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Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est un cancer lymphoïde agressif caractérisé par des rechutes itératives et un mauvais pronostique. Le LCM est associé à une génétique complexe et à des dérégulations de gènes tissu-spécifiques, potentiellement liées à des perturbations de la marque épigénétique H3K9me3. En criblant les niveaux d’H3K9me3 dans une cohorte de 120 cas de LCM, nous avons montré une perte de cette marque dans 30% des cas. Cette perte d’H3K9me3 a été reliée à une diminution de l’expression ou de l’activité des histones methyltransferases SUV39H1 et SETDB1, et à l’expression différentielle de programmes d’expression génique associés aux cellules souches embryonnaires ou hématopoïétiques, à la différentiation B et la réponse aux dommages à l’ADN. Un séquençage à haut-débit ciblé n’a pas permis de mettre en évidence de mutations associées à cette perturbation épigénétique.Nous avons également montré qu’une invalidation de l’expression de SUV39H1 causait une augmentation du volume tumoral dans un modèle de xénogreffe et qu’une perte de SETDB1 induisait un arrêt du cycle cellulaire en phase G1/S, associé à une reprogrammation cellulaire vers un phénotype pré-B. L’ensemble de ces données suggère une convergence des voies de signalisation associées à H3K9me3 vers des cibles essentielles à la pathogénèse du LCM. Les mécanismes épigénétiques associées à la régulation de ces cibles sont actuellement étudiés par immunoprécipitation de la chromatine associée à H3K9me3. Des analyses de survie dans le cadre d’un essai clinique prospectif permettront également d’établir l’impact pronostique des pertes d’H3K9me3 dans le LCM. / Mantle cell lymphoma (MCL) is an aggressive lymphoid cancer characterised by iterative clinical relapses and short survival. MCL displays complex genetics and hallmarks of misregulated expression of lineage specific genes. We have hypothesized that the latter might result from corruption of H3 lysine 9 trimethylation signaling. By screening for H3K9me3 levels across a cohort of 120 MCL cases, we found global reductions in H3K9me3 in 1/3 of cases. H3K9me3 depletion was linked to underexpression / attenuated activity of SUV39H1 and SETDB1 histone methylases, respectively, and to differential expression of key cancer signatures relating to embryonic/hematopoietic stem cell function, B cell differentiation, and DNA damage response. Targeted deep sequencing did not reveal association to mutations in known epigenetic modifiers, indicating a new, previously-unsuspected role for H3K9me3 in MCL pathogenesis. In keeping with this, knockdown of SUV39H1 increased tumour growth in MCL xenografts while SETDB1 depletion induced G1/S arrest coincident to reprogramming to a pre-B cell phenotype. Taken together this identifies convergence of H3K9me3 signaling pathways to essential targets for MCL disease pathogenesis. These are currently under investigation by H3K9me3 ChIP-seq. Survival analyses in the setting of a prospective clinical trial will establish the prognostic impact of H3K9me3 in MCL.

Splicing is the process when introns gets removed and exons are spliced together. This is an important step to form a clean mRNA with no unnecessary sequences that could interrupt protein synthesis. There are different types of splicing and some of them need a complex called spliceosome. The spliceosome requires ATP, small nuclear RNAs and splicing factors. The spliceosome and the process splicing can be regulated by epigenetics, and one epigenetic mechanism is histone modification. There are four types of histone modifications; methylation, phosphorylation, ubiquitination and acetylation. They regulate splicing to different extents by altering the chromatin structure, affect the assembly of the spliceosome and regulate the attraction of splicing factors. This review will investigate if histone modifications affect splicing and to what extent. Suggestions for further research regarding the relationship between splicing and histone modifications will also be provided. The review is based on 30 articles and two books and the search was conducted between 30th of March 2020 and 13th of April 2020. Ubiquitination and phosphorylation have a minor effect on splicing meanwhile methylation and acetylation affect splicing in great extent.

