The music, in generaly, can calm down a human internally. The effect of Mozart's music can even be measured. Students, who listened Mozart's music, had higher IQ result and epileptiform activity is describing on patients with epilepsy. This master's thesis is dealing with design of the evaluation system, which can determine music parameters describing epileptiform activity.

The music, in generaly, can calm down a human internally. The effect of Mozart’s music can even be measured. Students, who listened Mozart’s music, had higher IQ result and epileptiform activity is describing on patients with epilepsy. This master’s thesis is dealing with design of the evaluation system, which can determine music parameters describing epileptiform activity. In the solution is make detailed analysis of the tracks, signal parameterization, description of data processing and make the Pearson correlation analysis. In the final chapter are described music parameters, which suppress epileptiform activity in the women and the man.

L’épilepsie est une maladie neurologique chronique fréquente. En 2018, en Asie du Sud-Est, l'épilepsie est toujours entourée de croyances négatives liées au contexte socioculturel. En République Démocratique Populaire Lao, Les pratiques traditionnelles sont profondément enracinées dans les perceptions et les croyances en matière de santé et de maladies. La médecine traditionnelle est utilisée pour des maladies chroniques et aiguës, telle que l'épilepsie. Ce travail de doctorat a été raisonné comme une recherche en santé publique visant à comprendre les itinéraires thérapeutiques des patients vivant avec une épilepsie (PVEs) en RDP Lao. Nos travaux de recherche ont été conduits avec trois groupes de personnes (PVEs, leur entourage et les personnels soignants) au travers de recherches observationnelles transversales. Ce travail se compose ainsi de 3 études.(i) La non-adhérence des PVEs aux soins communautaires : cette étude a montré que les principaux facteurs sont l’indisponibilité ou les difficultés d'accès aux médicaments antiépileptiques (MAEs), le niveau de revenu, et le médicaments prescrit sur le lieu de consultation éloigné du lieu de résidence.(ii) Concernant l’influence de l’entourage des PVEs (famille, chef du village et agent communautaire de santé) sur leurs décisions thérapeutiques : deux formes d'influences se distinguent (famille vs communauté villageoise), alors que la médecine traditionnelle était considérée comme un complément à la médecine conventionnelle. (iii) Enfin, une étude exploratoire avec des soignants (médecins conventionnels et médecins traditionnels) a montré que les médecins traditionnels avaient conscience de l’efficacité de la médecine conventionnelle et la recommandaient systématiquement aux PVEs, alors que l’inverse était beaucoup plus rare. En conclusion, améliorer la disponibilité des médicaments dans le pays et au niveau communautaire, la mise en place de campagnes d’information, d’éducation, et de communication (IEC), ainsi qu’une collaboration entre la médecine conventionnelle et la médecine traditionnelle nous a permis de décrire et de schématiser les itinéraires thérapeutiques des PVEs en RDP Lao, afin d’élaborer d’une intervention appropriée. / Epilepsy is a common chronic neurological disease. In 2018, in Southeast Asia, epilepsy is still surrounded by negative beliefs related to the socio-cultural context. In the Lao People's Democratic Republic (Lao PDR), traditional practices are deeply rooted in perceptions and beliefs about health and disease. Traditional medicine is used for chronic and acute diseases, such as epilepsy. This doctoral work has been described as public health research aimed at understanding the therapeutic pathways of patients living with epilepsy (PWE) in Lao PDR. Our research was conducted with three groups of people (PWE, entourage and caregivers) through cross-sectional observational research. This work thus consists of 3 studies : (i) Non- adherence of PWE to community care: this study showed that the main factors are unavailability or difficulty in accessing antiepileptic drugs (AEDs), income level, and prescribed medication in the place of consultation far from where they live. (ii) Concerning the influence of the entourage of PWE (family, village headman, and community health worker) on their therapeutic decisions: two forms of influence are distinguished (family vs. village community), while traditional medicine was considered as a complement to conventional medicine. (iii) Finally, an exploratory study with caregivers (conventional and traditional doctors) showed that traditional doctors were aware of the effectiveness of conventional medicine and systematically recommended it to PWE, while the opposite was much rarer. In conclusion, improving the availability of medicines in the country and at community level, the implementation of information, education, and communication (IEC) campaigns, as well as collaboration between conventional and traditional medicine, has enabled us to describe and schematize the therapeutic pathway of PWE in Lao PDR, in order to elaborate an appropriate intervention.

