Les patients pharmaco-résistants sont des candidats pour la chirurgie de l'épilepsie. Le but de cette chirurgie est d'enlever les zones à l'origine de la crise (SOZ) sans créer de nouveaux déficits neurologiques. Pour localiser les SOZs, une des meilleures approches consiste à analyser des électroencéphalogrammes intracérébraux (iEEG). Toutefois, l'enregistrement des crises, qui sont des événements rares et critiques, est compliqué contrairement à l'enregistrement de décharges épileptiques intercritiques (IED), qui sont généralement très fréquentes et anodines. La prévision des SOZs, par estimation des régions à l'origine des IEDs, est donc une alternative très intéressante, et la question de savoir si l'estimation des régions IED peut être utile pour prédire les SOZs, a été au coeur de plusieurs études. Malgré des résultats intéressants, la question reste ouverte, notamment en raison du manque de fiabilité des résultats fournis par ces méthodes. L'objectif de cette thèse est de proposer une méthode robuste d'estimation des régions à l'origine des IEDs (notées LIED) par analyse d'enregistrements intracérébraux iEEG. Le point essentiel de cette nouvelle méthode repose sur la détermination d'un graphe de connectivité différentiel (DCG), qui ne conserve que les noeuds (électrodes) associées aux signaux iEEG qui changent de façon significative selon la présence ou l'absence d'IEDs. En fait, on construit plusieurs DCGs, chacun étant caractéristique d'une échelle obtenue après transformée en ondelettes. La fiabilitié statistiques des DCGs est obtenue à l'aide des tests de permutation. L'étape suivante consiste à mesurer les quantités d'information émise par chaque noeud, et d'associer à chaque connexion (arête) du graphe une orientation qui indique le transfert d'information du noeud source vers le noeud cible. Pour celà, nous avons introduit une nouvelle mesure nommée Local Information (LI), que nous avons comparée à des mesures classiques de graphes, et qui permet de définir de façon robuste les noeuds sources pour les graphes de chaque échelle. Les LIEDs sont finalement estimées selon une méthode d'optimisation multi-objectifs (de type Pareto, peu utilisée dans la communauté signal-image) construite à partir des valeurs des LI des DCG dans les différentes bandes de fréquences. La méthode proposée a été validée sur cinq patients épileptiques, qui ont subi une chirurgie d'exérèse et sont déclarés guéris. L'estimation des régions LIED a été comparée avec les SOZs détectées visuellement par l'épileptologue et celles détectées automatiquement par une méthode utilisant une stimulation destinée à provoquer des crises. La comparaison révèle des résultats congruents entre les SOZs et les régions LIED estimées. Ainsi, cette approche fournit des LIED qui devraient être des indications précieuses pour l'évaluation préopératoire en chirugie de l'épilepsie.

Le cerveau présente des fluctuations de son activité qui reflètent différents niveaux d’engagement avec le monde extérieur. Le traitement des stimuli externes n’est pas seulement associé avec une augmentation du métabolisme cérébrale, mais également avec une désactivation importante dans un ensemble des structures spécifiques connus sous le nom de ‘Default-Mode Network’ (DMN, réseau par défaut). Le rôle du DMN reste énigmatique en partie parce que ses corrélats électrophysiologiques et sa dynamique temporelle sont encore mal compris. En utilisant des enregistrements éléctrophysiologiques intracrânien chez le patient épileptique, nous démontrons que la population neuronale de ce réseau montre des suppressions de l’activité gamma (60-140 Hz). Plus important, nous montrons de quelle manière le profil temporale (en millisecondes) et l’amplitude de cette désactivation sont étroitement corrélés avec la difficulté de la tâche et la performance individuelle. Les résultats mettent également en évidence que pendant une tâche attentionnelle, une activation soutenue dans le temps de la bande gamma est présente dans un large réseau, alors que des activations transitoires sont spécifiques aux régions temporale et occipitale. Nos résultats révèlent ainsi un rôle essentiel des mécanismes d’activation et de désactivation des oscillations large bande gamma dans l’exécution d’un comportement orienté vers un but. / The brain displays moment-to-moment activity fluctuations that reflect various levels of engagement with the outside world. Processing external stimuli is not only associated with increased brain metabolism but also with prominent deactivation in specific structures, collectively known as the default-mode network (DMN). The role of the DMN remains enigmatic partly because its electrophysiological correlates and temporal dynamics are still poorly understood. Using unprecedented wide-spread depth recordings in epileptic patients, undergoing intracranial EEG during pre-surgical evaluation, we reveal that DMN neural populations display task-related suppressions of gamma (60-140 Hz) power and, critically, we show how millisecond temporal profile and amplitude of gamma deactivation tightly correlate with task demands and subject performance. The results show also that during an attentional task, sustained activations in the gamma band power are presented across large cortical networks, while transient activations are mostly specific to occipital and temporal regions. Our findings reveal a pivotal role for broadband gamma modulations in the interplay between activation and deactivation networks mediating efficient goal-directed behavior