This mini-review investigates and compiles the latest knowledge regarding epigenetic changes on the mammalian mitochondrial DNA and its proteins. Methylation of the DNA, acetylation of the proteins and silencing of genes by short non-coding RNAs are the main epigenetic changes known today to affect mitochondrial DNA, mostly leading to repression. Methylation mainly occurs at non-CpG sites in the main non-coding region called the D-loop, with methylation patterns being cell type specific. Acetylation of proteins are mainly controlled by the deacetylase SIRT3, with its function being correlated to longevity. On the other hand, mitochondrial dysfunction is directly associated with a plethora of diseases, such as neurodegenerative disorders and heart disorders. The mitochondrion and nucleus are immensely dependent on each other and exchange vital proteins and RNAs, with epigenetic changes on one potentially affecting the other. Recent research shows that heteroplasmy is a proven cause of mitochondrial malfunction and that paternal inheritance is possible. The mitochondrial haplotype also shows different vulnerability to certain diets and diseases, leading to the conclusion that the mitochondrial haplotype can be used to more than just tracing human origins, such as to predicting and preventing diseases.

Chez les eucaryotes, l’ADN est empaqueté dans des complexes protéiques d’histones nommés nucléosomes qui assurent sa conformation. Cet arrangement est hétérogène à travers le génome et peut être dynamiquement modifié. La régulation de l’architecture chromatinienne joue un rôle essentiel dans la stabilité des génomes ainsi que la dynamique transcriptionnelle. Certaines régions qualifiées d’ ‘’heterochromatine constitutive’’ sont toutefois connues pour être maintenues à l’état condensé. Régionalisées aux extrémités et centres des chromosomes, l’hétérochromatine constitutive participe des fonctions télomériques et centromériques.Spodoptera frugiperda (S.fru, Lépidoptère, Noctuelle) est un ravageur de culture endémique du continent américain, récemment invasif dans le continent africain. Comme tous les Lépidoptères, S.fru est une espèce holocentrique dont le centromère est réparti le long des chromosomes et non restreint en un point unique. Cette disposition interroge sur l’établissement, la distribution ainsi que la fonction conservée de l’HC puisque cette dernière est principalement décrite pour être majoritairement localisée dans de larges régions péricentriques. Comprendre l’architecture chromatinienne chez S.fru peut avoir un intérêt en lutte biologique mais également permettre d’approfondir les connaissances en épigénétique chez un organisme non-modèle.Dans le cadre de la thèse, nous nous sommes demandés si la diméthylation de la lysine 9 de l’histone 3 (H3K9me2), marqueur de l’hétérochromatine constitutive, possédait un rôle conservé chez S.fru. Pour ce faire, nous avons comparé des données de ChIP-seq d’H3K9me2 sur cellules et larves entières après avoir annoté les gènes et l’ensemble des éléments répétés du génome, susceptibles d’être enrichis par cette marque. Parallèlement, des échantillons d’ARN-seq ont été étudiés afin de questionner le statut répressif de l’hétérochromatine constitutive. Nos résultats suggèrent un invariable maintien d’H3K9me2 dans les régions (sub)télomériques transcriptionnellement inactives ainsi qu’une forte association aux locus répétés d'ADN ribosomal (rDNA). Ces séquences ne constituent toutefois qu’une minorité des régions enrichies, le reste étant retrouvé dans des séquences répétées ainsi que dans le corps des gènes, indifféremment de leur état transcriptionnel. La persistante association d’H3K9me2 aux télomères et rDNA présagerait d’un maintien de la marque à proximité des centromères dont nous proposons un modèle d’établissement.La disposition de l’hétérochromatine constitutive questionne celle des régions euchromatiniennes, pauvres en nucléosomes, transcriptionnellement active et dynamiquement modifiées au cours du développement, du cycle cellulaire et des conditions environnementales. Afin de tester l’antagonisme de ces conformations, nous avons respectivement étudié la répartition des zones ouvertes et fermées du génome de la larve au stade L4 par approches de FAIRE-seq et de MAINE-seq. Ces structures ont été décrites dans la littérature pour être enrichies par de spécifiques modifications d’histones. Ainsi nous avons mis au point le protocole de native ChIP-seq d’H3K4me3 (marque active) et H3K9me2, H3K9me3, H3K27me3 (marques répressives). L’analyse en cours de l’ensemble de ces données de séquençages permettra d’avoir une vue intégrée de l’architecture chromatinienne au stade ravageur. / In eukaryotes, DNA is arranged in histones proteins complexes called nucleosomes that shape its conformation. This arrangement is heterogeneous across genomes and can be dynamically modified. Regulation of chromatin architecture plays an essential role in genome stability and transcription dynamics. Some regions named ‘’constitutive