Hintergrund: Die Zeit der Adoleszenz ist für alle Jugendlichen eine Herausforderung. Dies gilt umso mehr, wenn eine chronische Erkrankung wie Epilepsie oder Bronchialasthma besteht. Fragestellung: Welche Erfahrung machen die Jugendlichen mit ihrer Erkrankung? Was erwarten sie von der Zukunft? Methoden: 12-17-jährige Patienten eines Universitätsklinikums, die an Epilepsie bzw. Bronchialasthma litten, wurden zwischen September 2016 und März 2017 mittels eines strukturierten Interviews befragt Ergebnisse: 45 Patienten mit Epilepsie und 47 mit Bronchialasthma konnten eingeschlossen werden. Jugendliche mit Epilepsie fühlten sich durch die Erkrankung stärker beeinträchtigt (Median 2,5; Q25/Q75 0,75/3,0; Likert Skala: 0=überhaupt nicht, 5 = sehr ausgeprägt) als solche mit Bronchialasthma (1,0; 0/3,0; p=0,017). 79 Patienten (86%) hatten sich noch nie im Internet über ihre Erkrankung informiert. Jugendliche mit Epilepsie sahen sich stärker in ihren beruflichen Möglichkeiten eingeschränkt (2,0; 0/4,0) als solche mit Bronchialasthma (0; 0/2,0; p=0,001). Zudem hatten Jugendliche mit Epilepsie mehr Angst, ihre Erkrankung an ihre Nachkommen zu vererben (3,0; 0/4,0) als solche mit Bronchialasthma (1,5; 1,5/3,0; p=0,016). Mädchen mit Epilepsie hatten mehr Angst bezüglich Komplikationen in der Schwangerschaft aufgrund der Erkrankung (4,0; 0,5/5,0) als Mädchen mit Bronchialasthma (0; 0/4,0; p=0,019). Schlussfolgerung: Jugendliche mit Epilepsie fühlten sich im Alltag stärker beeinträchtigt als solche mit Bronchialasthma und äußerten mehr Ängste bezüglich beruflicher Möglichkeiten, Vererbung der Erkrankung und Schwangerschaftskomplikationen der Erkrankung. Diese Aspekte sollten in der medizinischen und psychosozialen Betreuung der Jugendlichen unbedingt thematisiert werden. Im Gegensatz zu befragten Eltern in ähnlichen Studien äußerten die Jugendlichen, dass sie das Internet praktisch nicht zur Information über ihre Erkrankung nutzen. Überlegt werden könnte, von Jugendlichen gut frequentierte Internetangebote dazu zu nutzen, auch professionelle Informationen zu den Erkrankungen zu vermitteln, um ein niederschwelliges qualitativ hochwertiges Informationsangebot zu schaffen.:Abkürzungsverzeichnis 4 1. Einführung in die Thematik 5 1.1. Hintergrund 5 1.1.1. Adoleszenz 5 1.1.2. Epilepsie 5 1.1.3. Asthma bronchiale 6 1.1.4. Adoleszenz mit Epilepsie 7 1.1.5. Adoleszenz mit Asthma bronchiale 7 1.1.6. Perspektiven mit Epilepsie oder Asthma bronchiale 8 1.2. Promotionsprojekt 9 1.2.1. Zielsetzung 9 1.2.2. Durchführung 10 2. Originalartikel 12 3. Zusammenfassung der Arbeit 20 4. Literatur 24 5. Anlagen 27 5.1. Fragebogen 27 5.2. Patienteninformation 36 Patienteninformation zur Teilnahme an dem Forschungsvorhaben für Eltern und Sorgeberechtigte 36 Patienteninformation zur Teilnahme an dem Forschungsvorhaben für Kinder und Jugendliche 37 I Darstellung des eigenen Beitrages, Anteile der Co-Autoren 40 II. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 43 IV. Publikationsverzeichnis 44 V. Danksagungen 45

The thesis deals with the lived everyday practice of patients with epileptic seizures and the types of knowledge they are working with in relation to seizures. Particular attention is paid to patients' embodied knowledge as the practical knowledge based on the experience of epileptic seizures and their bodies in general. The thesis shows how the types of knowledge (such as triggers, auras, forms of seizures or their management) are based on, created and learnt through the embodiment. Lifestyle regimens associated with seizure management are introduced as a link between general recommendations and individual regimens, with seizure management being negotiated with regard to other aspects of patient life. While adhering to management, there is some communication, cooperation and negotiation between the patient and his body. Finally, other forms of knowledge about seizures are outlined, such as those created by people close to the patient and those created by assistance dogs. (Furthermore), it is also explained what these forms of knowledge mean to the patient and how to work with them.