Bc. Lucie Špuláková Signs of epilepsy spectrum disorder in drug-dependent persons Diploma thesis Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biological and Medical Sciences Specialist in laboratory methods Objectives: The objective of this diploma thesis was to demonstrate the signs of epile- psy spectrum disorder in risk group of drug-dependent persons. Methods: We investigated the signs of epilepsy spectrum disorder by questionnaire survey - specifically by questionnaires Limbic System Checklist-33 (LSCL-33) and Complex Partial Seizure-like Symptoms Inventory (CPSI). We used statistical methods for results evaluation - the percentage comparison, chi-square test, and Spearman corre- lation coefficient. Results: The questionnaire survey demonstrated a significant shift towards abnormal values for both questionnaires. Abnormal score was achieved by 77 % respondents for questionnary LSCL-33, suspected score was achieved by 19 % respondents. Score for epilepsy spektrum disorder was achieved by 32 % respondents for questionnary CPSI and 45 % respondents showed unusual values. Conclusions: Signs of epilepsy spectrum disorder in drug-dependent persons was thus proved. The incidence is higher than in ordinary population and population of smokers. It was also...

Durch Kreuzkorrelation von ECoG- und EEG-Signalen hoher Bandbreite (10 - 400 Hz) mit dem Muster eines Amplituden - Zeit - Templates von 10 ms Dauer können Subpotentiale (SP) selektiert werden, die dem sogenannten ?local field potential? ähnlich sind.Diese Ähnlichkeit ergibt sich i. durch den Vergleich mit dem ermittelten Amplituden - Zeit - Template des SP. ii. durch den Vergleich mit der Lage der Quellstrukturen zur ableitenden Elektrode. Die SP - Modulanalyse liefert Potentialverteilung für jede untersuchte Elektrode. Diese ist stets in ein Nahfeld und Fernfelder organisiert, wobei die Polarität des Nahfeld der Polarität des Trigger- SP entspricht und das Fernfeld von entgegengesetzter Polarität ist. Diese Quellstrukturen sind um so kleiner, je geringer der Elektrodenabstand ist. iii. aus der Kohärenz von SP, die im Ableitfeld auftreten. Dafür wurde die SP- Zweikanalkopplungsanalyse entwickelt.Die einzelnen Schritte dieser SP - Methode, die sich aus der SP - event-, SP - Modul- und SP - Zweikanalkopplungsanalyse zusammensetzt, werden beschrieben und an einem Beispiel einer 30 kanaligen subduralen interiktalen ECoG - Ableitung eines Patienten mit fokaler Epilepsie unter drei verschiedenen Bedingungen (normales ECoG, ECoG mit spikes bzw. ECoG mit slow waves) sowie am Beispiel einer 30 kanaligen EEG-Ableitung eines Probanden unter drei verschiedenen kognitiven Anforderungen (relaxierte Wachheit, Kopfrechnen, beim Anhören eines Hörspiels) vergleichend demonstriert. Beide Beispiele sind repräsentativ für zwei größere Untersuchungsreihen. / We obtained subpotentials (SP), similar to so called ?local field potentials? by application of cross - correlation on ECoG- and EEG- Signals with large band width (10 - 400 Hz) with the pattern of an amplitude-time-template with a duration of 10ms. This similarity is given by i. the comparison with obtained amplitude-time-template of the SP ii. the comparison with the position of source- structures to the deriving electrode. The potential distribution is given by the SP - moduleanalysis for each investigated electrode. This SP - module - analysis is always organised in a near- and in a far-field. The polarity of the near-field corresponds to the trigger-SP and the far-field to the opposite. The smaller the source-structure, the lower the distance of the electrodes iii.the coherence of SP in the deriving array The SP - method, consisting of SP - event, SP - module and SP ?two-channel-coupling -analysis? is described. The comparison between an example of an 30 channel subdural interictal derived ECoG of a patient, who was suffering from focal epilepsy, under three conditions (normal ECoG, ECoG with spikes and ECoG with slow-waves) and one of an 30 channel derived EEG of a candidate under three different cognitive demands (relaxed vigilance, doing mental arithmetic, listening to a radio serial) is demonstrated an discussed. Both examples are representatives for two extensive serials.