heterochromatin’’ are nonetheless known to remain highly condensed, regardless of conditions. Regionalized at extremities and chromosomes centers, constitutive heterochromatin contributes to telomeric and centromeric functions.Spodoptera frugiperda (S.fru, Lepidoptera, Noctuidae) is major crop pest in the Americas that recently invaded Africa. Like all Lepidopteran, S.fru is holocentric which means that its centromere is spread along chromosome and not restricted to a uniq point. This disposition question about establishment, distribution but also conserved function of constitutive heterochromatin since its usually and mainly localized in large pericentric regions.Deciphering chromatinian architecture in S.fru can be of interest in biological control but also allow to deepen epigenetic knowledge in a non-model organism.During my phD, we questionned the role of histone 3 lysine 9 demethylated (H3K9me2) in S.fru, a histone modification known in other yet described organisms to be a constitutive constitutive heterochromatinian hallmark.We compared H3K9me2 ChIP-seq data on cells and larvae after overall genomic functional annotation, potentially enriched for this mark. In parallel, RNA-seq samples were analyzed to question the putative repressive status of constitutive heterochromatin.Our results suggest an invariant retention of H3K9me2 in (sub)telomeric regions transcriptionally inactive but also a strong association of this mark in repeated ribosomal DNA locus (rDNA).These sequences constitutes nonetheless a minority of enriched regions since most of them regionalize in repeated sequences like transposons and tandem array but also gene bodies, independently of their transcriptional states.Persistent H3K9me2 association to telomeres and rDNA could predict of the conserved expression of this mark near centromeres. Based on literature and bioinformatics analysis, we proposed a model for S.fru holocentromeres.Constitutive heterochromatin questions euchromatin arrangement, described to be nucleosome poor, transcriptionally active and dynamically modified across development, cell cycle and environmental conditions. In order to test these structural antagonisms, we respectively studied open and closed genome conformations by FAIRE-seq and MAINE in larvae. These structures are reported to be associated to specific histones marks. We developed a native ChIP-seq protocol on H3K4me3 (active mark) and H3K9me2, H3K9me3, H3K27me3 (repressives marks). Overall analysis of these NGS data would help to picture an integrative view of chromatin architecture during larval pest stage.

Les mécanismes épigénétiques jouent un rôle essentiel dans la régulation de l’expression des gènes. L’enzyme du complexe répresseur Polycomb II EZH2, capable de triméthyler la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27me3) est impliquée dans la régulation de nombreux processus normaux, tels que le développement et la différenciation cellulaire. Les plasmocytes jouent un rôle majeur dans la réponse immunitaire humorale. La différenciation des lymphocytes B en plasmocytes (PCD) est finement régulée par un réseau de facteurs de transcription impliqué de l’induction et le maintien de l’identité de ces deux types cellulaires. Par ailleurs, peu de mécanismes épigénétiques ont été décrits dans la PCD. En utilisant un modèle in vitro de PCD développé dans notre laboratoire, nous avons mis en évidence une surexpression d’EZH2 dans le stade préplasmablaste (prePB) de la PCD. Grâce à l’analyse globale des séquences d’ADN associées à EZH2 et H3K27me3 dans ce type cellulaire, nous avons montré que l’enzyme était capable de réprimer l’expression de gènes impliqués dans différentes fonctions des lymphocytes B et des plasmocytes. EZH2 est également capable de se fixer sur le promoteur de gènes actifs dans les prePB, impliqués dans la régulation de la prolifération de ces cellules. En outre, nous avons montré que l’inhibition chimique d’EZH2 dans notre modèle résultent en une dérégulation transcriptionnelle associée à une accélération du processus de différenciation. Nos résultats suggèrent qu’EZH2 est impliqué dans le maintien de l’état transitoire, immature et prolifératif des prePBs via la régulation de gènes, dépendante et indépendante de H3K27me3, favorisant l’amplification des cellules à défaut de leur différenciation en plasmocytes. Des anomalies de séquence ou de l’expression d’EZH2 ont été mis en évidence de nombreux cancers hématologiques et solides. Le myélome multiple (MM) est une hémopathie caractérisée par l’accumulation de plasmocytes tumoraux dans la moelle osseuse. Nos travaux ont notamment permis d’identifier une surexpression des membres du complexe Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) dans les cellules de MM, en association avec leur prolifération. Afin de comprendre le rôle de PRC2 dans le MM, nous avons utilisé un inhibiteur de l’activité méthyltransférase d’EZH2 (EPZ-6438). L’effet de l’inhibiteur d’EZH2 sur la prolifération et la survie des cellules de