L’identification des mutations génétiques impliquées dans les maladies rares est un prérequis pour mieux les comprendre, les traiter et accompagner les patients. Pour se faire, des modèles animaux présentant des maladies spontanées homologues aux maladies humaines sont très prometteurs. Le chien développe spontanément des maladies génétiques, rares chez l’Homme, mais fréquentes dans certaines races de chiens, ce qui simplifie les analyses génétiques. Ma thèse a porté sur deux maladies neurologiques : l’épilepsie et la neuropathie. Pour l’épilepsie, l’objectif était d’identifier des variants génétiques à partir de données de génotypage et de séquençage de génomes complets de deux races canines prédisposées. Un locus lié à la maladie a été identifié dans une race et des variants ponctuels et structuraux candidats ont été identifiés dans les deux races et sont en cours de validation par séquençage ciblé. Pour la neuropathie, l’équipe avait identifié une mutation en amont du gène GDNF, responsable d’une neuropathie sensitive chez des chiens de chasse. J’ai participé à la validation fonctionnelle de cette mutation. De plus, GDNF étant un excellent gène candidat pour les neuropathies humaines, j’ai séquencé ce gène chez 111 patients et extrait les variants de GDNF d’une base de données d’exomes et de génomes de plus de 600 patients. J’ai ainsi identifié 21 variants rares ou inconnus et les ai priorisé selon leurs impacts prédits in silico. Ces deux projets, alliant analyses génétiques, génomiques et fonctionnelles, chez l’homme et le chien, montrent le potentiel du chien pour l’identification de gènes candidats dans des maladies rares et/ou complexes chez l’Homme. / The identification of genetic mutations involved in rare diseases is a prerequisite for a better understanding, therapies and care to patients. To this aim, animal models declaring spontaneous diseases, homologous to human diseases are very promising. Dogs spontaneously develop genetic diseases, rare in humans, but frequent in some dog breeds, which simplifies the genetic analyzes. My thesis focused on two neurological diseases: epilepsy and neuropathy. For epilepsy, the goal was to identify genetic variants from genotyping data and sequencing of whole genome of dogs from two predisposed breeds. A disease-related locus has been identified in one breed and candidate point mutations and structural variants were identified in the two breeds and are being validated by targeted sequencing. For neuropathy, the team previously identified a mutation upstream of the GDNF gene, responsible for sensory neuropathy in hunting dogs. I participated to the functional validation of this mutation. In addition, GDNF being an excellent candidate gene for human neuropathies, I sequenced this gene in 111 patients and extracted GDNF variants from a database of exomes and genomes from more than 600 patients. I identified 21 rare or unknown variants and prioritized them according to their in silico predicted impacts. These two projects, combining genetics, genomics and functional analyses, in humans and dogs, show the dog's potential for identifying candidate genes in rare and / or complex diseases in humans.