Ziel unserer molekulargenetischen Studien ist es, Gene der genetisch komplexen idiopathisch generalisierten Epilepsien (IGE) im Genom des Menschen zu lokalisieren und die verantwortlichen Genstörungen durch die Mutationsanalyse von positionell und funktionell plausiblen Kandidatengenen zu identifizieren. Unsere Kopplungsanalysen konnten einen IGE-Locus (Locus-Symbol: EJM1) in der chromosomalen Region 6p21.3 bestätigen und die Kandidatengenregion auf ein chromosomales Segment von 10 centiMorgan (cM) eingrenzen. Ein positionell und funktionell plausibles Kandidatengen ist das Gen einer Untereinheit des heterodimeren GABAB Rezeptors (Gen-Symbol: GABA-BR1). Die systematische Mutationsanalyse des GABA-BR1 Gens und eine Assoziationsstudie mit drei Sequenzpolymorphismen in den Exonen 1a1, 7 und 11 ergaben keinen Anhalt für eine Beteiligung des GABA-BR1 Gens bei der Epileptogenese der IGE. Kopplungshinweise in den chromosomalen Regionen 20q13, 8q24 und 15q14 konnten wir in unserem Familienkollektiv nicht bestätigen. Die Mutationsanalyse der Kandidatengene CHRNA4 und KCNQ2 in der Kandidatengenregion 20q13 und von zwei Kalziumkanal-Genen (CACNA1A, CACNB4) ergaben keinen Hinweis auf disponierende Sequenzvarianten bei IGE-Patienten. Unsere systematische Genomanalyse bei 130 Familien mit mehreren IGE-Angehörigen zielte auf die positionelle Eingrenzung von Genstörungen, die an der Disposition eines breiten IGE-Spektrums beteiligt sind. Bei 360 der 694 Familienangehörigen lag ein IGE-Phänotyp vor. Bei 617 Familienangehörigen wurden für die systematische Genomanalyse insgesamt 416 Mikrosatelliten-Polymorphismen mit einem durchschnittlichen Abstand von 10 cM genotypisiert. Die parameter-freien Kopplungsanalysen ergaben einen signifikanten Kopplungsbefund in der chromosomalen Region 3q26 (P = 1,7 x 10-5 bei D3S3725) sowie zwei Kopplungshinweise in den chromosomalen Regionen 2q36.1 (P = 5,4 x 10-4 bei D2S1371) und 14q23 (P = 5,6 x 10-4 bei D14S63). Positionell und funktionell plausible Kandidatengene sind die Gene des Kalium-Kanals KCNA1B und des Chlorid-Kanals CLCN2 in der Region 3q26, das Gen des Chlorid-Bikarbonat Austauschers SLC4A3 in der Region 2q36, und das Gen des Natrium-Kalzium Austauschers SLC8A3 in der Region 14q23. Der molekulargenetische Nachweis von Genmutationen für die IGE wird konkrete Einblicke in die molekularen Mechanismen der Epileptogenese eröffnen und die Voraussetzungen dafür schaffen, rational begründete Therapieansätze zu entwickeln. / The aim of our molecular genetic studies is to map genes of the genetically complex idiopathic generalized epilepsies on the human genome and to identify the causative gene variants by mutation analyses of positional and functional plausible candidate genes. Our linkage studies confirmed an IGE-locus (locus symbol: EJM1) in the chromosomal region 6p21.3 and to refine the candidate region to a chromosomal segment of 10 centiMorgan (cM). A positional and functional candidate gene is the gene encoding a subunit of the heterodimeric GABAB receptor (gene symbol: GABA-BR1). The systematic mutation screening of the GABA-BR1 gene and an association analysis with three sequence polymorphisms in exons 1a1, 7 and 11 provided no evidence that the GABA-BR1 gene confers susceptibility to the epileptogenesis of IGE. We failed to replicate previous linkage findings in the chromosomal regions 20q13, 8q24 and 15q14 in our family sample. Mutation analysis of the candidate genes CHRNA4 and KCNQ2 and two genes encoding calcium channel subunits (CACNA1A, CACNB4) did not detect common susceptibility alleles in IGE patients. Our systematic genome scan was designed to identify susceptibility loci that predispose to a broad spectrum of common IGE syndromes. Our study included 130 families with two or more siblings affected by an IGE. In total, 360 out of 694 family members were affected by an IGE-trait. 617 family members were genotyped for 416 microsatellite polymorphisms with an average distance of 10 cM. Non-parametric linkage analysis provided significant evidence for a novel IGE susceptibility locus on chromosome 3q26 (ZNPL = 4.19 at D3S3725; P = 0.000017) and suggestive evidence for two IGE loci on chromosome 14q23 (ZNPL = 3.28 at D14S63; P = 0.000566), and chromosome 2q36 (ZNPL = 2.98 at D2S1371; P = 0.000535). Positional and functional candidate genes include the potassium channel gene KCNA1B and the chloride channel gene CLCN2 in the region 3q26, the chloride-bicarbonate anion exchanger gene SLC4A3 in the region 2q36, and the sodium-calcium exchanger gene SLC8A3 in the region 14q23. The molecular genetic detection of susceptibility genes for IGE will provide clues to elucidate the complex molecular pathways of epileptogenesis, and, finally, will help to develop rational treatment strategies.