MM est très hétérogène. En effet, les cellules sensibles présentent un arrêt du cycle cellulaire et entrent en apoptose. De manière intéressante, la résistance des cellules de MM à l’inhibiteur d’EZH2 pourrait être médiée induite par la méthylation des promoteurs des gènes cibles de PRC2. Nous avons ainsi établi un score (EZ-score), basé sur l’expression des gènes, permettant d’identifier des patients de mauvais pronostic pouvant bénéficier d’un traitement avec un inhibiteur d’EZH2. Nous avons également mis en évidence un effet synergique de EPZ-6438 et du Lenalidomide, un agent immuno-modulateurs utilisé en traitement conventionnelle du MM. Cette inhibition de la croissance cellulaire est notamment due à l’induction de l’expression de facteurs de transcription, spécifiques des lymphocytes B, et des suppresseurs de tumeurs en association avec la répression de l’expression de MYC. Aussi, un prétraitement avec l’inhibiteur d’EZH2 permet de surmonter la résistance des cellules tumorales au Lenalidomide. Ces données suggèrent que le ciblage de PRC2 pourrait avoir un intérêt thérapeutique chez les patients caractérisés par un mauvais pronostic et un fort EZ-score. Ainsi, l’inhibiteur d’EZH2 pourrait également permettre de resensibiliser les patients aux chimiothérapies basées sur des agents immuno-modulateurs. / Epigenetic mechanisms play an essential role in gene expression regulation. EZH2, the catalytic sub-unit of PRC2, is able to trimethylate the lysine 27 of histone H3 (H3K27me3) and is involved in the regulation of numerous normal processes, such as development and cell differentiation. Plasma cells (PCs) play a major role in the defense of the host organism against pathogens, by producing antigen-specific antibodies. B cell differentiation into PC is mediated by a fine-tuned regulatory network of cell specific transcription factors involved in B and plasma cell identity. Although numerous key actors involved in plasma cell differentiation (PCD) have been described, most of the epigenetic mechanisms associated with this process are yet to be unveiled. Using an in vitro model of PCD developed in our laboratory, we showed that EZH2 is upregulated in the preplasmablast stage (prePB) of the PCD. By analyzing DNA sequences associated with EZH2 and H3K27me3 in this cell type, we highlighted that EZH2 is recruited to and represses through H3K27me3 a subset of genes involved in B cell and plasma cell identity. Interestingly, in prePBs and PBs, EZH2 was also found to be recruited to H3K27me3-free promoters of transcriptionally active genes known to regulate cell proliferation and DNA repair. Inhibition of EZH2 catalytic activity resulted in B to PC transcriptional changes associated with PC maturation induction together with higher immunoglobulin secretion. Altogether, our data suggests that EZH2 is involved in the maintenance of prePBs/PBs transitory immature proliferative state through H3K27me3-dependent and independent gene regulation supporting their amplification. Moreover, while EZH2 overexpression was previously shown to inhibit PCD in mice, this study highlights for the first time that EZH2 inhibition can accelerate normal human PCD by prematurely inducing a plasma cell transcriptional program.EZH2 mutations or abnormal expression were shown to be involved in numerous hematological malignancies and solid tumors. Multiple Myeloma (MM) is a malignant plasma cell disease with a poor survival, characterized by the accumulation of myeloma cells (MMCs) within the bone marrow. We identified a significant upregulation of the Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) core genes in MM cells in association with proliferation. We used EPZ-6438, a specific small molecule inhibitor of EZH2 methyltransferase activity, to evaluate its effects on MM cells phenotype and gene expression profile. PRC2 targeting results in cell growth inhibition due to cell cycle arrest and apoptosis together with Polycomb, DNA methylation, TP53 and RB1 target genes induction. EZH2 inhibitor induced toxicity was heterogeneous in human myeloma cell lines and primary MM cells from patients. Interestingly, we found that MM cell resistance to EZH2 inhibitor could be mediated by DNA methylation of PRC2 target genes. We established a gene expression-based EZ-score allowing to identify poor prognosis patients that could benefit from EZH2 inhibitor treatment. We also demonstrated a synergistic effect of EPZ-6438 and Lenalidomide, a conventional drug used for MM treatment, through the activation of B cell transcription factors and tumor suppressor gene expression in concert with MYC repression. Moreover, EPZ-6438 pre-treatment was able to overcome MM cells resistance to lenalidomide. These data suggest that PRC2 targeting could have a therapeutic interest in MM patients characterized by high-risk EZ-score values, reactivating B cell transcription factors and tumor suppressor genes. EZH2 inhibitor could also re-sensitize MM patients to chemotherapies based on immunomodulatory agents.