This thesis researches the extent of awareness about epilepsy issue in select group of general public in City hospital Litoměřice. The results of my research were used as a basis for creation of educational tool, which was included in formal system of education in City hospital Litoměřice. Its desired effect is to raise awareness of general public about giving first aid during epileptic seizure. The practical part of my thesis is based on theoretical knowledge, which was used to formulate the main hypothesis of this thesis and creation of questionnaire that evaluates the extent of public awareness about epilepsy. Mainly about giving first aid during epileptic seizure and about prejudices towards epileptics. The results of the questionnaire research and interviews with selected respondents are used as basis for confirmation of my hypothesis and better understanding of this issue. Results of the practical part are used for creation of the already mentioned educational tool - educational leaflet. Key words: Education, awareness, epilepsy, first aid, prejudices

Le cerveau est composé de réseaux de neurones interconnectés dont la mise en place au cours du développement cérébral est hautement régulée par des processus cellulaires, moléculaires et fonctionnels. Un dysfonctionnement de ces processus peut perturber l’établissement de ces réseaux et conduire à des pathologies neurologiques. L’épilepsie absence est une pathologie génétiquement déterminée qui apparait au cours de l’enfance. Les crises d’absences sont caractérisées par une altération de la conscience et par la présence de décharges de pointe-ondes (DPO) sur l’électroencéphalogramme initiées au sein d’un zone restreinte du cortex. Cependant, on sait peu de choses sur les mécanismes conduisant à la mise en place des décharges épileptiques récurrentes au cours de l’enfance (i.e. l’épileptogenèse). Nous avons fait l’hypothèse que des anomalies du processus de maturation cérébrale sont à l’origine de l’apparition des DPO.J’ai vérifié cette hypothèse chez un modèle génétique d’épilepsie absence, le rat GAERS. Dans un premier temps, j’ai étudié l’épileptogenèse du GAERS grâce à l’enregistrement in vivo du potentiel de champs local et de l’activité intracellulaire des neurones pyramidaux au niveau du site d’initiation des DPO, le cortex somatosensoriel (SoCX). Nous avons mis en évidence que les DPO se développent progressivement après la fin d’une période de maturation hautement sensible et malléable du SoCx (i.e. période critique). La maturation des décharges épileptiques consiste en une augmentation de leur fréquence, de leur durée et en l’évolution du motif de décharge jusqu’à l’âge adulte, période à laquelle ces paramètres atteignent une relative stabilité. De plus, ces changements sont associés à une altération graduelle des propriétés intrinsèques des neurones pyramidaux qui s’accompagne d’une augmentation progressive de la force de l’activité synaptique locale et d’une propension accrue des neurones du SoCx à générer des oscillations synchrones.Nous avons ensuite recherché les raisons de cette prédisposition anormale des neurones du SoCx à se synchroniser chez le GAERS. Dans ce but, nous avons cherché à mettre en évidence des anomalies de la maturation corticale au niveau de la structure et de l’organisation fonctionnelle du SoCx avant l’apparition des DPO. En combinant l’IRM, des marquages immunohistochimiques et le traçage rétrograde monosynaptique des connexions longue distance par le virus de la rage modifié, nous avons pu montrer qu’aucune anomalie globale du cerveau et du SoCx n’est présente chez le GAERS avant l’apparition des DPO. Afin de déterminer la présence d’anomalies fonctionnelles nous avons utilisé l’imagerie calcique biphoton et enregistré in vivo la dynamique de l’activité spontanée du réseau de neurones des couches 2-3 du SoCx. Chez le GAERS, nous avons mis en