the bursting pressure und location. Resuts: Thalidomid inhibits postsurgical adhesions. In the therapy sample 75 per cent of the animals had no and 25 per cent had minimal adhesions. In the control sample almost 50 per cent of the animals had moderate or dense adhesions. Three mechamisms appear to be responsible for thalidomide to inhibit adhesions: the inhibition of the angiogenesis, the modulation of the fibrinolysis and the reduction of the inflammation. The result of the operation was not impacted by thalidomide. All rabbits showed normal wound healing. The bursting pressure and location did not differ significantly between the therapy and the control sample. Conclusions: Because of the importance of the angiogenesis for wound healing as well as the teratogenic effects of thalidomide, thalidomide must be further analysed in animal tests before being applied in clinical practice. As part of this it should be examined whether in addition to the three mechansims discussed, other proceeses, in particular immune modulating processes contribute to inhibit adhesions.

Zusätzlich zu seiner Funktion innerhalb des Gerinnungssystems vermittelt Thrombin inflammatorische Reaktionen. Mastzellen (MZ) sind durch die Freisetzung von proinflammatorischen Mediatoren wie Maus-Mastzell Proteasen (MCPTs mouse mast cell proteases auch als mMCPs bekannt), Zytokinen und Chemokinen. charakterisiert. Da Thrombinrezeptoren, auch als Proteinase-aktivierbare Rezeptoren (PAR) bekannt, von MZ exprimiert werden, wurde untersucht ob eine MZ-Aktivierung über die Thrombin/PAR Interaktion bei einer dermalen Entzündung eine Rolle spielt. Die intrakutane Injektion von Thrombin in die Ohren von C57BL/6 Kit+/+ Mäusen löste eine sofortige kutane Entzündung, einhergehend mit einer starken Ohrschwellung, aus. Im Vergleich dazu war diese Schwellung in MZ-defizienten C57BL/6 KitW-sh/W-sh Mäusen deutlich stärker, was darauf hindeutet, dass MZ anti-inflammatorisch wirken. Die lokale Rekonstitution von C57BL/6 KitW-sh/W-sh Mäusen mit knochenmarksgenerierten MZ normalisierte diesen Effekt. Die quantitative histomorphometrische Untersuchung der MZ bestätigte zusätzlich eine starke Degranulation der MZ nach Thrombininjektion nach. PCR-Analysen der MZ wiesen die Expression aller bekannten Thrombin-Rezeptoren. Die Stimulation mit verschiedenen Konzentrationen von Thrombin oder PAR-agonistischen Peptiden führte zu einer dosis-abhängigen Degranulation der MZ, was nahe legt, dass die Degranulation der MZ für die Limitierung der thrombin-induzierten Entzündung nötig ist. Gestützt wird die Hypothese durch die Tatsache, dass Zellkulturüberstand von degranulierten MZ zu einer Inaktivierung der Thrombinaktivität führt. Des Weiteren führte die Injektion von Thrombin in die Ohren von MCTP4-defizienten Mäusen zu einer deutlich erhöhten Ohrschwellung im Vergleich zur korrespondierenden Wildtyp-Maus. Zusammengenommen zeigen die Ergebnisse, dass die sofortige thrombin-induzierte Entzündungsreaktion durch kutane MZ kontrolliert wird. Dieser Mechanismus wird teilweise durch MCPT4 vermittelt. / In addition to its function in the coagulation system, thrombin mediates inflammatory reactions. Mast cells (MCs) are characterized by releasing inflammatory mediators like mouse mast cell proteases (MCPTs, also designated mMCPs), cytokines, and chemokines, upon activation. Since thrombin-receptors, also known as Proteinase-activated receptors (PAR), are expressed by MCs, it was questioned whether MC activation via the thrombin/PAR axis plays a role in skin inflammation. Intracutaneous injection of thrombin in ears of C57BL/6 Kit+/+ mice induced immediate inflammatory skin reactions associated with a distinct ear swelling. This swelling was more pronounced in MC-deficient C57BL/6 KitW-sh/W-sh mice, indicating that MCs are anti-inflammatory, local reconstitution of C57BL/6 KitW-sh/W-sh mice with C57BL/6 Kit+/+ bone marrow-derived MCs normalized this effect. Additionally thrombin injection resulted in a strong degranulation of MCs assessed by quantitative histomorphometry. PCR analysis of MCs displayed expression of all known thrombin receptors. Stimulation with thrombin or PAR agonistic peptides resulted in a dose-dependent degranulation of MC, suggesting MC degranulation could be necessary for the limitation of thrombin-induced inflammatory responses. Supporting this hypothesis, supernatant from degranulated MCs inactivated thrombin activity. Furthermore, injection of thrombin in ears of C57BL/6 MCPT4-deficient mice, resulted in markedly increased ear swelling compared to the corresponding wild type mice. Together our results suggest that thrombin-induced immediate inflammatory skin reactions are controlled by cutaneous MCs, a mechanism partly mediated via MCPT4.

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