L’hippocampe est une structure de substance grise du lobe temporal qui joue un rôle fondamental dans les processus de mémoire ainsi que dans de nombreuses pathologies (maladie d’Alzheimer, épilepsie, dépression...).Le développement de modèles morphométriques est essentiel pour étudier l’anatomie fonctionnelle de cette structure et les altérations associées à différentes pathologies. L’objectif de cette thèse est de développer et de valider des méthodes de morphométrie de l’hippocampe dans deux contextes distincts : l’étude de la forme externe de l’hippocampe à partir d’IRM conventionnelles (1.5T ou 3T) à résolution millimétrique, l’étude de sa structure interne à partir d’IRM 7T à très haute résolution spatiale. Ces deux contextes correspondent aux deux parties principales de la thèse.Dans une première partie, nous proposons une méthode pour la classification automatique de patients à partir de descripteurs morphométriques. Cette méthode repose sur une décomposition en harmoniques sphériques qui est combinée à un classifieur de type support vectormachine (SVM). La méthode est évaluée dans le contexte de la classification automatique de patients avec une maladie d’Alzheimer (MA), de patients mild cognitive impairment (MCI) et de sujets sains âgés. Elle est également comparée à d’autres approches et une validation plus exhaustive est proposée dans une population de 509 sujets issus de la base ADNI. Nous présentons enfin une autre application de la morphométrie pour l’étude des altérations structurelles associées au syndrome de Gilles de la Tourette.La seconde partie de la thèse est consacrée à la morphométrie de la structure interne de l’hippocampe à partir d’IRM à 7 Tesla. En effet, la structure interne de l’hippocampe est riche et complexe mais inaccessible à l’IRM conventionnelle. Nous proposons tout d’abord un atlas de la structure interne de l’hippocampe à partir de données postmortem acquises à 9.4T. Ensuite, nous proposons de modéliser la corne d’Ammon et le subiculum sous la forme d’un squelette et d’une mesure locale d’épaisseur. Pour ce faire, nous introduisons une méthode variationnelle originale utilisant des espaces de Hilbert à noyaux reproduisants. La méthode est ensuite validée sur l’atlas postmortem et évaluée sur des données in vivo de sujets sains et de patients avec épilepsie acquises à 7T. / The hippocampus is a gray matter structure in the temporal lobe that plays a key role in memory processes and in many diseases (Alzheimer's disease, epilepsy, depression ...).The development of morphometric models is essential for the study of the functional anatomy and structure alterations associated with different pathologies. The objective of this thesis is to develop and validate methods for morphometry of the hippocampus in two contexts: the study of the external shape of the hippocampus from conventional MRI (1.5T or 3T) with millimeter resolution, and the study of its internal structure from 7T MRI with high spatial resolution. These two settings correspond to the two main parts of the thesis.In the first part, we propose a method for the automatic classification of patients from shape descriptors. This method is based on a spherical harmonic decomposition which is combined with a support vector machine classifier (SVM). The method is evaluated in the context of automatic classification of patients with Alzheimer's disease (AD) patients, mild cognitive impairment (MCI) patients and healthy elderly subjects. It is also compared to other approaches and a more comprehensive validation is available in a population of 509 subjects from the ADNI database. Finally, we present another application of morphometry to study structural alterations associated with the syndrome of Gilles de la Tourette.The second part of the thesis is devoted to the morphometry of the internal structure of the hippocampus from MRI at 7 Tesla. Indeed, the internal structure of the hippocampus is rich and complex but inaccessible to conventional MRI. We first propose an atlas of the internal structure of the hippocampus from postmortem data acquired at 9.4T. Then, we propose to model the Ammon’s horn and the subiculum as a skeleton and a local measure thickness. To do this, we introduce a variational method using original Hilbert spaces reproducing kernels. The method is validated on the postmortem atlas and evaluated on in vivo data from healthy subjects and patients with epilepsy acquired at 7T.