évidence que ces neurones sont plus actifs et dévoilent une organisation fonctionnelle différente de celle des animaux contrôles. Enfin, pour comprendre comment cette organisation fonctionnelle anormale est médiée, nous avons étudié la structure dendritique et synaptique du SoCx en combinant la microscopie électronique et la reconstruction morphologique de neurones. Nous avons mis en évidence un élargissement des épines dendritiques associé à un allongement de la densité post-synaptique au sein du SoCx chez le GAERS.L’ensemble de ces résultats démontrent la nature progressive du développement de l’épilepsie absence ainsi que l’existence d’anomalies de la maturation corticale qui affectent la structure et la fonction du réseau neuronal, avant l’apparition des crises épileptiques. Ces altérations constituent une prédisposition à l’établissement et l’évolution des DPO et sont une cible thérapeutique potentielle qui pourrait permettre de bloquer la mise en place des crises d’absences. / The brain is organized into several interconnected neuronal networks whose formation is highly regulated by cellular, molecular and functional processes. The dysfunction of these processes during brain development could disrupt neuronal circuit establishment and lead to neurological pathologies. Absence epilepsy is a genetically determined disease with a childhood onset. Absence seizures are characterized by an impairment of the consciousness associated on the electroencephalogram with spike and wave discharges (SWD). However, little is known about the mechanisms leading to the establishment of recurrent epileptic discharges (i.e. epileptogenesis). We hypothesized that SWD onset originates from an abnormal brain maturation.During my PhD, I examined this hypothesis in a recognized genetic model of absence epilepsy, the GAERS rat. First, I studied the epileptogenic process by recording in vivo the local field potential and the intracellular activities of pyramidal neurons in the initiating area of SWD, the somatosensory cortex (SoCx), at different post natal days in GAERS. We showed that SWD progressively developed after the end of a highly sensitive and plastic maturation period of the SoCx (i.e critical period). Afterward, epileptic discharges maturation consists in an increase of their duration, their number and in an evolution of the pattern reaching a relative stability at adulthood. Moreover, these changes are associated with a gradual abnormal alteration of the intrinsic properties of pyramidal neurons which is accompanied with a progressive increase in the strength of the local synaptic activity and a growing propensity of SoCx neurons to generate synchronized oscillations.Then, we explored the reasons for this abnormal susceptibility of SoCx neurons to be more synchronized in GAERS. We sought to bring to light anomalies of SoCx maturation at the structural and functional organization level prior to SWD onset in GAERS. Combining MRI, immunohistochemistry labeling and rabies-mediated retrograde monosynaptic tracing to reveal long-range connectivity, we showed that, prior to SWD onset, no brain and SoCx architecture abnormalities could be observed in GAERS. Then, using two photon calcium imaging we recorded in vivo the spontaneous activity of SoCx layers 2-3 neurons to evidence their functional organization. We found that these neurons were more active and unveiled a different functional organization in GAERS compared to control animals. Finally, to understand how is mediated this abnormal functional organization, we studied the dendritic and synaptic fine structure of SoCx neurons by combining electron microscopy and morphological neuron reconstruction. We highlighted an enlargement of the dendritic spines as well as an increase of the post-synaptic density length in the GAERS SoCx.Taken together, these findings showed the progressive nature of absence epilepsy development and the presence of abnormalities in the cortical maturation which affect the structure and the functional of the neuronal network the prior to SWD. These alterations constitute a breeding ground for the establishment and evolution of SWD. Future studies will aim at interfering with the epileptogenesis process should target these early alterations to stop seizure development.