The serotonin transporter (SLC6A4) has been a prominent choice in studying multiple neuropsychiatric illnesses. However, underlying molecular mechanisms of the regulatory control of this gene leading to these illnesses remain incomplete. Since this locus is the target of virtually every antidepressant, understanding the molecular mechanisms would benefit the development of effective therapeutic agents. In an attempt to better understand the regulatory control of the human serotonin transporter, a series of investigations were conducted on the 5HTTLPR genotype, DNA methylation and SLC6A4 mRNA expression with respect to childhood sexual abuse and depression. Moreover, since vast majority of studies have only concentrated on the Long (L) and Short (S) polymorphisms, the characteristics of the Extra-Long (XL) allele with respect to transcriptional efficiency was investigated. Finally, due to the increase in gene expression studies, the normalization of gene expression with respect to multiple housekeeping genes was explored. Through this study, we demonstrate significant gene-environmental interaction effects at this locus. The extra-long variant was associated with increased gene transcriptional efficiency. Also, although the best gene expression normalization was achieved with one housekeeping gene, we present a strong explanation on the importance of utilizing more than one housekeeping gene. These results could certainly aid in understanding and treating disorders related to the human serotonin transporter.

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Botrytis cinerea est un champignon nécrotrophe et polyphage capable de provoquer la pourriture grise sur plusieurs centaines d’espèces végétales. Les pertes engendrées par cette maladie sont importantes à travers le monde notamment sur des espèces économiquement importantes comme la tomate, la fraise ou encore la vigne. Parmi les facteurs de virulence identifiés chez B. cinerea se trouvent deux toxines non-hôte spécifiques. Il s'agit du sesquiterpène botrydial et du polycétide acide botcinique. Même si leur rôle redondant dans la nécrotrophie a été démontré, les mécanismes qui gouvernent l’expression des clusters responsables de leur synthèse (respectivement BOT et BOA) restent inconnus. Dans ce contexte, l’objectif de mon projet de thèse était de caractériser les différents mécanismes qui régulent le métabolisme secondaire chez B. cinerea. Je me suis particulièrement intéressé aux clusters BOT et BOA ainsi qu’à un troisième cluster (PKS7) qui, d’après le phénotype d’un mutant d’insertion (ADN-T), pourrait être impliqué dans la nécrotrophie. Grâce à la disponibilité du nouvel assemblage du génome de la souche modèle B05.10, un gène candidat codant un facteur de transcription (FT) putatif a pu être identifié à proximité du cluster BOT. La caractérisation de ce gène a permis de démontrer le rôle majeur de la protéine (BcBot6) dans l’activation des gènes Bcbot et la production subséquente de botrydial. De même, la caractérisation de Bcboa13, un gène codant un FT putatif présent au sein du cluster BOA, a permis de démontrer le rôle de régulateur positif de BcBoa13 envers les gènes Bcboa. A la différence des clusters BOT et BOA, le cluster PKS7 ne contient pas de gène codant pour un potentiel FT spécifique. Afin de confirmer le rôle du métabolite putatif produit par ce cluster et d’identifier sa structure chimique, l’inactivation du gène clé codant une PKS-NRPS (Bcpks7) a été réalisée et des analyses métaboliques ont été initiées. Finalement, la présence au sein des clusters BOT et BOA de nombreux transposons ayant subi des mutations de type RIP (Repeat-Induced Point mutations) ainsi que la position sub-télomérique des clusters BOA et PKS7 nous a amené à nous intéresser au rôle de la structure chromatinienne dans la régulation de ces clusters. Dans ce cadre, trois mutants délétés dans des gènes codant des modificateurs chromatiniens putatifs (les histones méthyltransférases BcDim-5 et BcKmt6 et la protéine hétérochromatinienne BcHp1) ont été générés. L’expression des gènes clés des clusters BOT, BOA et PKS7 chez les mutants Bcdim-5, Bchp1 et Bckmt6 suggère que différents mécanismes chromatiniens interviennent pour le contrôle des clusters BOT et BOA d’une part et du cluster PKS7 d’autre part. L’ensemble des résultats obtenus pendant cette thèse apporte une contribution majeure à la compréhension des mécanismes de régulation spécifiques mais aussi de ceux en lien avec la structure