Les plantes médicinales constituent un réservoir important de substances naturelles pour la découverte de nouvelles molécules thérapeutiques. L’intérêt de ce travail est d'explorer le potentiel thérapeutique des plantes médicinales connues pour leurs vertus neuromodulatrices et potentiellement d’intérêt pour le traitement de maladies neurologiques, y compris l’épilepsie, en étudiant leur capacité à cibler l’activité des canaux calciques de type T qui jouent un rôle important dans l’hyperexcitabilité neuronale et la physiopathologie des épilepsies. Le premier objectif de ma thèse était d’étudier l’effet des extraits de plantes méditerranéennes ; Lavandula stoechas, Rosmarinus officinalis et Peganum harmala, ainsi que leurs principes actifs ; le linalol, l’acide rosmarinique et l’harmaline, respectivement, sur des courants calciques de type T en utilisant la technique patch-clamp en configuration cellule-entière. Les enregistrements électrophysiologiques à partir de cellules HEK-293 exprimant les canaux T montrent que la lavande, le romarin et l’harmal réduisent significativement les courants de type T sur la gamme de potentiel membranaire testée. Les produits naturels arrivent à déplacer l'état stable d’inactivation vers des potentiels de membrane plus négatifs et certains (Peganum harmala) accélèrent significativement la cinétique d'inactivation des canaux T. Le deuxième objectif était d’étudier l’effet anticonvulsivant et/ou antiépileptique de ces plantes et du TTA-A2 ; un bloqueur sélectif des canaux T, sur un modèle animal d’épilepsie. Nos résultats valident le PTZ et la 4-AP comme inducteurs de crises chez le poisson zèbre, ces deux modèles permettant le criblage pour des molécules anticonvulsivantes et/ou antiépileptiques. Nos résultats montrent que le romarin, la lavande ainsi que le TTA-A2 inhibent les crises pseudo-épileptiques chez ces deux modèles. Dans l’ensemble, ce projet suggère que les canaux T seraient impliqués dans les propriétés neuroprotectrices et anticonvulsivantes des plantes médicinales étudiées et valide le rôle des plantes médicinales comme source intéressante de produits thérapeutiques. / Medicinal plants represent an interesting reservoir of natural substances for the discovery of new therapeutic molecules. The interest of this work is to explore the therapeutic potential of medicinal plants, which are known for their neuromodulation effects, by studying their ability to target the activity of T-type calcium channels which play a major role in neuronal hyperexcitability and the pathophysiology of epilepsy and other neurological diseases.The first objective of my thesis was to study the effect of Mediterranean plant extracts; Lavandula stoechas, Rosmarinus officinalis and Peganum harmala and their active ingredients; linalool, rosmarinic acid and harmaline, respectively, on T-type calcium currents using the patch clamp technique in whole-cell configuration. Electrophysiological recordings from HEK-293 cells expressing T-type channels show that lavender, rosemary and Harmal significantly reduce T-type currents over the potential range tested. The natural products shifted steady-state inactivation towards more negative membrane potentials and some plants (Peganum harmala) significantly accelerate the inactivation kinetics of T-type channels. The second objective was to study the anticonvulsant / antiepileptic activity of these plants as well as TTA-A2, a selective T-type channel blocker, in an epilepsy model in zebrafish. Our results validate the PTZ and 4-AP as inducers of convulsions in zebrafish and both models could be used to screen for anticonvulsant and/or antiepileptic molecules. Our results show that rosemary, lavender and TTA-A2 inhibit seizures-like activity in these two models. Overall, this project suggests that T-type channels are involved in the neuroprotective and anticonvulsant properties of the studied medicinal plants and validates the role of medicinal plants as a valuable source of therapeutic products.