Aus der Diagnose Epilepsie ergeben sich viele psychosoziale Belastungsfaktoren, die Lebensqualität und gesellschaftliche Teilhabe beeinträchtigen. Um eine berufliche (Wieder-)Eingliederung erreichen zu können, bedarf es geeigneter krankheitsspezifischer rehabilitativer Maßnahmen. Welche soziodemografischen sowie epilepsiespezifischen Aspekte beeinflussen die Erwerbsfähigkeit? Wie sind die Zugangsmöglichkeiten zu Leistungen der beruflichen Rehabilitation und können Menschen mit Epilepsie in Bezug auf eine (dauerhafte) Wiedereingliederung ins Berufsleben davon profitieren? Im theoretischen Teil werden fachlich relevante Begrifflichkeiten im Bedeutungszusammenhang mit beruflicher Teilhabe analysiert. Empirisch wurde der epilepsiespezifische psychosoziale Fragebogen (PESOS-Fragebogen) von 117 Menschen mit Epilepsie aus unterschiedlichen sächsischen Regionen ausgewertet und leitfadengestütze Interviews mit Fachkräften von 7 Institutionen der beruflichen Rehabilitation geführt. Prädiktoren für die Erwerbstätigkeit sind Anfallsfrequenz, Medikamentenverträglichkeit, Mobilität, Anfälle am Arbeitsplatz und Schwerbehindertenstatus. Die Erwerbstätigkeit ist niedriger gegenüber schwerbehinderten Menschen ohne Epilepsie oder der Gesamtbevölkerung. Die Interviews zeigen eine heterogene Rehabilitationslandschaft, ein Zugang zu beruflichen Rehabilitationsmaßnahmen in Sachsen besteht, allerdings sind Eingliederungsmaßnahmen zu wenig zielführend, da sie epilepsietypische Faktoren und psychische Komorbiditäten nicht ausreichend berücksichtigen. Das bestehende Rehabilitationssystem kann der Forderung nach einer Bedarfsorientierung und Individualität von Leistungen zur Teilhabe am Arbeitsleben bei Menschen mit Epilepsie nicht zufriedenstellend Rechnung tragen. Berufliche Rehabilitation von Menschen mit Epilepsie erfordert eine hohe sozialmedizinische Kompetenz und Anstrengungsbereitschaft. Diese besonders von Erwerbslosigkeit betroffene Personengruppe benötigt mehr Spezifität in der Ausübung beruflicher Eingliederungsmaßnahmen.:Vorwort Einleitung 1 Behinderung und Rehabilitation 1.1 Behinderung im Kontext gesellschaftlichen Anspruchsdenkens 1.1.1 Gesundheit und Krankheit 1.1.2 Behinderung im rechtlichen Kontext 1.1.3 Lebenslagen von behinderten Menschen im Spiegel der Gesellschaft 1.2 Rehabilitation 1.2.1 Historische Kernpunkte rehabilitativen Handelns 1.2.2 Zur Notwendigkeit der beruflichen Rehabilitation 1.2.2.1 Bedeutung von Arbeit und Arbeitslosigkeit 1.2.2.2 Behinderung und Arbeit in statistischen Zahlen 1.2.2.3 Problemlagen der beruflichen Rehabilitation 1.2.3 Handlungsmöglichkeiten durch Leistungen zur Teilhabe am Arbeitsleben 2 Epilepsie und Lebensqualität 2.1 Epilepsie – eine alte Krankheit in der modernen Medizin 2.2 Gewitter im Gehirn 2.2.1 Steckbrief Epilepsie 2.2.2 Beurteilung epileptischer Anfallsmerkmale 2.3 Komorbiditäten – Die Bedeutung der anderen Erkrankungen 2.4 Lebensqualität – Ganzheitliches Denken der Moderne 2.4.1 Gesundheitsbezogene Lebensqualität als multidimensionales Konstrukt 2.4.2 Psychosoziale Besonderheiten epilepsieerkrankter Menschen als Zugang entstigmatisierender Bemühungen im Prozess der gesellschaftlichen Teilhabe 2.4.2.1 Der Schwerbehindertenbegriff in der Epilepsie 2.4.2.2 Mobilität als Grundbedürfnis sozialer Teilhabe 2.4.2.3 Differenzierung beruflicher Perspektiven 2.4.2.4 Rückzugstendenzen im System sozialer Netzwerke 2.4.2.5 Die Bedeutsamkeit weiterer Erkrankungen und Nebenwirkungen auf die soziale Teilhabe 2.4.2.6 