chromatinienne de la production de métabolites phytotoxiques impliqués dans la nécrotrophie chez B. cinerea. / Botrytis cinerea is a necrotrophic polyphagous fungus able to induce the gray mold disease on hundreds of plant species. The resulting losses are important worldwide notably on economically important crops such as tomato, strawberry or grapevine. Among the virulence factors identified in B. cinerea stand two non-host specific toxins: the sesquiterpene botrydial and the polyketide botcinic acid. Although their redundant role in necrotrophy has been shown, the mechanisms governing the clusters responsible for their synthesis (respectively BOT and BOA) remain unknown. In this context, the aim of my PhD project was to characterize the different mechanisms that regulate secondary metabolism in B. cinerea. I particularly focused on BOT and BOA clusters as well as on a third one (PKS7) which, according to the phenotype of an insertion-based mutant (T-DNA), could be involved in necrotrophy. Thanks to the newly assembled genome of the B05.10 wild type strain, a candidate gene encoding a putative transcription factor (TF) could be identified near the BOT cluster. The characterization of this gene allowed pointing out the major role of the protein (BcBot6) in the activation of Bcbot genes and in the subsequent botrydial production. Similarly, the characterization of Bcboa13, a putative TF-encoding gene present into the BOA cluster, allowed demonstrating the positive regulatory role of BcBoa13 on Bcboa genes. Unlike the BOT and BOA clusters, the PKS7 one does not contain any putative TF-encoding gene. In order to confirm the role of the putative metabolite produced by this cluster and to identify its chemical structure, the inactivation of the PKS-NRPS key enzyme-encoding gene (Bcpks7) was conducted and metabolic analyses were initiated. Finally, the presence of many RIP(Repeat-Induced Point mutations)-inactivated transposons within BOT and BOA clusters as well as the subtelomeric location of BOA and PKS7 clusters raised our interest about the role of chromatin structure on those clusters regulation. In this context, three mutants inactivated into putative chromatin modifiers encoding-genes (the histone methyltransferases BcDim-5 and BcKmt6 and the heterochromatin protein BcHp1) were generated. The expression analysis of the key genes of the BOT, BOA and PKS clusters suggests different chromatin-based mechanisms that intervene for the BOT and BOA cluster on one side and on the PKS7 cluster on another. Altogether, the results generated during this PhD project are a major contribution to the comprehension of pathway-specific as well as chromatin-based mechanisms that regulate the production of necrotrophy-involved phytotoxins by B. cinerea.

Orientador: Lourdes Campaner dos Santos / Resumo: Este trabalho apresenta o estudo dos efeitos de modificadores epigenéticos e eliciadores químicos na diversificação metabólica de Curvularia lunata e Fusarium fujikuroi, fungos isolados de Paepalanthus chiquitensis (Eriocaulaceae). Os fungos foram cultivados em PDB (caldo batata dextrose), e as seguintes condições foram investigadas: (PDB + SAHA) ácido hidroxâmico suberoilanilida, (PDB + AZA) 5-azacitidina, (PDB + AA) ácido anacárdico, PDB + Cu2+ e PDB + Mg2+. Essas condições foram comparadas com o controle PDB. O estudo químico de C. lunata, resultou no isolamento das novas γ-lactamas espirocíclicas C3 e C4, e outros cinco compostos conhecidos: triticonas E (C1) e F (C2), ácido 5-O-metilcurvulínico (C5), ácido curvulínico (C6) e curvulina (C7). As estruturas foram elucidadas por análises espectroscópicas e pela comparação com dados da literatura. Além disso, um estudo computacional foi realizado para determinar a configuração absoluta do C‒3' de C3 e C4. As triticonas C1 e C2 apresentaram boa atividade antibacteriana para Escherichia coli, com CIM de 62,5 μg/mL. Dos eliciadores químicos utilizados, a suplementação com Mg2+ foi a condição que apresentou as diferenças mais significativas no perfil metabólico de F. fujikuroi. O extrato PDB + Mg2+ preparado do cultivo em escala ampliada foi purificado por métodos cromatográficos e resultou no isolamento e identificação das substâncias: ácido indolacético (F3) e seus derivados F4, F8 e F17, assim como a auxina ácido fenilacético ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Eriocaulaceae, Paepalanthus chiquitensis, Fusarium fujikuroi, Curvularia lunata, fungo endofítico, epigenética / Doutor