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Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biological and Medical Science Author: Marcela Čuchalová Supervisor: doc. MUDr. Josef Herink, DrSc. Title of diploma thesis: The hypothalamic - pituitary - gonadal axis and epilepsy: mutual relationships The content of the diploma thesis is an overview of the anatomy and physiology of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis (HHG). Further chapters are devoted to the influence of epilepsy on HHG function, the effect of HHG hormones on epileptic activity itself. The effect of anti-epileptics on HHG functions will also be elucidated. The second part of the diploma thesis deals with separate chapters - catamenial epilepsy and epilepsy during pregnancy. Keywords: antiepileptic drugs, gonadotropin, hypothalamic-pituitary-gonadal axis, prolactin, sex hormones, temporal lobe epilepsy.

De nombreuses études expérimentales montrent que les canaux calciques activés par la dépolarisation membranaire, tout particulièrement les canaux calciques de type T (canaux T), jouent un rôle important dans la physiopathologie des épilepsies. Il existe trois isoformes des canaux T, Cav3.1, Cav3.2 et Cav3.3, toutes exprimées au niveau neuronal. De manière classique, c'est dans l'épilepsie absence où les canaux T ont été le plus étudiés. Les canaux T jouent également un rôle dans des modèles d'épilepsie partielle secondairement généralisée, comme le modèle pilocarpine qui mime l'épilepsie du lobe temporal (ELT). Jusqu'à présent ces canaux ne possédaient pas de pharmacologie spécifique, mais plusieurs molécules récemment synthétisées, en particulier le TTA-A2, apparaissent sélectives des canaux T. Le premier objectif de ma thèse était d'étudier l'implication des canaux T dans l'épileptogenèse. Pour cela nous avons traité des souris au TTA-A2 pendant la phase de latence du modèle pilocarpine (modèle ELT). Nos conditions expérimentales ne nous ont pas permis de conclure quant à une action protectrice du TTA-A2 dans ce modèle. Le deuxième objectif était d'étudier l'effet du TTA-A2 sur des modèles murins de convulsions généralisées : le modèle du Maximal Electroshock Seizure (MES) et le modèle pentylènetétrazole (PTZ). Deux lignées de souris inactivées pour les isoformes Cav3.1 ou Cav3.2 (KO Cav3.1 et KO Cav3.2) ont également été caractérisées dans cette étude. Nous montrons que le TTA-A2 réduit l'apparition des crises toniques dans le modèle MES et que les souris KO Cav3.1 sont également protégées, suggérant un rôle prépondérant des canaux Cav3.1 dans le développement des crises toniques. / Numerous experimental studies show that calcium channels activated by membrane depolarization, especially T-type calcium channels (T-channels), play an important role in the physiopathology of epilepsy. There are three T-channels isoforms, Cav3.1, Cav3.2 and Cav3.3, all expressed in neuronal level. Conventionally, T-channels were the most studied in absence epilepsy. T-channels are also involved in partial secondarily generalized epilepsy models, as the pilocarpine model that mimics temporal lobe epilepsy (TLE).Up to now, there was no specific pharmacology for this channels, but several molecules have recently been synthesized, particularly TTA-A2, appearing selective T-channels. The first goal of my thesis was to study the T-channels involvement in epileptogenesis. For this purpose we treated mice with TTA-A2 during the silent phase of the pilocarpine model (TLE model). Our experimental conditions do not allow us to conclude about a possible protective action of TTA-A2 on this model. The second goal was to study TTA-A2 effects on mice models of generalized seizures: the Maximal Electroshock model (MES) and the pentylenetetrazole model (PTZ). Two mice strains knock-out for Cav3.1 or Cav3.2 (KO Cav3.1 and KO Cav3.2) have also been characterized in this study. We show that the TTA-A2 reduces the appearance of tonic seizures in the MES model and the KO Cav3.1 mice are also protected, suggesting a preponderant role of Cav3.1 channels in the development of tonic seizures.