Krankheitsselbstmanagement und Förderung sozialer Kompetenzen 2.4.3 Die Bedeutung Lebensqualität beeinflussender Faktoren im Rehabilitationsprozess 3 Lebensqualitätsforschung als Wegbereiter sozialer Handlungsansätze 3.1 Instrumente sozial fundierter Lebensqualitätsforschung 3.2 Aktueller Forschungsstand zum Thema Epilepsie und Lebensqualität 3.2.1 Charakteristische Determinanten der Lebensqualität und deren Einfluss 3.2.2 Krankheitsspezifische Faktoren epilepsiebedingter Beeinträchtigungen 3.2.3 Stigmatisationserleben und Epilepsie 3.2.4 Erwerbstätigkeit als eine der wichtigsten Determinanten in Bezug auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität 4 Territorial begrenzte Untersuchungsgruppen zur Bedarfsermittlung rehabilitativer Handlungsansätze - Fragestellungen und Hypothesen 4.1 Integrativer Forschungsansatz quantitativer und qualitativer Methoden 4.2 Soziodemografische Kenndaten des Freistaates Sachsen sowie der Regionen Kreisfreie Stadt Dresden und Landkreis Görlitz 4.3 Fragestellung und Hypothesen der Untersuchung 5 Die Fragebogenerhebung anhand des PESOS 5.1 Forschungsanliegen 5.2 Quantitative Forschungsmethode 5.2.1 Das Erhebungsinstrument 5.2.2 Operationalisierung von Variablen 5.2.3 Durchführung der Fragebogenerhebung 5.2.4 Statistische Analyse 5.2.4.1 Die Ausgangsstichprobe 5.2.4.2 Repräsentativitätsrelevante soziodemografische und krankheitsspezifische Merkmale 5.2.4.3 Die Analysestichprobe: Demografische Daten 5.3 Ergebnisse 5.3.1 Globale Lebensqualität und epilepsiebedingte Beeinträchtigungen 5.3.2 Erwerbssituation und deren Prädiktoren 5.3.3 Berufliche Rehabilitationserfahrungen 5.3.4 Zusammenfassung der Ergebnisse 6 Experteninterviews vor dem Hintergrund beruflicher Rehabilitationsmaßnahmen 6.1 Forschungsanliegen und Forschungsplanung 6.2 Qualitative Forschungsmethode 6.2.1 Leitfadengestütztes Experteninterview 6.2.2 Einrichtungen beruflicher Rehabilitation in Sachsen 6.2.3 Methodischer Zugang 6.2.4 Durchführung der Interviews 6.3 Inhaltsanalytische Auswertung auf verschiedenen Ebenen 6.4 Ergebnisse 6.4.1 Expertise mit epilepsiekranken Menschen im Berufsleben 6.4.2 Die Bedeutung kognitiver und psychiatrischer Beeinträchtigungen 6.4.3 Methoden und Werkzeuge im Handlungsfeld beruflicher Rehabilitationsmaßnahmen 6.4.4 Erfolgskriterien beruflicher Integrationsversuche 6.4.5 Vernetzung und Finanzierung der ausführenden Institutionen 6.4.6 Visionäre Zukunft der beruflichen Rehabilitation in Sachsen 6.4.7 Zusammenfassung der Ergebnisse aus der qualitativen Untersuchung Schlussbetrachtung Abkürzungsverzeichnis Glossar

Die psychomotorische Entwicklungsstörung (neurodevelopmental disorder, Abkürzung: NDD) bezeichnet eine Gruppe von Erkrankungen, die auf Störungen des sich entwickelnden Gehirns und/oder des Zentralnervensystems pränatal bzw. in den ersten Lebensjahren zurückzuführen ist. Die Ursachen sind aufgrund der zeitlichen und räumlichen Komplexität der kindlichen Entwicklung vielfältig und sowohl auf exogene, genetische als auch (noch) unbekannte Ursachen zurückzuführen. Bisher konnten mehr als 1000 Gene, die im Zusammenhang mit kindlicher Entwicklung stehen, identifiziert werden. Doch trotz enormen Entwicklungen diagnostischer Möglichkeiten in den letzten Jahren, insbesondere im Bereich der Exom- und Genomsequenzierung, bleiben viele Fälle wegen einer großen genetischen Heterogenität und häufig unspezifischem Phänotyp ungeklärt. Man geht derzeit davon aus, dass nach wie vor tausende Gene unbekannt sind. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Identifizierung und Charakterisierung neuer bisher unbekannter NDD-Gene. Die Durchführung dieser Arbeit erfolgte mittels (in der Mehrheit Trio-) Exomsequenzierung von 130 Patient:innen mit NDD in Einzelfallanalysen. In einem ersten Schritt wurden alle Patient:innen individuell auf Varianten in bereits bekannten NDD-Genen untersucht. Bei 31 Fällen konnte eine solche Variante identifiziert, systematisch klassifiziert und der Phänotyp mit bereits beschriebenen Symptomen verglichen werden. In einem nächsten Schritt wurden die übrigen 99 Patient:innen hinsichtlich sogenannter Kandidatengene analysiert. Diese wurden anhand Expressionsmuster, Funktion, in silico Analysen, Literaturrecherche und Assoziation mit anderen neurologischen Krankheitsbildern ausgewählt und mithilfe eines Kandidatengen-Scoring-Tools standardisiert und systematisch priorisiert. In Austausch und Kooperation mit anderen Wissenschaftler:innen weltweit wurden ausgewählte Kandidatengene anschließend mittels funktioneller Analysen auf ihre Pathogenität hin untersucht. Von den insgesamt 99 Patient:innen konnten so in 48 Fällen insgesamt 60 Kandidatengene eruiert werden, von denen mittlerweile drei (POU3F3, MADD und TAOK1) publiziert wurden und für weitere drei (UNC13C, GABRA2 und NARS) funktionelle Analysen durchgeführt werden und kurz vor der Publikation stehen. Es zeigte sich, dass sich Einzelfallanalysen, die auf den ersten Blick vor allem nach zeitintensiver und kleinschrittiger Arbeit aussehen, im Vergleich zu großen rein statistischen Kohortenstudien als sehr ertragreich erweisen. Die bisher größte statistische Kohortenstudie, die über 30.000 Fälle umschloss, führte zur Identifizierung von 49 (0,15% der Fälle) neuen NDD-Genen. Hiergegen konnten beispielsweise in der hier vorliegenden Arbeit mit einer Kohorte von 130 Fällen schon mindestens drei (2,3% der Fälle) neue Krankheitsbilder beschrieben werden und weitere werden folgen. Somit stellt dies einen vielversprechenden Ansatz (min. 2,3% vs. 0,15%) zur Identifizierung von neuen NDD-Genen dar. Darüber hinaus zeichnete sich ab, dass das Kandidatengen-Scoring-Tool als geeignetes Werkzeug zur systematischen und standardisierten Priorisierung von Kandidatengenen genutzt werden kann, um eine Fokussierung auf Kandidatengene zu ermöglichen, die mit größerer Wahrscheinlichkeit krankheitsverursachend sind. So konnte beispielsweise dem Kandidatengen UNC13C, das eine maßgebliche Rolle beim molekularen und/oder positionellen „Superpriming“ spielt, trotz einer Kohortengröße von bisher nur vier Patient:innen weltweit, eine relevante Bedeutung zugeschrieben werden, was weiterführende Untersuchungen mittels funktioneller Analysen zur Sicherung der potenziellen Pathogenität ermöglichte.:1. Einleitung 1.1. Genetische Erkrankungen 1.2. Psychomotorische Entwicklungsstörung 1.2.1. Exogene Ursachen von NDD 1.2.2. Genetische Ursachen von NDD 1.2.3. Relevanz der Identifizierung von NDD-Genen 1.3. Strategien zur Identifizierung von neuen NDD-Genen 2. Ziel der Arbeit 3. Untersuchungskollektiv, Materialien und Methoden 3.1. Untersuchungskollektiv 3.2. Methoden 3.2.1. DNA-Isolierung 3.2.2. Next Generation Sequencing-Technologien 3.2.3. Filterungsschritte mit VARVIS und weitere Beurteilung 3.2.4. Systematische Klassifikation von Varianten 3.2.5. Kandidatengen-Scoring 3.2.6. Genematcher 4. Ergebnisse 4.1. Exomsequenzierung von 130 Fällen mit NDD 4.2. Mutationen in bereits beschriebenen NDD-Genen 4.3. Varianten in neuen NDD-Kandidatengenen 4.4. UNC13C-Varianten in vier Patient:innen mit NDD 4.4.1. Phänotypische Beschreibung der Patient:innen 4.4.2. Neurozelluläre Grundlagen von UNC13C 4.4.3. Molekulare Modellierung der Varianten 5. Diskussion 5.1. Identifizierung der genetischen Ursachen von NDD mittels NGS 5.1.1. Vergleich Einzelfallanalysen vs. Große Kohortenstudien 5.1.2. Identifizierung von Mutationen in bereits bekannten Genen für NDD 5.1.3. Identifizierung und Priorisierung von Mutationen in neuen NDD-Genen 5.2. UNC13C als Kandidatengen für NDD 5.3. Ausblick 6. Zusammenfassung 7. Verzeichnis 7.1. Abbildungsverzeichnis 7.2. Tabellenverzeichnis 8. Referenzen 8.1. Webreferenzen 8.2. Literaturverzeichnis 9. Anhang 10. Selbstständigkeitserklärung 11. Lebenslauf 12. Mitarbeit an Veröffentlichungen 13. Danksagung